專利名稱:一種新型的催化制備手性雙羰基衍生物的方法
技術領域:
本發明涉及化學合成、高活性生物藥物中間體合成研究技術領域,具體是一種新 型的催化制備手性雙羰基衍生物的方法。產物可用于不對稱合成一些具有生理活性的藥物 中間體等,具有廣闊的工業應用前景。
背景技術:
飽和羰基化合物是制藥行業、日用化學品行業、農業化學品行業等的重要中間體, 尤其是制藥行業,目前已經開始轉向手性藥物的研究,這就要求提供含手性的藥物中間體。 為了得到手性的飽和羰基化合物,科學家們進行了嘗試研究,開發了多種制備途徑。可以 通過α,β-不飽和羰基化合物在手性誘導劑的存在下進行碳碳雙鍵的選擇性還原、環加 成、插入及含雜原子的D-A反應等方式得到;也可以采用手性催化劑催化飽和羰基化合物 與鹵代烴,醇類或烯烴的直接烷基化制備。前者需要用金屬及其絡合物進行催化,如Sinou D等采用水溶性銠絡合物[Rh(cod)Cl]與雙齒二膦催化劑共同作用,有效地催化α,不 飽和羧酸的選擇性還原得到手性的飽和羰基化合物(J. Mol. Catal., 7^7, 68 :L9-L12)0 此外,對于此類反應的研究也有采用非過渡金屬催化的報道,如Appella D H等采用 p-tol-BINAP, CuCl和NaOt-Bu在氫轉移試劑(PMHS)存在下還原不飽和酯,得到立體選擇性 產物(J.Am. Chem. Soc. , 1999,121 (40) 9473-9474)。雖然該方法產率較高,產物的手性構建 效果較好,但是不論采用過渡金屬還是非過渡金屬如Sn,Se, Te、B等的氫化物以及廉價的 還原劑Na2S2O4等,均會存在諸多缺點,如金屬絡合物制備困難,需無水無氧技術,條件苛刻, 成本高、難以實現工業化,制備也難以
實現工業化,且易產生環境污染,不符合“綠色化學”的發展理念。對于直接烷基化法 而言,也存在諸多缺點,如采用鹵代烴進行直接烷基化反應,盡管在很大范圍內都非常有效 (Comprehensive OrganicSynthesis, 7^7, 3,47-49),但卻存在著很多不可忽略的缺點,如 部分鹵代烴的制配問題,鹵代烴具有毒性,反應中需要使用強堿,大量的鹽類副產物的產生 等等。大量的研究表明,許多化合物(如La,Yb,Sc,Hf等)的對甲苯磺酸鹽都對于該反應 均有很好的催化性能(J. Org. Chem. ,2007, 72,5161-516)。以醇作為烷基化試劑,雖然從合 成角度講具有“原子經濟性”的特點,但其最大缺點是羥基的離去較難,一般需要無水條件 和化學計量的酸。由此可見,第二種方法在制備消旋的飽和羰基化合物過程中應用較廣泛, 但對于手性產物而言,就比較困難了。現有手性雙羰基衍生物制備方法中存在的諸多缺點,使得我們有必要開發一種新 型的制備手性雙羰基衍生物的方法。
發明內容
為了克服現有手性雙羰基衍生物制備方法中存在的諸多缺點,本發明的目的是提 供一種新型的環保、經濟、高效、無毒的手性雙羰基衍生物制備方法。為了達到上述發明目的,本發明所采用的技術方案是通過一系列含單官能團或
7雙官能團的手性二胺衍生物催化劑作為手性誘導源催化各種硝基烯烴衍生物和非手性雙 羰基衍生物(即各種羰基茚酮酯衍生物)一步反應,得到手性雙羰基衍生物。其中,手性二胺衍生物催化劑可通過簡單的反應過程制備得到。本發明的新型的催化制備手性雙羰基衍生物的方法,其特征在于以手性二胺衍生 物為催化劑(催化活件物種),催化劑與原料的摩爾比為1 10 20,在常壓、室溫下,在非 極性溶劑中反應得到目標產物手性雙羰基衍生物,
