專利名稱：一種化合物伊班膦酸鈉的制備方法
技術領域：
本發明屬于藥物合成工藝，特別是一種伊班膦酸鈉的合成工藝。
背景技術：
雙膦酸鹽類藥物是世界醫藥領域最近研究的熱點之一，應用前景極其廣闊。伊班膦酸鈉系最新一代即第3代雙膦酸鹽類藥物，具有高效、低毒和使用方便等 優點，同時有口服和靜脈兩種劑型。伊班膦酸鈉除了治療惡性腫瘤骨轉移外，還能預防骨轉移和乳腺癌骨轉移后骨骼 事件的發生，并可預防和治療骨質疏松癥。是目前適應癥最廣的雙膦酸鹽藥物。伊班膦酸鈉臨床上用于治療惡性腫瘤導致的高鈣血癥、骨痛、變形性骨炎等癥。目前全國惡性腫瘤患者總數估計在450萬人左右，約25% -85% (平均50% )的 癌癥患者尸解發現有骨轉移，其中半數以上患者曾出現過骨痛。病理表現多為溶骨性破壞， 血鈣升高。因此，抑制骨破壞，減輕骨痛，是提高患者生存質量的重要內容，高鈣血癥治療藥 物擁有相當大的市場容量。伊班膦酸鈉臨床上新的適應癥用于預防和治療骨質疏松癥。各種因素導致的骨質 疏松，特別是老年性骨質疏松的發病率顯著增高。因此，對惡性腫瘤引起的高鈣血癥和老年 骨質疏松癥的預防和治療，是人類社會進入21世紀所面臨的嚴重挑戰。隨著我國人們生活 水平的提高、生活質量的改善及醫療技術日益更新，國民平均壽命不斷延長，我國正進入一 個老年化社會，人口老齡化趨勢越來越明顯，而老年人易患骨質疏松癥及相關性疾病，該病 被WHO列為威脅老年人的三大疾病之一，是嚴重危害老年人健康致殘的重要病癥。伊班膦酸鈉也用于絕經后婦女骨質疏松癥，該藥物是首個和迄今唯一用于絕經后 婦女骨質疏松癥的每月使用1次的藥品，其市場前景不可估量。伊班膦酸鈉(Sodium Ibandronate)，化學名[1_羥基_3_ (N-甲基-N-正戊基胺 基)亞丙基]雙膦酸單鈉鹽一水化合物，分子式C9H22NNa07P2 · H20結構式 國內外公開了伊班膦酸鈉多條合成工藝路線，其中用于生產的主要是通過 3- (N-甲基-N-正戊基胺)丙酸鹽酸鹽，亞磷酸，三氯化磷加入適當的溶劑進行反應，得到伊
班膦酸。伊班膦酸與氫氧化鈉成鹽得到伊班膦酸鈉。工藝路線如下 國際專利申請WO 03/097055公開了進行上述反應使用的溶劑，包括了芳香苯環 化合物，如甲苯，二甲苯，苯，或者惰性硅油。US 7214818B2公開了進行上述反應使用的溶劑，包括磷酸酯，碳酸酯，特別是碳酸
二乙酯。通過實驗我們發現使用上述溶劑有共同的缺點反應生成物不能均勻分散在溶 劑中，生成物呈油塊狀，粘附于攪拌棒上，不僅影響反應繼續進行，并且使攪拌越來越困難， 這種狀況如不解決，將使工藝難以用于大生產。同時，我們發現反應中，使用了三氯化磷，過量的三氯化磷與水作用生成鹽酸，進 而與氫氧化鈉反應生成氯化鈉。伊班膦酸鈉的藥品質量標準對氯化物有嚴格的要求，氯化 物檢出濃度不得大于0. 030%。伊班膦酸鈉的精制工藝，最困難的是去掉氯化物，因為伊班 膦酸鈉，氯化鈉都易溶于水，并且伊班膦酸鈉僅溶于水，不溶于其他溶劑，精制溶劑必須有 水，精制時有部分伊班膦酸鈉溶于水中，精制損失很大，往往要反復精制3-4次，每次精制 損失約10%。
發明內容
