專利名稱：鹽酸克林霉素的合成工藝的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種新的鹽酸克林霉素的合成工藝。
背景技術：
鹽酸克林霉素屬林可霉素類抗生素，是由Magerlein等以氯離子取代林可霉素分 子中第7位的羥基而得的半合成衍生物，其抗菌作用較林可霉素強4 8倍，在臨床上已逐 步取代了林可霉素的位置。克林霉素同其它半合成抗生素藥物一樣，由于步驟較多、工藝復 雜，已是影響產品質量、收率和成本的根本因素，目前流行的制備方法，基本上是采用下述 方式制備鹽酸克林霉素1.以鹽酸林可霉素為基本原料，在二氯乙烷/氯仿的溶劑體系中， 完成Vilsmeier反應，再經過堿性水解，得到克林霉素游離堿(過度狀態)；2.克林霉素游 離堿(過度狀態)，在無水乙醇中，與鹽酸/乙醇形成一個絡合物鹽酸克林霉素醇合物，離 心分離出來；3.鹽酸克林霉素醇合物，在水相中，再在較為強烈的條件下，脫去分子中的乙 醇，得到目標化合物_鹽酸克林霉素，該工藝體系存在如下缺點①由于三氯氧磷的氯代活 性偏低，反應須在較高溫度下完成；②反應溫度的提高，導致反應所產生的雜質較大，特別 是主要雜質表克林維持1. 3 1. 5% ；③也正由于雜質高，克林霉素游離堿與鹽酸的鹽，不 能直接結晶，必須要通過中間體鹽酸克林霉素醇化物進行過度；④中間體鹽酸克林霉素醇 化物，須在劇烈的條件下脫醇、轉化。
發明內容
本發明所要解決的技術問題是克服現有合成工藝的上述缺點和不足，提供一種流 程簡潔、低生產成本的鹽酸克林霉素的合成方法。本發明為解決上述提出的問題所采用解決方案為鹽酸克林霉素的合成工藝，其 特征在于包括有如下步驟1)以鹽酸林可霉素為基本原料，以低C鹵烷烴為溶劑，完成氯代 反應；2)將步驟1)所得產物在水相中完成氫氧化鈉的水解反應，分層得到克林霉素游離 堿；3)在丙酮的溶劑體系中，將步驟2)所得克林霉素游離堿與鹽酸進行成鹽反應，再進行 結晶得到鹽酸克林霉素。按上述方案，所述的氯代反應具體操作步驟是按鹽酸林可霉素二氯甲烷固 體光氣DMF 抗氧劑=1 8 10 1. 2 1. 6 1. 5 2 0. 01 0. 03，其中鹽酸 林可霉素按十億，其它以重量比計，取上述物質進行混合，在30 50°C下，保溫反應20 50小時，再降溫至0 10°C即可。按上述方案，所述的抗氧劑是四[β-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)丙酸]季戊 四醇酯。按上述方案，所述的低C鹵烷烴溶劑為三氯甲烷或二氯甲烷。按上述方案，步驟2)所述的水解反應具體操作步驟是按鹽酸林可霉素氫氧化 鈉水=1 1 1.5 8 15，其中鹽酸林可霉素按十億，其它以重量比計，取氫氧化鈉 和水，攪拌溶解，然后加到步驟1)的所得產物中，在20 40°C下，保溫水解4 6小時。
按上述方案，步驟3)所述的成鹽反應具體操作步驟是將步驟2)所得的克林霉素 游離堿經分層、水洗，濃縮出三氯甲烷或二氯甲烷，然后按鹽酸林可霉素丙酮水鹽酸 =1 9 12 0.18 0.20 0. 22 0. 25的配比，其中鹽酸林可霉素按十億，其它以 重量比計，加入丙酮、水和鹽酸，在0 20°C下，攪拌結晶，得目標化合物鹽酸克林霉素。本發明的有益效果在于1.工藝技術主要經三步反應(Vilsmeier反應、水解反應、成鹽反應)得到目標化 合物-鹽酸克林霉素，較通常的四步反應(Vilsmeier反應、水解反應、醇合成鹽反應、脫醇 轉化反應)方法工藝簡單，具有實際應用性；2.工藝技術在化學單元反應上，減少一步化學反應；3.工藝技術在物料、中間體環節上，減少一種原料無水乙醇；減少一個中間體