所述的原料為非手性雙羰基衍生物(即各種羰基茚酮酯衍生物)和硝基烯烴衍生物,兩 者用量的摩爾比為1 :1,其中非手性雙羰基衍生物具有如下結構 O
其中 R=H,4-Me,4-OMe,5-C1,5_Br,5_Me,5_0Me,4_Br 或 4-C1 ;硝基烯烴衍生物具有如
下結構
R,=H, p-Me,p-Cl,p-Br,p-OMe, p-F, p-Me, p-CN, 2,4—C1,o_Br,o-Cl, m-Cl, m-Br, m_Me,
m-0me ;
所述的非極性溶劑為甲苯; 所述的催化劑選自下列催化劑a-i中的一種 催化劑a有如下結構
其中 R1=Ac, COEt, CO-i-Pr, CO-t-Bu,Ms, Ts, Boc, Bz, Cbz,BIp,Fmoc, Alloc, Teoc, Pht, PMb,DMB 或 Trt,
或者具有如下結構
其中 R1=CH3, Et, t-Bu 或 i-Pr 催化劑b有如下結構
其中 R1=Iiaphthalene, Bn, 2,4,6~Trif Iuorophenyl 或 3, 5-Bis (trif luoromethyl), 催化劑d有如下結構
其中n=5,6或8, 或者具有如下結構
其中 n=5,6 或 8 ;R1=TMS, TBDPS,TBDM 或 MOM ; 催化劑c有如下結構
其中 R1=Hj-ClA 5-diBr,4-0Me 或 4-N02, 或者具有如下結構
其中 R1=H, 4-Br, 4-TMS, 4-TBDPS,4-TBDM,6-Br, 6-TMS, 6-TBDPS 或 6-TBDM, 或者具有如下結構
其中 Rl=Ts ;R2=Ac, COEt, C0-i-Pr, CO-t-Bu,PMB, DMB 或 Βη,
或者具有如下結構
其中 R1=Ts, R2=CH3, Et, t-Bu 或 i-Pr 催化劑f有如下結構
其中 R1=Ts, R2=H, CH3, Et, t-Bu, Ph, Bn, Ms, Ts, Ac, An, TMS, TBDPS, Boc, Bz, Cbz, BIp,
其中 R1=Ts, R2=H,5-C1,3, 5-diBr,4-0Me 或 4-N02, 或者具有如下結構
其中 R1=Ts ;R2=H, 4-Br, 4-TMS,4-TBDPS,4-TBDM,6-Br, 6-TMS,6-TBDPS 或 6-TBDM, 或者具有如下結構
其 中 R1 = Ts, R2 = naphthalene, Bη, 2, 4, 6-Trif1uοrορheηy1 或 3, 5-Bis(trifluoromethyl); 催化劑h有如下結構
Fmoc, Alloc, Teoc, Pht, PMb, DMB, Trt, COOE 或 COOMe ; 催化劑g有如下結構
其中 R1=Ts ;R2=H 或者 MOM ;R3=TMS, TBDPS 或 TBDM ;R4=H, 4-Br, 4-TMS, 4-TBDPS,4-TBDM, 6-Br,6-TMS,6-TBDPS 或 6-TBDM。 本發明首次公開了一種由手性二胺衍生物作為催化劑催化制備手性雙羰基衍生 物的方法,具有環保、經濟、高效、無毒及所用催化劑制備簡單、廉價、用量少等諸多優點,