一種伊班膦酸鈉的合成方法，包括以下步驟將3-(N_甲基-N-正戊基胺)丙酸鹽 酸鹽，亞磷酸，三氯化磷加入溶劑中，反應，得到伊班膦酸，伊班膦酸與氫氧化鈉成鹽得到伊 班膦酸鈉，加入的溶劑是乙腈。3-(N-甲基-N-正戊基胺)丙酸鹽酸鹽乙腈=1 4-8 (w/w)。3-(N-甲基-N-正戊基胺)丙酸鹽酸鹽，三氯化磷的摩爾比為3-(N-甲基_N_正 戊基胺)丙酸鹽酸鹽三氯化磷=1 1. 20-1. 39。在加回流裝置中，加入3-(N_甲基-N-戊胺基)丙酸鹽酸鹽，亞磷酸，乙腈，攪拌， 緩慢升溫至70°C，滴加三氯化磷，滴加時接尾氣吸收裝置吸收刺激性的HCl氣體，三氯化磷 滴加完畢后將三口瓶緩慢升溫至95--10(TC，可觀察到反應生成物均勻分散在溶劑中，沒有 塊狀物出現，溫度保持在95-100°C，攪拌。降溫至60-65°C，倒入燒杯，過濾，得伊班膦酸粗
P
ΡΠ O將伊班膦酸粗品，滴加水，加NaOH，調節pH4. 0-4. 6，過濾，減壓將濾液濃縮至殘液，加乙醇，析晶，冰浴攪拌，過濾，得伊班膦酸鈉粗品。我們意外地發現，使用乙腈作溶劑，反應生成物可以均勻分散在溶劑中，這克服了上述溶劑使生成物呈油塊狀，粘附于攪拌棒上，影響反應繼續進行，使攪拌越來越困難的缺 點，使該工藝可以順利用于大生產，解決上述技術問題的關鍵可能是乙腈的極性與芳香苯 環化合物，磷酸酯，碳酸酯有不同，而與生成物伊班膦酸有一定的親和力，避免了生成物結 塊的情況。我們發現，3-(N_甲基-N-正戊基胺)丙酸鹽酸鹽乙腈=1 4-8(w/w)0有利 于生成物均勻分散在溶劑中。我們還發現，三氯化磷的用量影響伊班膦酸鈉精制。因此，減少三氯化磷的使用量，可以使精制次數減少，精制損失減少。US 7214818B2公開了 3_(N_甲基_N_正戊基胺)丙酸鹽酸鹽，亞磷酸，三氯化 磷的配比3-(N-甲基-N-正戊基胺)丙酸鹽酸鹽三氯化磷亞磷酸的摩爾比范圍是 1 3 3 至 1 1.4 2.4，優選 1 1.6 2.4 至 1 1.4 2.4。我們發現三氯化磷的用量還可以降低，3-(N_甲基N-正戊基胺)丙酸鹽酸鹽，三 氯化磷的摩爾比為3_ (N-甲基-N-正戊基胺)丙酸鹽酸鹽三氯化磷=1 1.20-1.39， 可以保證反應完成，并且，伊班膦酸鈉僅需精制2次，質量即可達到藥品質量標準。因此，我們發明了 3-(N_甲基N-正戊基胺)丙酸鹽酸鹽，三氯化磷的摩爾比為 3-(N-甲基-N-正戊基胺)丙酸鹽酸鹽三氯化磷=1 1.20-1. 39，可以減少伊班膦酸鈉 精制次數，減少精制損失，提高成品收率。
具體實施例實施例1原料名稱用量 摩爾數 摩爾比3-(N-甲基-N-正戊基胺)丙酸鹽酸鹽 100克 0.477 1三氯化磷79 克 0. 572 1. 2亞磷酸121 克 1. 479 3. 1乙腈400克氫氧化鈉(50%)約 IOOmL水400mL工藝過程在加回流裝置的IL三口瓶中，加入3-(N-甲基-N-戊胺基)丙酸鹽酸鹽100g，亞 磷酸121g，乙腈400克。攪拌，緩慢升溫至70°C，滴加三氯化磷79克，，滴加時接尾氣吸收 裝置吸收刺激性的HCl氣體。三氯化磷滴加完畢后將三口瓶緩慢升溫至95-10(TC，，可觀察 到反應生成物均勻分散在溶劑中，沒有塊狀物出現，溫度保持在95-100°C，攪拌12h。降溫 至60-65°C，倒入燒杯，過濾，得伊班膦酸粗品。將伊班膦酸粗品加入IL三口瓶中，然后緩慢滴加水400mL，滴畢，升溫回流3h，降 溫至20-25°C，滴加50 % NaOH約IOOmL,調節pH4. 