專利名稱：S-羧甲基-5,5-二苯基-2-硫代海因的制備方法
技術領域：
本發明屬雜環化合物制備方法領域，尤其涉及一種以5，5_ 二苯基-2-硫代海因為 起始原料，合成S-羧甲基-5，5- 二苯基-2-硫代海因的方法。
背景技術：
海因類化合物及其衍生物有著廣泛的藥理作用，主要表現在抗菌、抗炎、降低血 糖、抑制尿毒癥毒素的產生、作為鈉離子通道阻滯劑等。該類物質也是一種很好的預防和治 療慢性病且適宜長期服用的藥物，在治療糖尿病、腎病乃至免疫性疾病和血液病方面都有 很好的應用前景，而且作為一種廣譜的殺菌消毒劑，海因類化合物及其衍生物的市場前景 非常廣闊。到目前為止，國內對海因及其衍生物的合成及臨床應用報道較少，主要是國外的 一些報道。本發明涉及制備S-羧甲基-5，5- 二苯基-2-硫代海因的方法。S-羧甲基-5，5- 二 苯基-2-硫代海因又叫2-(4，5- 二氫-5-氧-4，4- 二苯基-IH-咪唑-2-硫代)-乙酸，分 子式為C17H14N2O3S,分子量為326. 37，已報道熔點285°C，結構式為 已報道的合成方法中，S-羧甲基-5，5- 二苯基-2-硫代海因的合成，以5，5- 二苯 基-2-硫代海因為起始原料，在乙醇-水溶液中一步合成目標產物(Phosphorus，sulfur, and silicon and the related elements, 2007，voll82 :529_536)。粗產物重結晶后收率 僅為70%，由于含有其他的雜質，致使產品為黃色，很難達到醫藥化學品的生產要求。
發明內容
本發明旨在克服現有技術的不足之處而提供一種S-羧甲基-5，5- 二苯基-2-硫 代海因的合成方法，該方法操作過程簡便，工藝綠色環保，原料易得，成本低，產品純度高，
產率高。為達到上述目的，本發明是這樣實現的一種制備S-羧甲基_5，5- 二苯基-2-硫代海因的方法，可按如下步驟依次進行(1)將氯乙酸或溴乙酸與堿液在室溫攪拌條件下進行反應，所得溶液待用；(2)將5，5- 二苯基-2-硫代海因與堿液混和，于攪拌條件下，加熱至回流；(3)將步驟(1)所得溶液，滴加到(2)中，滴加完畢，繼續回流反應，停止加熱；反 應液經冷卻、稀釋、酸化、分離、干燥、乙醇重結晶，即得目標產物。
作為一種優選方案，本發明所述步驟(1)或步驟(2)中，堿液中的堿為氫氧化物和 碳酸鹽中的一種或其混合物；堿液中的溶劑為水、乙醇、甲醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇中的 一種或其混合溶劑。作為另一種優選方案，本發明所述步驟(3)中，回流反應時間為Ih 5h。進一步地，本發明所述步驟(3)中，稀釋步驟采用的溶劑為水。更進一步地，本發明所述步驟(3)中，酸化步驟采用質量濃度為 35%的鹽酸 或質量濃度為 35%的硫酸。另外，本發明所述步驟(3)中，酸化后溶液的pH值控制在1 3范圍內。 其次，本發明所述步驟(3)中，分離過程采用水或質量濃度為 10%的碳酸鈉 水溶液或質量濃度為 10%的碳酸氫鈉水溶液洗滌濾餅至中性。再次，本發明所述步驟(1)或步驟⑵中，堿液的摩爾濃度為0. lmol/L 5mol/L。本發明所述步驟(1)中，氯乙酸或溴乙酸與堿液中的堿的摩爾比為1 0. 3 2 ； 所述步驟(2)中，5，5_ 二苯基-2-硫代海因與堿液中的堿的摩爾比為1 0.5 2;所述 步驟(2)中的5，5_ 二苯基-2-硫代海因與所述步驟(1)中的氯乙酸或溴乙酸的摩爾比為 1 1 2。本發明與以往技術相比具有如下顯著優點(1)本發明所公開的工藝，反應過程可以不使用有機溶劑，在水相中進行，更符合 綠色、環保的要求。(2)本發明得到的S-羧甲基-5，5_二苯基-2-硫代海因，是一種白色晶體，純產品 收率80%以上，純度大于98%。可滿足化工、醫藥等領域高收率、高純度的要求。