本發明具有以下明顯的優點所用原料廉價易得,所用催化劑穩定,制備過程簡單,存 放方便且催化體系活性高,構建手性雙羰基衍生物的方法簡單、環保、經濟、高效、無毒,符 合“綠色化學”理念,沒有無水無氧苛刻反應條件要求,具有廣闊的工業應用前景。
具體實施例方式下面對本發明作進一步描述 實施例1
在75ml、2N的NaOH溶液中溶解5. 68mmol環己二胺酒石酸鹽,加入7. 6mmol三乙胺和 55ml 二氯甲烷,冷至0°C,緩慢滴加溶有3. 8mmolTsCl的二氯甲烷液38ml,室溫下反應完全, 反應畢用25ml X 3、2N HCl萃取水相,再用2N NaOH調節PH值至9,用二氯甲烷萃取有機相, 無水MgSO4干燥,減壓除去溶劑得淡黃色固體催化劑a-Ι或催化劑a_2 (R1=Ts),產率90%。在IL反應瓶中加入500ml甲苯和0. 015mol催化劑a_l或催化劑a_2 (R1=Ts),攪 拌溶解后,再加入0. Imol的甲氧羰基茚酮酯和0. Imol的β -硝基苯乙烯,在室溫下攪拌至 反應完全,旋蒸除去溶劑得到手性雙羰基衍生物,產率80%,e.e值75%,dr值為2 1。實施例2:
在30ml 二氯甲烷中溶解4. 69mmo 1 二苯基乙二胺,加入4. 5mmo 1三乙胺,冷至0°C,緩 慢滴加溶有4. 69mmolTsCl的二氯甲烷液10ml,加畢恒溫反應至完全,反應畢用IOml X2水 洗,再用IOml飽和NaCl鹽洗,無水Na2SO4干燥,減壓除去溶劑得白色或淡黃色固體產物,并 用乙酸乙酯重結晶得到催化劑a_3或催化劑a_4 (R1=Ts),產率94%。在IL反應瓶中加入500ml甲苯和0. Olmol催化劑a_3或催化劑a_4 (R1=Ts),攪拌 溶解后,再加入0. Imol的甲氧羰基茚酮酯和0. Imol的β -硝基苯乙烯,在室溫下攪拌至反 應完全,旋蒸除去溶劑得到手性雙羰基衍生物,產率87%,e. e值84%,dr值為5. 7 1。實施例3:
在40ml 二氯甲烷中溶解3. 6mmol 二苯基乙二胺(或環己二胺)和0. 3mmoIDMAP,再加入 12mmol三乙胺,冷至0°C,緩慢滴加17mmolTFAA,加畢室溫下攪拌反應完全,反應畢用50ml 二氯甲烷萃取,分別用50ml 2N HCl,50ml飽和碳酸氫鈉溶液和50ml飽和食鹽水洗滌,有機 相用無水Na2SO4干燥,減壓除去溶劑得催化劑a-Ι或催化劑a_2 (或催化劑a_3或催化劑 a-4) (R1=DMB),產率 85%。在IL反應瓶中加入500ml甲苯和0. 012mol催化劑a_l或催化劑a_2 (或催化 劑a-3或催化劑a-4) (R1=DMB),攪拌溶解后,再加入0. Imol的甲氧羰基茚酮酯和0. Imol 的β -硝基苯乙烯,在室溫下攪拌至反應完全,旋蒸除去溶劑得到手性雙羰基衍生物,產率 88%, e. e 值 74%, dr 值為 3:1。實施例4:
在13ml甲醇中溶解11. 17mmol 二苯基乙二胺(或環己二胺),冷至0°C,加入11. 34mmol 氰基硼氫化鈉、12. 3mmol對甲氧基苯甲醛和0. 5ml甲醇,加畢升至室溫下反應完全,加飽和 NaHCO3溶液淬滅反應,過濾并用二氯甲烷萃取,有機相用無水Na2SO4干燥,減壓除去溶劑得 催化劑a-Ι或催化劑a_2 (或催化劑a_3或催化劑a_4) (R1=PMb),產率89%。在IL反應瓶中加入500ml甲苯和0. 017mol催化劑a_l或催化劑a_2 (或催化 劑a-3或催化劑a-4) (R1=PMb),攪拌溶解后,再加入0. Imol的甲氧羰基茚酮酯和0. Imol 的β -硝基苯乙烯,在室溫下攪拌至反應完全,旋蒸除去溶劑得到手性雙羰基衍生物,產率 82%, e. e 值 67%, dr 值為 2:1。實施例5:
在60ml 二氯甲烷中溶解5mmol 二苯基乙二胺(或環己二胺),溶解完全后加入溶有5mmol水楊醛的二氯甲烷溶液40ml,室溫下攪拌反應完全,用無水Na2SO4干燥,減壓除去溶 劑得催化劑d-Ι或催化劑d-2 (或催化劑d-3或催化劑d-4) (R1=H)為黃色固體粉末,產率 最高達97%。在IL反應瓶中加入500ml甲苯和0. Olmol催化劑d_l或催化劑d_2(或催化劑d_3 或催化劑d-4) (R1=H),攪拌溶解后,再加入0. Imol的甲氧羰基茚酮酯和0. Imol的β -硝基 苯乙烯,在室溫下攪拌至反應完全,旋蒸除去溶劑得到手性雙羰基衍生物,產率最高達80%, 最佳e. e值為45%,dr值為1:1。實施例6:
在4ml 二氯甲烷和12ml甲醇中加入3mmol催化劑d_l或催化劑d_2(或催化劑d_3或 催化劑d-4) (R1=H),攪拌溶解,冷至0°C,加入9mmol硼氫化鈉,加畢恒溫攪拌15min后室溫 下反應完全,反應畢加入15ml、IM NaOH溶液終止反應,有機相用二氯甲烷萃取,飽和NaCl 鹽洗,無水Na2SO4干燥,減壓除去溶劑得催化劑d-5或催化劑d-6 (或催化劑d-7或催化劑 d-8) (R1=H),產率最高達73%。在IL反應瓶中加入500ml甲苯和0. Olmol催化劑d_5或催化劑d_6(或催化劑d_7 或催化劑d-8) (R1=H),攪拌溶解后,再加入0. Imol的甲氧羰基茚酮酯和0. Imol的β -硝基 苯乙烯,在室溫下攪拌至反應完全,旋蒸除去溶劑得到手性雙羰基衍生物,產率最高達80%, 最佳e. e值63%,dr值為2:1。實施例7:
在30ml 二氯甲烷中溶解IOmmol 二苯基乙二胺(或環己二胺)和2. 5mol%Cu (OOCCF3)2, 室溫攪拌下注射加入20mmol乙酐,加畢反應至完全,加入IOOml 二氯甲烷,并水洗、鹽洗, 無水Na2SO4干燥,減壓除去溶劑得催化劑a-Ι或催化劑a_2 (或催化劑a_3或催化劑a_4) (R1=Ac),產率最高達80%。在IL反應瓶中加入500ml甲苯和0. Olmol催化劑a_l或催化劑a_2(或催化劑a_3 或催化劑S-O(R1=Ac),攪拌溶解后,再加入0. Imol的甲氧羰基茚酮酯和0. Imol的β -硝基 苯乙烯,在室溫下攪拌至反應完全,旋蒸除去溶劑得到手性雙羰基衍生物,產率最高達80%, 最佳e. e值74%,dr值為5 1。實施例8
在120ml乙腈中加入6ml水、21. 8mmol催化劑a_l或催化劑a_2 (或催化劑a_3或催 化劑S-O(R1=Ac)和109mmol甲醛,攪拌反應15min后緩慢分批加入45. 8mmol氰基硼氫化 鈉,反應15min后加入6ml乙酸,反應2h后,抽濾并用200ml乙酸乙酯和50ml、IM NaOH洗 滌濾餅,濾液分別用50ml X 2、IM NaOH和50ml水洗滌,無水Na2SO4干燥,減壓除去溶劑得粗 產物,加入100ml、4M HCl回流12h后,冷至室溫,用4M NaOH調節PH值至13,用IOOml X3 二氯甲烷萃取,無水Na2SO4干燥,減壓除去溶劑得催化劑a_5或催化劑a_6 (或催化劑a_7 或催化劑a-8) (R1=CH3),產率最高達78%。