0-4. 6，過濾，減壓將濾液濃縮至殘液，加 乙醇200mL，析晶，冰浴攪拌2h，過濾，得伊班膦酸鈉粗品137克(折純)。第一次精制伊班膦酸鈉粗品137克加蒸餾水300mL，加熱升溫至50°C溶解，過濾除去不溶物，濾液中緩慢加入乙醇150mL，攪拌直至大量固體析出。過濾，得伊班膦酸鈉(精1)132克(折純)。第二次精制伊班膦酸鈉(精1) 132克加蒸餾水300mL，加熱升溫至50°C溶解，緩 慢加入乙醇150mL，攪拌直至大量固體析出。過濾，減壓干燥，得伊班膦酸鈉(精2) 120克 (折純)。總收率70.1%測得伊班膦酸鈉的紅外吸收光譜數據IR(溴化鉀壓片 cm-1) 3680, 3170, 2962, 2876, 2384,1674，1653，1492，1427，1379， 1290，1160，1069，1032，957，904，762，676，590，558，472，418經檢測，質量符合國家藥品標準WSl-(X-250)-2003Z。實施例2原料名稱用量 摩爾數 摩爾比3-(N-甲基-N-正戊基胺)丙酸鹽酸鹽 100克 0.477 1三氯化磷92 克 0.662 1. 39亞磷酸121 克 1. 479 3. 1乙腈800克氫氧化鈉(50%)約 IOOmL水400mL工藝過程在加回流裝置的2L三口瓶中，加入3-(N-甲基N-戊胺基)丙酸鹽酸鹽100g，亞磷 酸121g，乙腈800克。攪拌，緩慢升溫至70°C，滴加三氯化磷92克，，滴加時接尾氣吸收裝 置吸收刺激性的HCl氣體。三氯化磷滴加完畢后將三口瓶緩慢升溫至95-100°C，，可觀察到 反應生成物均勻分散在溶劑中，沒有塊狀物出現，溫度保持在95-100°C，攪拌12h。降溫至 60-650C，倒入燒杯，過濾，得伊班膦酸粗品。將伊班膦酸粗品加入IL三口瓶中，然后緩慢滴加水400mL，滴畢，升溫回流3h，降 溫至20-25°C，滴加50 % NaOH約IOOmL,調節pH4. 0-4. 6，過濾，減壓將濾液濃縮至殘液，加 乙醇200mL，析晶，冰浴攪拌2h，過濾，得伊班膦酸鈉粗品150克(折純)。第一次精制伊班膦酸鈉粗品150克加蒸餾水300mL，加熱升溫至50°C溶解，過濾 除去不溶物，濾液中緩慢加入乙醇150mL，攪拌直至大量固體析出。過濾，得伊班膦酸鈉(精 1)141克(折純)。第二次精制伊班膦酸鈉(精1) 141克加蒸餾水300mL，加熱升溫至50°C溶解，緩 慢加入乙醇150mL，攪拌直至大量固體析出。過濾，減壓干燥，得伊班膦酸鈉(精2) 130克 (折純)。總收率75.9%經檢測，質量符合國家藥品標準WSl-(X-250)-2003Z。實施例3原料名稱用量 摩爾數摩爾比3-(N-甲基-N-正戊基胺)丙酸鹽酸鹽 100克 0.477 1三氯化磷83 克 0. 596 1. 25
