專利名稱：一種頭孢哌酮鈉的結晶方法
技術領域：
本發明涉及一種頭孢哌酮鈉的結晶方 法，屬于藥物領域。
背景技術：
頭孢哌酮鈉的化學名稱為7-[D(-)-X-(4-乙基-2、3-二氧代-1-哌酸酰胺基)一 X-(4-羥基苯基)乙酰胺基]-3-[(1—甲基-IH-四唑-5-基)硫甲基]-3-頭孢烯-4-羧 酸鈉。俗名又稱為先鋒必素、先鋒哌酮等，英文名稱還有CefobinhCefobis，分子結構如圖 (1)所示。
頭孢哌酮鈉作為注射用藥，其澄清度是考察質量好壞的一個至關重要的指標，澄清度 的問題是頭孢類藥物所面臨的普遍問題，也是難點。 從頭孢哌酮酸的結構式中圖(2)
可以看出，其分子中含有一個β —內酰胺環，在堿性條件下不很穩定，所以在選擇成 鹽劑時，應該注意其堿性的強弱。 目前國內主要用溶析結晶法來生產，但在生產過程中存在晶體聚結的情況，造成 最終的產品粒度很小，過濾時難度大，產品中夾雜大量的結晶母液，影響成品質量。采取加 入晶種的方式可有效改善晶體聚結的情況，但對晶種的粒度及加入時間充分晶體的粒度分 布有一定影響，造成成品質量波動。
發明內容
本發明的目的在于提供一種頭孢哌酮鈉的結晶方法，可防止晶體生長時存在聚結 的情況，有效提高成品的質量。技術方案如下
將頭孢哌酮酸溶解在溶媒中，加入成鹽劑調節PH為6. 2飛.8，至固體完全溶解，過濾， 濾液在超聲波條件下加入溶媒析出結晶，過濾、洗滌、抽濾，真空干燥得到頭孢哌酮鈉。具體步驟如下
1. 5^2. 5體積份的溶媒，加入1重量份的頭孢哌酮酸，降溫至纊20°C，用成鹽劑調節 pH=6. 2飛.8，并保持此pH至固體溶解完全，過濾，濾液放置于超聲波發生槽中，控制溫度為 1(T25°C，攪拌下加入2-4體積份的溶媒，然后開啟超聲波發生器引晶3(Γ40分鐘后再攪拌 20^40分鐘，繼續加入18 28體積份的溶媒，控制溫度1(T2(TC攪拌養晶廣2小時后，過濾， 用溶媒洗滌濾餅后抽干，真空干燥得到頭孢哌酮鈉。優選方案如下
往250ml三頸瓶加入2體積數份的丙酮，攪拌下加入1重量份數的頭孢哌酮酸，降溫 纊12 °C左右，滴加NaHCO3飽和溶液調節pH=6. 2飛.8，并保持此pH至固體溶解完全，過濾，濾 液移至IOOOml三頸瓶并置于超聲波發生槽中，控制15°C左右，攪拌下往三頸瓶中滴加加入 2-4體積份數的丙酮，滴完開啟超聲波發生器引晶3(Γ40分鐘，攪拌30分鐘后，繼續往三頸 瓶中滴加2(Γ25體積份數丙酮，控制溫度15°C左右攪拌養晶7(Γ90分鐘后，過濾，用3體積 份左右的丙酮洗滌濾餅后抽干，40 °C真空干燥。上述成鹽劑可用碳酸氫鈉，碳酸鈉，醋酸鈉或異鋅酸鈉等，但最合適的是碳酸氫 鈉；溶媒可用丙酮、異丙醇或乙醇等，或這幾種溶媒的混合，最合適的是丙酮；操作溫度 0^30oc ；獲得的頭孢哌酮鈉產品為針狀晶體，晶體顆粒均勻，成品雜質少，穩定性好，溶解迅 速，有效提高成品的質量。本發明針對頭孢哌酮鈉工業結晶中存在問題，在頭孢哌酮鈉的丙酮一水溶液的體 系中由于其粘度較大，使其自發成核較為困難，利用超聲波的聲波輻照具有強烈的定向效 應，有補充和加強形成臨界晶核所需的波動作用，能加速起晶過程，促發了其成核，可快速 生成晶核，達到不加入晶種引晶就能迅速起晶的效果；同時超聲波在液體介質中可使介質 中的質點獲得很大的加速度，會產生空化作用，可防止晶體生長時存在聚結的情況，晶體粒 徑分布均勻。