在IL反應瓶中加入500ml甲苯和0. Olmol催化劑a_5或催化劑a_6 (或催化劑 a-7或催化劑a-8) (R1=CH3),攪拌溶解后,再加入0. Imol的甲氧羰基茚酮酯和0. Imol的 β -硝基苯乙烯,在室溫下攪拌至反應完全,旋蒸除去溶劑得到手性雙羰基衍生物,產率最 高達83%,最佳e. e值70%,dr值為2. 2 1。實施例9 在17ml 二氯甲烷中溶解8. 75mmol 二苯基乙二胺(或環己二胺),緩慢滴加8. 75mmol 的萘基異硫氰酸酯,加畢室溫下反應完全,減壓得粗產物,過柱得純品,淡黃色固體催化劑 c-1或催化劑c-2 (或催化劑c-3或催化劑c-4) (R1=Iiaphthalene),產率最高達95%。在IL反應瓶中加入500ml甲苯和0. Olmol催化劑c_l或催化劑c_2(或催化劑c_3 或催化劑dXRenaphthalene),攪拌溶解后,再加入0. Imol的甲氧羰基茚酮酯和0. Imol 的β -硝基苯乙烯,在室溫下攪拌至反應完全,旋蒸除去溶劑得到手性雙羰基衍生物,產率 最高達79%,最佳e. e值80%,dr值為6 1。實施例10
在25ml甲醇中溶解Immol 二苯基乙二胺(或環己二胺)、Immol環氧環己烷和20 mol% 高氯酸鋅,攪拌反應30min后,升溫至65°C回流反應完全,減壓除去溶劑后加入乙腈溶解, 抽濾,無水Na2SO4干燥,減壓除去溶劑得催化劑b-Ι或催化劑b-2 (或催化劑b-3或催化劑 b-4) (n=5),產率最高達76%。在IL反應瓶中加入500ml甲苯和0. Olmol催化劑b_l或催化劑b_2(或催化劑b_3 或催化劑b-4) (n=5),攪拌溶解后,再加入0. Imol的甲氧羰基茚酮酯和0. Imol的β -硝基 苯乙烯,在室溫下攪拌至反應完全,旋蒸除去溶劑得到手性雙羰基衍生物,產率最高達81%, 最佳e. e值72%,dr值為7 1。實施例11
在40ml 二氯甲烷中溶解55mmol催化劑b_l或催化劑b_2(或催化劑b_3或催化劑b_4) (n=5)和IOmli-Pr2NEt,攪拌溶解完全,于22-24°C (水浴)中緩慢滴加18mmolTMSCl,加畢 恒溫攪拌反應2h,減壓除去溶劑得催化劑b-5或催化劑b-6 (或催化劑b-7或催化劑b-8) (n=5),產率最高達89%。在IL反應瓶中加入500ml甲苯和0. Olmol催化劑b_5或催化劑b_6(或催化劑b_7 或催化劑b-8) (n=5),攪拌溶解后,再加入0. Imol的甲氧羰基茚酮酯和0. Imol的β -硝基 苯乙烯,在室溫下攪拌至反應完全,旋蒸除去溶劑得到手性雙羰基衍生物,產率最高達75%, 最佳e. e值55%,dr值為2 1。實施例12
在80ml 二氯甲烷中溶解IOmmol 二苯基乙二胺(或環己二胺),再加入2ml三乙胺,攪 拌下冷至0°C,緩慢滴加溶有IOmmol聯萘酚磷酰氯的二氯甲烷溶液20ml,加畢室溫下攪拌 反應36h,加入4% HCl,用20ml X 3 二氯甲烷萃取,水洗、鹽洗,無水Na2SO4干燥,減壓除去溶 劑得催化劑d-9或催化劑d-ΙΟ (或催化劑d-11或催化劑d-12) (R1=H),產率最高達90%。在IL反應瓶中加入500ml甲苯和0. Olmol催化劑d_9或催化劑d_10 (或催化劑 d-11或催化劑d-12) (R1=H),攪拌溶解后,再加入0. Imol的甲氧羰基茚酮酯和0. Imol的 β -硝基苯乙烯,在室溫下攪拌至反應完全,旋蒸除去溶劑得到手性雙羰基衍生物,產率最 高達78%,最佳e. e值74%,dr值為3:1。實施例13