具體實施例方式下面通過具體實施方式
對本發明作進一步描述。本發明的保護范圍不僅局限于下 列內容的表述。實施例1 將60mmol氯乙酸與60mL濃度為lmol/L的氫氧化鈉水溶液反應，制得氯乙酸鈉溶 液，備用。在500mL反應瓶中，加入50mmol 5，5-二苯基-2-硫代海因和50mL濃度為lmol/ L的氫氧化鈉水溶液，攪拌條件下加熱至回流；然后于30min內緩慢加入備用的氯乙酸鈉溶 液，加入結束后，繼續回流反應2h。冷卻過程中，補加50mL水，待反應體系降至室溫后，滴加 質量濃度為5%的鹽酸酸化至PH值為3。分離固體產品，水洗、干燥、乙醇重結晶，得白色晶 體S-羧甲基-5，5-二苯基-2-硫代海因。純產品收率為88%，m. p. :279 282°C。經液 相色譜測定，產品純度為98.5%。產品經IR/H NMR, 13C NMR，質譜進行表征。分析結果如 下IR(KBr 壓片法)3467，3013，2915，1716，1670，1588，1560，1495，1450，1290， 1190，1089，754cm—1。1H NMR(DMS0-d6, 500ΜΗζ) δ Η :11· 12 (s，1H，C00H) ,9. 32 (s, 1H, NH)，7· 44-7. 29 (m， 10Η, ArH), 4. 07(s，2H，CH2) ppm。13C NMR (DMS0-d6, 500MHz) δ c : 186. 8，181. 8，159. 0，140. 4，128. 4，127. 4，126. 6， 70. 1,26. Oppm0
MS (ESI) :m/z 327 (M+H)+。實施例2 將55mmol溴乙酸與60mL濃度為lmol/L的氫氧化鉀甲醇溶液反應，制得溴乙酸 鉀溶液，備用。在500mL反應瓶中，加入50mmol 5，5-二苯基-2-硫代海因和50mL濃度為 lmol/L的氫氧化鉀甲醇溶液，攪拌條件下加熱至回流；然后于30min內緩慢加入備用的溴 乙酸鉀溶液，加入結束后，繼續回流反應1. 5h。冷卻過程中，補加50mL水，待反應體系降至 室溫后，滴加質量濃度為5%的硫酸酸化至PH值為3。分離固體產品，水洗、干燥、乙醇重結 晶，得白色晶體S-羧甲基-5，5-二苯基-2-硫代海因。純產品收率為85%，m. p. :280 282。C。經液相色譜測定，產品純度為98.5%。產品經IR/H NMR, 13C NMR，質譜進行表征， 表征結果與實施例1一致。實施例3 將65mmol氯乙酸與60mL濃度為0. 5mol/L的碳酸鉀乙醇-水(體積比1 1)溶 液反應，制得氯乙酸鉀溶液，備用。在500mL反應瓶中，加入50mmol5，5- 二苯基-2-硫代海 因和50mL濃度為0.5mol/L的碳酸鉀乙醇-水(體積比1 1)溶液，攪拌條件下加熱至回 流；然后于30min內緩慢加入備用的氯乙酸鉀溶液，加入結束后，繼續回流反應2h。冷卻過 程中，補加50mL水，待反應體系降至室溫后，滴加質量濃度為10%的鹽酸酸化至PH值為3。 分離固體產品，水洗、干燥、乙醇重結晶，得白色晶體S-羧甲基-5，5-二苯基-2-硫代海因。 純產品收率為81%，m. p. 281 283°C。經液相色譜測定，產品純度為98. 5%。產品經IR， 1H NMRj13C NMR，質譜進行表征，表征結果與實施例1 一致。可以理解地是，以上關于本發明的具體描述，僅用于說明本發明而并非受限于本 發明實施例所描述的技術方案，本領域的普通技術人員應當理解，仍然可以對本發明進行 修改或等同替換，以達到相同的技術效果；只要滿足使用需要，都在本發明的保護范圍之 內。