具體實施例方式以下為本發明的幾個具體實例，進一步描述本發明，但是本發明不僅限于此。實施例1
往250ml三頸瓶加入丙酮65ml，攪拌下加入頭孢哌酮酸32g，降溫到8 10°C，滴加 NaHCO3飽和溶液調節pH=6. 2飛.8，并保持此pH至固體溶解完全，過濾，濾液移至IOOOml三 頸瓶并置于超聲波發生槽中，控制13 18°C，攪拌下往三頸瓶中滴加丙酮100ml，滴完開啟 超聲波發生器引晶3(Γ40分鐘，再繼續攪拌30分鐘后，繼續往三頸瓶中滴加丙酮700ml，溫 度控制15°C左右攪拌養晶70分鐘后，過濾，用丙酮IOOml洗滌濾餅后抽干，40°C真空干燥至 水分合格，得30. 5g頭孢哌酮鈉，重量收率95. 3%，澄清度<0. 5號、雜質總和0. 10%、頭孢哌酮聚合物0. 25%、頭孢哌酮含量(折干)95. 4%。實施例2:
往250ml三頸瓶加入丙酮50ml、乙醇16ml，攪拌下加入頭孢哌酮酸32g，降溫到 8～lO0C，滴加NaHCO3飽和溶液調節pH=6. 2飛.8，并保持此pH至固體溶解完全，過濾，濾液移 至IOOOml三頸瓶并置于超聲波發生槽中，控制13 18°C，攪拌下往三頸瓶中滴加丙酮90ml， 滴完開啟超聲波發生器引晶3(Γ40分鐘，再繼續攪拌30分鐘后，繼續往三頸瓶中滴加丙酮 700ml，溫度控制15°C左右攪拌養晶80分鐘后，過濾，用丙酮IOOml洗滌濾餅后抽干，40°C真 空干燥至水分合格，得30. Og頭孢哌酮鈉，重量收率93. 8%，雜質總和0. 12%、頭孢哌酮聚合 物0. 21%、頭孢哌酮含量(干計)94. 9%、澄清度<0. 5號。實施例3:
往250ml三頸瓶加入丙酮50ml、異丙醇16ml，攪拌下加入頭孢哌酮酸32g，降溫 到纊10°C，滴加NaHCO3飽和溶液調節pH=6. 2飛.8，并保持此pH至固體溶解完全，過濾，濾 液移至IOOOml三頸瓶并置于超聲波發生槽中，控制13 18°C，，攪拌下往三頸瓶中滴加丙酮 90ml，滴完開啟超聲波發生器引晶3(Γ40分鐘，再繼續攪拌30分鐘后，繼續往三頸瓶中滴加 丙酮700ml，溫度控制15°C左右攪拌養晶80分鐘后，過濾，用丙酮IOOml洗滌濾餅后抽干， 40°C真空干燥至水分合格，得29. 6g頭孢哌酮鈉，重量收率92. 5%，雜質總和0. 21%、頭孢哌 酮聚合物0. 18%、頭孢哌酮含量(干計)94. 6%、澄清度<0. 5號。實施例4:
往250ml三頸瓶加入丙酮40ml、異丙醇15ml、乙醇15ml、，攪拌下加入頭孢哌酮酸 32g，降溫到1(T12°C，滴加NaHCO3飽和溶液調節pH=6. 2飛.8，并保持此pH至固體溶解完 全，過濾，濾液移至IOOOml三頸瓶并置于超聲波發生槽中，控制13 18°C，攪拌下往三頸瓶 中滴加丙酮100ml，滴完開啟超聲波發生器引晶3(Γ40分鐘，再繼續攪拌30分鐘后，繼續往 三頸瓶中滴加丙酮700ml，溫度控制15°C左右攪拌養晶80分鐘后，過濾，用丙酮IOOml洗滌 濾餅后抽干，40°C真空干燥至水分合格，得29. 8g頭孢哌酮鈉，重量收率93. 1%，雜質總和 0. 30%、頭孢哌酮聚合物0. 3%、頭孢哌酮含量(干計)94. 1%、澄清度<0. 5號。實施例5:
往250ml三頸瓶加入丙酮65ml，攪拌下加入頭孢哌酮酸32g，降溫到l(Tl2°C，滴加 10%Na2C03溶液調節pH=6. 2飛.8，并保持此pH至固體溶解完全，過濾，濾液移至IOOOml三頸 瓶并置于超聲波發生槽中，控制1纊20°C，攪拌下往三頸瓶中滴加丙酮100ml，滴完開啟超 聲波發生器引晶3(Γ40分鐘，再繼續攪拌30分鐘后，繼續往三頸瓶中滴加丙酮800ml，溫度 控制25°C左右攪拌養晶90分鐘后，過濾，用丙酮IOOml洗滌濾餅后抽干，40°C真空干燥至水 分合格，得31. Ig頭孢哌酮鈉，重量收率97. 2%，雜質總和0. 15%、頭孢哌酮聚合物0. 18%、頭 孢哌酮含量(干計)95. 9%、澄清度<0. 5號。
權利要求
一種頭孢哌酮鈉的結晶方法，其特征在于將頭孢哌酮酸溶解在溶媒中，加入成鹽劑調節pH為6.2~6.8，至固體完全溶解，過濾，濾液在超聲波條件下加入溶媒析出結晶，過濾、洗滌、抽濾，真空干燥得到頭孢哌酮鈉。
2.根據權利要求1所述的頭孢哌酮鈉的結晶方法，其特征在于所述結晶方法具體步 驟如下1. 5^2. 5體積份的溶媒，加入1重量份的頭孢哌酮酸，降溫至纊20°C，用成鹽劑調節 pH=6. 2飛.8，并保持此pH至固體溶解完全，過濾，濾液放置于超聲波發生槽中，控制溫度為 1(T25°C，攪拌下加入2-4體積份的溶媒，然后開啟超聲波發生器引晶3(T40分鐘后再攪拌 20^40分鐘，繼續加入18 28體積份的溶媒，控制溫度1(T2(TC攪拌養晶廣2小時后，過濾， 用溶媒洗滌濾餅后抽干，真空干燥得到頭孢哌酮鈉。
3.根據權利要求1或2所述的頭孢哌酮鈉的結晶方法，其特征在于所述成鹽劑為碳 酸氫鈉，碳酸鈉，醋酸鈉或異鋅酸鈉；所述溶媒為丙酮、異丙醇和乙醇中的一種或幾種的混 合物。
全文摘要
本發明的目的在于提供一種頭孢哌酮鈉的結晶方法。該方法將頭孢哌酮酸溶解在溶媒中，加入成鹽劑調節pH為6.2~6.8，至固體完全溶解，過濾，濾液在超聲波條件下加入溶媒析出結晶，過濾、洗滌、抽濾，真空干燥得到頭孢哌酮鈉。本發明針對頭孢哌酮鈉工業結晶中存在問題，利用超聲波的聲波輻照具有強烈的定向效應，有補充和加強形成臨界晶核所需的波動作用，能加速起晶過程，促發了其成核，可快速生成晶核，達到不加入晶種引晶就能迅速起晶的效果；同時超聲波在液體介質中可使介質中的質點獲得很大的加速度，會產生空化作用，可防止晶體生長時存在聚結的情況，晶體粒徑分布均勻。
文檔編號C07D501/36GK101863907SQ201010218989
公開日2010年10月20日 申請日期2010年7月7日 優先權日2010年7月7日
發明者陳德福 申請人:福建省福抗藥業股份有限公司