亞磷酸121 克 1. 479 3. 1乙腈600克氫氧化鈉(50%)約 IOOmL 水400mL工藝過程在加回流裝置的2L三口瓶中，加入3-(N-甲基_N_戊胺基)丙酸鹽酸鹽100g，亞 磷酸121g，乙腈600克。攪拌，緩慢升溫至70°C，滴加三氯化磷83克，，滴加時接尾氣吸收 裝置吸收刺激性的HCl氣體。三氯化磷滴加完畢后將三口瓶緩慢升溫至95-10(TC，，可觀察 到反應生成物均勻分散在溶劑中，沒有塊狀物出現，溫度保持在95-100°C，攪拌12h。降溫 至60-65°C，倒入燒杯，過濾，得伊班膦酸粗品。將伊班膦酸粗品加入IL三口瓶中，然后緩慢滴加水400mL，滴畢，升溫回流3h，降 溫至20-25°C，滴加50 % NaOH約IOOmL,調節pH4. 0-4. 6，過濾，減壓將濾液濃縮至殘液，加 乙醇200mL，析晶，冰浴攪拌2h，過濾，得伊班膦酸鈉粗品152克(折純)。第一次精制伊班膦酸鈉粗品155克加蒸餾水300mL，加熱升溫至50°C溶解，過濾 除去不溶物，濾液中緩慢加入乙醇150mL，攪拌直至大量固體析出。過濾，得伊班膦酸鈉(精 1) 142克(折純)。第二次精制伊班膦酸鈉(精1) 132克加蒸餾水300mL，加熱升溫至50°C溶解，緩 慢加入乙醇150mL，攪拌直至大量固體析出。過濾，減壓干燥，得伊班膦酸鈉(精2) 131克 (折純)。總收率76.4%經檢測，質量符合國家藥品標準WSl-(X-250)-2003Z。
權利要求
一種伊班膦酸鈉的合成方法，包括以下步驟將3-(N-甲基-N-正戊基胺)丙酸鹽酸鹽，亞磷酸，三氯化磷加入溶劑中，反應，得到伊班膦酸，伊班膦酸與氫氧化鈉成鹽得到伊班膦酸鈉，其特征在于加入的溶劑是乙腈。
2.根據權利要求1所述的伊班膦酸鈉的合成方法，其特征在于3_(N-甲基-N-正戊基 胺)丙酸鹽酸鹽乙腈=1 4-8w/w。
3.根據權利要求2所述的伊班膦酸鈉的合成方法，其特征在于所述3-(N-甲基-N-正 戊基胺)丙酸鹽酸鹽，三氯化磷的摩爾比為3-(N-甲基-N-正戊基胺)丙酸鹽酸鹽三氯 化磷=1 1. 20-1. 39。
4.根據權利要求1-3任一項所述的伊班膦酸鈉的合成方法，其特征在于在加回流裝 置中，加入3- (N-甲基-N-戊胺基)丙酸鹽酸鹽，亞磷酸，乙腈，攪拌，緩慢升溫至70°C，滴加 三氯化磷，滴加時接尾氣吸收裝置吸收刺激性的HCl氣體，三氯化磷滴加完畢后將三口瓶 緩慢升溫至95--100°C，可觀察到反應生成物均勻分散在溶劑中，沒有塊狀物出現，溫度保 持在95-100°C，攪拌。降溫至60-65°C，倒入燒杯，過濾，得伊班膦酸粗品，將伊班膦酸粗品， 滴加水，加50% NaOH，調節pH4. 0-4. 6，過濾，減壓將濾液濃縮至殘液，加乙醇，析晶，冰浴攪 拌，過濾，得伊班膦酸鈉粗品。
全文摘要
一種伊班膦酸鈉的合成方法，包括以下步驟將3-(N-甲基-N-正戊基胺)丙酸鹽酸鹽，亞磷酸，三氯化磷加入溶劑中，反應，得到伊班膦酸，伊班膦酸與氫氧化鈉成鹽得到伊班膦酸鈉，其特征在于加入的溶劑是乙腈，使用乙腈作溶劑，反應生成物可以均勻分散在溶劑中，這克服了其他溶劑使生成物呈油塊狀，使攪拌越來越困難的缺點，使該工藝可以順利用于大生產；3-(N-甲基-N-正戊基胺)丙酸鹽酸鹽，三氯化磷的摩爾比為3-(N-甲基-N-正戊基胺)丙酸鹽酸鹽∶三氯化磷＝1∶1.20-1.39，減少了三氯化磷的使用量，可以使精制次數減少，從而減少精制損失。
文檔編號C07F9/38GK101863919SQ20101021687
公開日2010年10月20日 申請日期2010年7月5日 優先權日2010年7月5日
發明者周恩惠, 彭國強, 熊駿宇, 黃毅 申請人:武漢同源藥業有限公司