專利名稱：克林霉素磷酸酯的合成工藝的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種新的克林霉素磷酸酯的合成工藝。
背景技術：
克林霉素磷酸酯作為廣譜性抗生素原料藥，在臨床上應用極為廣泛，它為林可霉 素的半合成衍生物，作用機制為抑制細菌蛋白質合成。本品抗菌譜與林可霉素相同，對金黃 色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌、肺炎球菌、白喉桿菌等革蘭氏陽 性菌以及消化球菌、消化鏈球菌、脆弱類桿菌、梭桿菌屬、真桿菌、丙酸桿菌等厭氧菌有抗菌 作用。目前克林霉素磷酸酯常用的合成工藝是以3. 4-克林霉素縮合物(保護物)為原 料，用三氯氧磷作磷酯化劑，以單一吡啶(或吡啶與三乙胺的組合)作縛酸劑，完成磷酯化 反應，再經水解脫保護，得到目標化合物_克林霉素磷酸酯。上述工藝方案存在以下缺點(1)使用大量的吡啶(或吡啶與三乙胺)，由于吡啶 價格昂貴，因此生產成本很高；(2)由于吡啶(或吡啶與三乙胺)暫不能回收，全部進入磷 酯化工藝廢水，給廢水處理造成很大的壓力。
發明內容
本發明所要解決的技術問題是克服現有合成工藝的缺點和不足，提供一種環保、 低生產成本的克林霉素磷酸酯的合成工藝。本發明為解決上述提出的問題所采用解決方案為克林霉素磷酸酯的合成工藝， 其特征在于包括有如下步驟1)縮酮化反應以鹽酸克林霉素醇化物為基本原料，通過選 擇性羥基保護，得到3. 4-克林霉素縮合物；2)磷酯化反應以3. 4-克林霉素縮合物為原 料，用三氯氧磷作磷酯化劑，無水碳酸鉀作縛酸劑，在酯化催化劑二甲氨基吡啶及相轉移催 化劑芐基三乙基氯化銨的雙重作用下，完成磷酯化反應，再經水解脫保護，得到目標化合 物克林霉素磷酸酯。按上述方案，步驟1)的縮酮化反應具體操作方法是①按鹽酸克林霉素醇化 物丙酮三氯氧磷=1 3 4 0.6 0.8，重量比計，取上述三種物質進行混合， 在-10 20°C下，保溫反應4 6小時；②按鹽酸克林霉素醇化物碳酸鈉水=1 1 1.5 10 15，重量比計，取碳酸鈉、水進行混合，然后將其加到步驟①所得的產物中，攪拌 結晶，得到3. 4-克林霉素縮合物。按上述方案，步驟2)的磷酯化反應具體操作方法是①按3. 4-克林霉素縮合 物丙酮三氯氧磷碳酸鉀二甲氨基吡啶芐基三乙基氯化銨=1 5 6 1. 2 1.8 0.8 1.2 0.1 0.15 0. 1 0. 15，重量比計，取上述物質進行混合，在-10 20°C下，保溫反應8 12小時，得到反應產物；②在所得反應產物中，按重量比加入40 50 倍于3. 4-克林霉素縮合物的水，在-10 20°C下，保溫反應4 8小時；3)吸附、結晶按 常規方法將所得的產物進行吸附、結晶，即得到目標化合物克林霉素磷酸酯。本發明的有益效果在于
1.本發明主要在于磷酯化反應環節，以無機堿(碳酸鉀)替代有機堿(吡啶/三 乙胺)，在酯化催化劑DMAP (二甲氨基吡啶)及相轉移催化劑TEBA-Cl (芐基三乙基氯化銨) 的雙重作用下，完成磷酯化反應，工藝方法簡單，具有實際應用性；2.本發明由于磷酯化反應工藝體系不使用吡啶/三乙胺，只使用碳酸鉀，從源頭 上控制了磷酯化反應工藝廢水中吡啶/三乙胺的含量，大大減輕高COD廢水排放的壓力；3.工藝技術具有高產率，產品對3. 4-克林霉素縮合物(保護物)的重量收率達到 95%以上，產品質量達到WSl-(X-322) -2003Z之要求。