鹽酸克林霉素醇合物；4.工藝技術在產品質量上，得以很大的提高，主要相關雜質差向異構體表克林 含量下降80%，工藝技術具有高產率，重量收率達到100% (對十億)以上，較四步法的收
率提高5%。
具體實施例方式為了更好地理解本發明，下面結合試驗例進一步闡述本發明的內容，但本發明的 內容不僅僅局限于下面的實施例。實施例1(1)氯代反應取鹽酸林可霉素80十億、二氯甲烷800Kg、固體光氣[二(三氯甲 基)碳酸酯]lOOKg、DMF150Kg、抗氧劑即四[β - (3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)丙酸]季 戊四醇酯2Kg，將上述五種物質進行混合，在30 50°C下，保溫反應24小時，再降溫至0 IO0C ；(2)水解反應取氫氧化鈉lOOKg、水1200Kg，攪拌溶解，然后加到步驟(1)的產物 中，在20 40°C下，保溫水解6小時；(3)成鹽反應分層、水洗步驟(2)得到的克林霉素游離堿，濃縮出二氯甲烷，加入 丙酮750Kg、水15Kg、鹽酸18Kg，在0 20°C下，攪拌結晶，得鹽酸克林霉素濕品；(4)烘干，得干品鹽酸克林霉素80Kg，重量收率100%，雜質含量表克林彡0. 2%。實施例2(1)氯代反應取鹽酸林可霉素160十億、二氯甲烷1500Kg、固體光氣230Kg、 DMF250Kg、抗氧劑四[β-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)丙酸]季戊四醇酯3. 5Kg，將上述 五種物質進行混合，在30 50°C下，保溫反應36小時，再降溫至0 10°C ；(2)水解反應取氫氧化鈉200Kg、水1500Kg，攪拌溶解，然后加到步驟(1)的產物 中，在20 40°C下，保溫水解5小時；(3)成鹽反應分層、水洗步驟(2)得到的克林霉素游離堿，濃縮出二氯甲烷，加入 丙酮1500Kg、水35Kg、鹽酸40Kg，在0 20°C下，攪拌結晶，得鹽酸克林霉素濕品；(4)烘干，得干品鹽酸克林霉素163Kg，重量收率101. 88 %，雜質含量表克林 ≤0. 2%。實施例3
(1)氯代反應取鹽酸林可霉素240十億、三氯甲烷2000Kg、固體光氣340Kg、 DMF400Kg、抗氧劑四[β-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)丙酸]季戊四醇酯4. 5Kg，將上述 五種物質進行混合，在30 50°C下，保溫反應48小時，再降溫至0 10°C ；(2)水解反應取氫氧化鈉300Kg、水2500Kg，攪拌溶解，然后加到步驟(1)的產物 中，在20 40°C下，保溫水解6小時；(3)成鹽反應分層、水洗步驟(2)得到的克林霉素游離堿，濃縮出三氯甲烷，加入 丙酮2800Kg、水50Kg、鹽酸60Kg，在0 20°C下，攪拌結晶，得鹽酸克林霉素濕品；(4)烘干，得干品鹽酸克林霉素243Kg，重量收率101. 25 %，雜質含量表克林 < 0. 2%。實施例4 (對比實施例)(1)氯代反應取鹽酸林可霉素240十億、三氯甲烷2000Kg、三氯氧磷570Kg、 DMF480Kg、抗氧劑4. 5Kg，將上述五種物質進行混合，在50 65°C下，保溫反應25小時，再 降溫至0°C以下；(2)水解反應取氫氧化鈉300Kg、水2500Kg，攪拌溶解，然后加到步驟(1)的產物 中，在20 40°C下，保溫水解6小時；(3)成鹽反應分層、水洗，濃縮出IOOOKg三氯甲烷，加入無水乙醇400Kg、鹽酸 60Kg，在0 20°C下，攪拌結晶，得鹽酸克林霉素醇化物濕品；(4)烘干，將鹽酸克林霉素醇化物干品加入200L水，攪拌升溫，減壓蒸除水與乙 醇，然后加入丙酮2800Kg，在0 20°C下，攪拌結晶，得鹽酸克林霉素濕品；(5)烘干，得干品鹽酸克林霉素218Kg，重量收率90.0%。