在 40ml 二氯甲烷中溶解 3. 6mmolTsDPEN (或 TsDACH)和 0. 3mmoIDMAP,再加入 12mmol 三乙胺,冷至0°C,緩慢滴加17mmolTFAA,加畢室溫下攪拌反應完全,反應畢用50ml 二氯甲 烷萃取,分別用50ml 2N HCl,50ml飽和碳酸氫鈉溶液和50ml飽和食鹽水洗滌,有機相用 無水Na2SO4干燥,減壓除去溶劑得催化劑e-Ι或催化劑e_2 (或催化劑e_3或催化劑e_4)(R1=Ts, R2=DMB),產率最高達 92%。在IL反應瓶中加入500ml甲苯和0. Olmol催化劑e_l或催化劑e_2 (或催化劑 e_3或催化劑e-4XR1=Ts, R2=DMB),攪拌溶解后,再加入0. Imol的甲氧羰基茚酮酯和0. Imol 的β -硝基苯乙烯,在室溫下攪拌至反應完全,旋蒸除去溶劑得到手性雙羰基衍生物,產率 最高達81%,最佳e. e值53%,dr值為2. 6 1。實施例14
在13ml甲醇中溶解11. 17mmol TsDPEN (或TsDACH),冷至0°C,加入11. 34mmol氰基硼 氫化鈉、12. 3mmol對甲氧基苯甲醛和0. 5ml甲醇,加畢升至室溫下反應完全,加飽和NaHCO3 溶液淬滅反應,過濾并用二氯甲烷萃取,有機相用無水Na2SO4干燥,減壓除去溶劑得催化劑 e-Ι或催化劑e-2 (或催化劑e-3或催化劑e_4) (R1=Ts, R2=PMB),產率最高達90%。在IL反應瓶中加入500ml甲苯和0. Olmol催化劑e_l或催化劑e_2 (或催化劑 e_3或催化劑e-4XR1=Ts, R2=PMB),攪拌溶解后,再加入0. Imol的甲氧羰基茚酮酯和0. Imol 的β -硝基苯乙烯,在室溫下攪拌至反應完全,旋蒸除去溶劑得到手性雙羰基衍生物,產率 最高達80%,最佳e. e值65%,dr值為2:1。實施例15
在60ml 二氯甲烷中溶解5mmol TsDPEN (或TsDACH),溶解完全后加入溶有5mmol水 楊醛的二氯甲烷溶液40ml,室溫下攪拌反應完全,用無水Na2SO4干燥,減壓除去溶劑得催化 劑h-Ι或催化劑h-2 (或催化劑h-3或催化劑h-4) (R1=Ts, R2=H),為黃色固體粉末,產率最 高達96%。在IL反應瓶中加入500ml甲苯和0. Olmol催化劑h_l或催化劑h_2 (或催化劑 h_3或催化劑h-4) (R1=Ts, R2=H),攪拌溶解后,再加入0. Imol的甲氧羰基茚酮酯和0. Imol 的β-硝基苯乙烯,在室溫下攪拌至反應完全,旋蒸除去溶劑得到手性雙羰基衍生物,產率 最高達79%,最佳e. e值70%,dr值為3 1。實施例16
在4ml 二氯甲烷和12ml甲醇中加入3mmol催化劑a,攪拌溶解,冷至0°C,加入9mmol 硼氫化鈉,加畢恒溫攪拌15min后室溫下反應完全,反應畢加入15ml、IM NaOH溶液終止反 應,有機相用二氯甲烷萃取,飽和NaCl鹽洗,無水Na2SO4干燥,減壓除去溶劑得催化劑h_5 或催化劑h-6 (或催化劑h-7或催化劑h-8) (R1=Ts, R2=H),產率最高達74%。在IL反應瓶中加入500ml甲苯和0. Olmol催化劑h_5或催化劑h_6 (或催化劑 h_7或催化劑h-8) (R1=Ts, R2=H),攪拌溶解后,再加入0. Imol的甲氧羰基茚酮酯和0. Imol 的β-硝基苯乙烯,在室溫下攪拌至反應完全,旋蒸除去溶劑得到手性雙羰基衍生物,產率 最高達85%,最佳e. e值65%,dr值為3 1。實施例17