具體實施例方式為了更好地理解本發明，下面結合試驗例進一步闡述本發明的內容，但本發明的 內容不僅僅局限于下面的實施例。實施例13. 4-克林霉素縮合物(保護物)的合成(1)分別取鹽酸克林霉素醇化物、丙酮、三氯氧磷各40Kg、150Kg、25Kg，將上述三 種物質進行混合，在-10 20°C下，保溫攪拌反應4小時；(2)分別取碳酸鈉、水各60Kg、500Kg，進行混合溶解，然后將其加到步驟(1)所得 的產物中，攪拌結晶，離心得到3. 4-克林霉素縮合物(保護物)濕品；(3)烘干得干品35. 5Kg，重量收率88. 75%。實施例23. 4-克林霉素縮合物(保護物)的合成(1)分別取鹽酸克林霉素醇化物、丙酮、三氯氧磷各80Kg、250Kg、50Kg，將上述三 種物質進行混合，在-10 20°C下，保溫攪拌反應6小時；(2)分別取碳酸鈉、水各100Kg、1000Kg，進行混合溶解，然后將其加到步驟(1)所 得的產物中，攪拌結晶，離心得到3. 4-克林霉素縮合物(保護物)濕品。(3)烘干得干品-J2. 5Kg，重量收率90. 63%。實施例3克林霉素磷酸酯的合成(1)分別取實施例1得到的3. 4-克林霉素縮合物(保護物)及丙酮、三氯氧磷、碳 酸鉀、DMAP, TEBA-Cl 各 40Kg、240Kg、50Kg、30Kg、5Kg、5Kg，將上述物質進行混合，在-10 20°C下，保溫反應8小時；(2)在步驟⑴所得產物中，加入2000Kg的水，在-10 20°C下，保溫反應4小 時；(3)吸附、結晶按常規方法對步驟(2)所得的產物，進行吸附、結晶，離心得到克 林霉素磷酸酯濕品。(4)烘干得干品39· lKg，重量收率97. 75%。實施例4克林霉素磷酸酯的合成(1)分別取實施例1得到的3. 4-克林霉素縮合物(保護物)及丙酮、三氯氧磷、 碳酸鉀、DMAP、TEBA-Cl 各 80Kg、440Kg、100Kg、60Kg、10Kg、IOKg,將上述五種物質進行混合，
4在-10 20°C下，保溫反應10小時；(2)在步驟(1)的產物中，加入3500Kg的水，在_10 20°C下，保溫反應6小時；(3)吸附、結晶；按常規方法對步驟(4)的產物，進行吸附、結晶，離心得到克林霉 素磷酸酯濕品。(4)烘干得干品76· 5Kg，重量收率95. 63%。實施例5克林霉素磷酸酯的合成(1)分別取實施例2得到的3. 4-克林霉素縮合物(保護物)、丙酮、三氯氧磷、碳 酸鉀、DMAP、TEBA-Cl 各 120Kg、600Kg、150Kg、120Kg、12Kg、12Kg，將上述五種物質進行混合， 在-10 20°C下，保溫反應12小時。(2)在步驟(1)的產物中，加入5000Kg的水，在-10 20°C下，保溫反應8小時。(3)吸附、結晶；按常規方法對步驟(4)的產物，進行吸附、結晶，離心得到克林霉 素磷酸酯濕品。(4)烘干得干品114· 3Kg，重量收率95. 25%。實施例6克林霉素磷酸酯的合成(現行工藝)(1)分別取鹽酸克林霉素醇化物、丙酮、三氯氧磷各40Kg、200L、15L，將上述三種 物質進行混合，在-10 20°c下，攪拌反應6小時；(2)在步驟(1)的產物中，加入30L的三氯氧磷、60L的吡啶在-10 20°C下，保溫 反應6小時。(3)在步驟(2)的產物中，加入2000Kg的水，在_10 20°C下，保溫反應8小時。