權利要求
鹽酸克林霉素的合成工藝，其特征在于包括有如下步驟1)以鹽酸林可霉素為基本原料，以低C鹵烷烴為溶劑，完成氯代反應；2)將步驟1)所得產物在水相中完成氫氧化鈉的水解反應，分層得到克林霉素游離堿；3)在丙酮的溶劑體系中，將步驟2)所得克林霉素游離堿與鹽酸進行成鹽反應，再進行結晶得到鹽酸克林霉素。
2.按權利要求1所述的鹽酸克林霉素的合成工藝，其特征在于所述的氯代反應 具體操作步驟是按鹽酸林可霉素二氯甲烷固體光氣DMF 抗氧劑=1 8 10 1.2 1.6 1.5 2 0.01 0.03，其中鹽酸林可霉素按十億，其它以重量比計， 取上述物質進行混合，在30 50°C下，保溫反應20 50小時，再降溫至0 10°C即可。
3.按權利要求2所述的鹽酸克林霉素的合成工藝，其特征在于所述的抗氧劑是四 [β-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)丙酸]季戊四醇酯。
4.按權利要求2或3所述的鹽酸克林霉素的合成工藝，其特征在于所述的低C鹵烷 烴溶劑為三氯甲烷或二氯甲烷。
5.按權利要求1或2所述的鹽酸克林霉素的合成工藝，其特征在于步驟2)所述的水 解反應具體操作步驟是按鹽酸林可霉素氫氧化鈉水=1 1 1. 5 8 15，其中 鹽酸林可霉素按十億，其它以重量比計，取氫氧化鈉和水，攪拌溶解，然后加到步驟1)的所 得產物中，在20 40°C下，保溫水解4 6小時。
6.按權利要求1或2所述的鹽酸克林霉素的合成工藝，其特征在于步驟3)所述 的成鹽反應具體操作步驟是將步驟2)所得的克林霉素游離堿經分層、水洗，濃縮出三 氯甲烷或二氯甲烷，然后按鹽酸林可霉素丙酮水鹽酸=1 9 12 0.18 0. 20 0.22 0.25的配比，其中鹽酸林可霉素按十億，其它以重量比計，加入丙酮、水和鹽 酸，在0 20°C下，攪拌結晶，得目標化合物鹽酸克林霉素。
7.按權利要求5所述的鹽酸克林霉素的合成工藝，其特征在于步驟3)所述的成鹽反 應具體操作步驟是將步驟2)所得的克林霉素游離堿經分層、水洗，濃縮出三氯甲烷或二 氯甲烷，然后按鹽酸林可霉素丙酮水鹽酸=1 9 12 0. 18 0. 20 0. 22 0. 25的配比，其中鹽酸林可霉素按十億，其它以重量比計，加入丙酮、水和鹽酸，在0 20°C 下，攪拌結晶，得目標化合物鹽酸克林霉素。
全文摘要
本發明涉及一種新的鹽酸克林霉素的合成工藝。包括有如下步驟1)以鹽酸林可霉素為基本原料，以低C鹵烷烴為溶劑，完成氯代反應；2)將步驟1)所得產物在水相中完成氫氧化鈉的水解反應，分層得到克林霉素游離堿；3)在丙酮的溶劑體系中，將步驟2)所得克林霉素游離堿與鹽酸進行成鹽反應，再進行結晶得到鹽酸克林霉素。本發明的有益效果在于1.方法工藝簡單；2.工藝技術在化學單元反應上，減少一步化學反應；3.工藝技術在物料、中間體環節上，減少一種原料和一種中間體；4.產品質量有很大的提高，雜質差向異構體表克林含量下降80％，工藝技術具有高產率，較四步法的收率提高5％以上。
文檔編號C07H1/00GK101891778SQ20101020080
公開日2010年11月24日 申請日期2010年6月17日 優先權日2010年6月17日
發明者樓新燦, 陳立坤 申請人:張家港市信誼化工有限公司