權利要求
一種制備S-羧甲基-5，5-二苯基-2-硫代海因的方法，其特征在于，按如下步驟依次進行(1)將氯乙酸或溴乙酸與堿液在室溫攪拌條件下進行反應，所得溶液待用；(2)將5，5-二苯基-2-硫代海因與堿液混和，于攪拌條件下，加熱至回流；(3)將步驟(1)所得溶液，滴加到(2)中，滴加完畢，繼續回流反應，停止加熱；反應液經冷卻、稀釋、酸化、分離、干燥、乙醇重結晶，即得目標產物。
2.如權利要求1所述的制備S-羧甲基-5，5-二苯基-2-硫代海因的方法，其特征在 于所述步驟(1)或步驟(2)中，堿液中的堿為氫氧化物和碳酸鹽中的一種或其混合物；堿 液中的溶劑為水、乙醇、甲醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇中的一種或其混合溶劑。
3.如權利要求2所述的制備S-羧甲基-5，5-二苯基-2-硫代海因的方法，其特征在 于所述步驟(3)中，回流反應時間為lh 5h。
4.如權利要求3所述的制備S-羧甲基-5，5-二苯基-2-硫代海因的方法，其特征在 于所述步驟(3)中，稀釋步驟采用的溶劑為水。
5.如權利要求4所述的制備S-羧甲基-5，5-二苯基-2-硫代海因的方法，其特征在 于所述步驟(3)中，酸化步驟采用質量濃度為 35%的鹽酸或質量濃度為 35% 的硫酸。
6.如權利要求5所述的制備S-羧甲基-5，5-二苯基-2-硫代海因的方法，其特征在 于所述步驟(3)中，酸化后溶液的pH值控制在1 3范圍內。
7.如權利要求6所述的制備S-羧甲基-5，5-二苯基-2-硫代海因的方法，其特征在 于所述步驟(3)中，分離過程采用水或質量濃度為 10%的碳酸鈉水溶液或質量濃度 為 10%的碳酸氫鈉水溶液洗滌濾餅至中性。
8.如權利要求7所述的制備S-羧甲基-5，5-二苯基-2-硫代海因的方法，其特征在 于所述步驟(1)或步驟(2)中，堿液的摩爾濃度為0. lmol/L 5mol/L。
9.如權利要求1 8之任一所述的制備S-羧甲基-5，5-二苯基-2-硫代海因的方 法，其特征在于所述步驟(1)中，氯乙酸或溴乙酸與堿液中的堿的摩爾比為1 0.3 2; 所述步驟(2)中，5，5_ 二苯基-2-硫代海因與堿液中的堿的摩爾比為1 0.5 2;所述 步驟(2)中的5，5_ 二苯基-2-硫代海因與所述步驟(1)中的氯乙酸或溴乙酸的摩爾比為 1 1 2。
全文摘要
本發明屬雜環化合物制備方法領域，尤其涉及一種以5，5-二苯基-2-硫代海因為起始原料，合成S-羧甲基-5，5-二苯基-2-硫代海因的方法，可按如下步驟依次進行(1)將氯乙酸或溴乙酸與堿液在室溫攪拌條件下進行反應，所得溶液待用；(2)將5，5-二苯基-2-硫代海因與堿液混和，攪拌條件下，加熱至回流；(3)將步驟(1)所得溶液，滴加到(2)中，滴加完畢，繼續回流反應一段時間，停止加熱。反應液經冷卻、稀釋、酸化、分離、干燥、乙醇重結晶，即得目標產物。純產品純度＞98％。本發明操作過程簡便，工藝綠色環保，原料易得，成本低，產率高，有利于規模化生產，并可滿足化工、醫藥等領域高收率、高純度的要求。
文檔編號C07D233/86GK101863834SQ201010211519
公開日2010年10月20日 申請日期2010年6月29日 優先權日2010年6月29日
發明者宋志國, 王敏 申請人:渤海大學