(4)吸附、結晶；按常規方法對步驟(3)的產物，進行吸附、結晶，離心得到克林霉 素磷酸酯濕品。(5)烘干得干品32· 4Kg，重量收率81. 0%。實施例7克林霉素磷酸酯的合成(現行工藝)(1)分別取鹽酸克林霉素醇化物、丙酮、三氯氧磷各80Kg、400L、30L，將上述三種 物質進行混合，在-10 20°c下，攪拌反應6小時；(2)在步驟(1)的產物中，加入60L的三氯氧磷、60L的吡啶、60L的三乙胺， 在-10 20°C下，保溫反應6小時。(3)在步驟(2)的產物中，加入4000Kg的水，在-10 20°C下，保溫反應8小時。(4)吸附、結晶；按常規方法對步驟(3)的產物，進行吸附、結晶，離心得到克林霉 素磷酸酯濕品。(5)烘干得干品63· 6Kg，重量收率79. 5%。
權利要求
克林霉素磷酸酯的合成工藝，其特征在于包括有如下步驟1)縮酮化反應以鹽酸克林霉素醇化物為基本原料，通過選擇性羥基保護，得到3.4 克林霉素縮合物；2)磷酯化反應以3.4 克林霉素縮合物為原料，用三氯氧磷作磷酯化劑，無水碳酸鉀作縛酸劑，在酯化催化劑二甲氨基吡啶及相轉移催化劑芐基三乙基氯化銨的雙重作用下，完成磷酯化反應，再經水解脫保護，得到目標化合物克林霉素磷酸酯。
2.按權利要求1所述的克林霉素磷酸酯的合成工藝，其特征在于步驟1)的縮酮化 反應具體操作方法是①按鹽酸克林霉素醇化物丙酮三氯氧磷=1 3 4 0. 6 0. 8，重量比計，取上述三種物質進行混合，在-10 20°C下，保溫反應4 6小時；②按鹽 酸克林霉素醇化物碳酸鈉水=1 1 1. 5 10 15，重量比計，取碳酸鈉、水進行混 合，然后將其加到步驟①所得的產物中，攪拌結晶，得到3. 4-克林霉素縮合物。
3.按權利要求1所述的克林霉素磷酸酯的合成工藝，其特征在于步驟2)的磷酯化反 應具體操作方法是①按3. 4-克林霉素縮合物丙酮三氯氧磷碳酸鉀二甲氨基吡 啶節基三乙基氯化銨=1 5 6 1.2 1.8 0.8 1.2 0.1 0.15 0. 1 0. 15，重量比計，取上述物質進行混合，在-10 20°C下，保溫反應8 12小時，得到反應產 物；②在所得反應產物中，按重量比加入40 50倍于3. 4-克林霉素縮合物的水，在-10 20°C下，保溫反應4 8小時；③吸附、結晶按常規方法將所得的產物進行吸附、結晶，即 得到目標化合物克林霉素磷酸酯。
全文摘要
本發明涉及一種克林霉素磷酸酯的合成工藝，包括有如下步驟1)縮酮化反應以鹽酸克林霉素醇化物為基本原料，通過選擇性羥基保護，得到3.4-克林霉素縮合物；2)磷酯化反應以3.4-克林霉素縮合物為原料，用三氯氧磷作磷酯化劑，無水碳酸鉀作縛酸劑，在酯化催化劑二甲氨基吡啶及相轉移催化劑芐基三乙基氯化銨的雙重作用下，完成磷酯化反應，再經水解脫保護，得到目標化合物克林霉素磷酸酯。本發明的有益效果在于1.工藝方法簡單，具有實際應用性；2.控制了磷酯化反應工藝廢水中吡啶/三乙胺的含量，大大減輕高COD廢水排放的壓力；3.重量收率達到95％以上，產品質量達到WS1-(X-322)-2003Z之要求。
文檔編號C07H15/16GK101891779SQ201010201899
公開日2010年11月24日 申請日期2010年6月17日 優先權日2010年6月17日
發明者樓新燦, 陳立坤 申請人:張家港市信誼化工有限公司