在 30ml 二氯甲燒中溶解 IOmmol TsDPEN (或 TsDACH)和 2. 5mol%Cu(OOCCF3)2,室 溫攪拌下注射加入20mmol乙酐,加畢反應至完全,加入IOOml 二氯甲烷,并水洗、鹽洗,無 水Na2SO4干燥,減壓除去溶劑得催化劑e-Ι或催化劑e_2 (或催化劑e_3或催化劑e_4) (R1=Ts, R2=Ac),產率最高達 84%。在IL反應瓶中加入500ml甲苯和0. Olmol催化劑e_l或催化劑e_2 (或催化劑 e-3或催化劑e_4) (R1=Ts, R2=Ac),攪拌溶解后,再加入0. Imol的甲氧羰基茚酮酯和0. Imol的β -硝基苯乙烯,在室溫下攪拌至反應完全,旋蒸除去溶劑得到手性雙羰基衍生物,產率 最高達77%,最佳e. e值60%,dr值為4 1。實施例18
在120ml乙腈中加入6ml水、21. 8mmol催化劑e_l或催化劑e_2(或催化劑e_3或催化 劑e-4) (R1=Ts, R2=Ac)和109mmol甲醛,攪拌反應15min后緩慢分批加入45. 8mmol氰基硼 氫化鈉,反應15min后加入6ml乙酸,反應2h后,抽濾并用200ml乙酸乙酯和50ml、IM NaOH 洗滌濾餅,濾液分別用50ml X 2、IM NaOH和50ml水洗滌,無水Na2SO4干燥,減壓除去溶劑得 粗產物,加入100ml、4M HCl回流12h后,冷至室溫,用4M NaOH調節PH值至13,用100ml X 3 二氯甲烷萃取,無水Na2SO4干燥,減壓除去溶劑得催化劑e_5或催化劑e_6 (或催化劑e_7 或催化劑e-8) (R1=Ts, R2=CH3),產率最高達81%。在IL反應瓶中加入500ml甲苯和0. Olmol催化劑e_5或催化劑e_6 (或催化劑 e-7或催化劑e-8) (R1=Ts, R2=CH3),攪拌溶解后,再加入0. Imol的甲氧羰基茚酮酯和0. Imol 的β -硝基苯乙烯,在室溫下攪拌至反應完全,旋蒸除去溶劑得到手性雙羰基衍生物,產率 最高達79%,最佳e. e值68%,dr值為2:1。實施例19
在17ml 二氯甲烷中溶解8. 75讓ol TsDPEN (或TsDACH),緩慢滴加8. 75mmol的萘基 異硫氰酸酯,加畢室溫下反應完全,減壓得粗產物,過柱得純品,淡黃色固體催化劑g_l或 催化劑g_2 (或催化劑g_3或催化劑g-4) (R1=Ts, R2=Iiaphthalene),產率最高達94%。在IL反應瓶中加入500ml甲苯和0. Olmol催化劑g_l或催化劑g_2 (或催化劑 g-3或催化劑g_4) (R1=Ts, R2=naphthalene),攪拌溶解后,再加入0. Imol的甲氧羰基茚酮 酯和0. Imol的硝基苯乙烯,在室溫下攪拌至反應完全,旋蒸除去溶劑得到手性雙羰基 衍生物,產率最高達86%,最佳e.e值58%,dr值為2 1。實施例20
在25ml甲醇中溶解lmmol TsDPEN (或TsDACH)、Immol環氧環己燒和20 mol%高氯 酸鋅,攪拌反應30min后,升溫至65°C回流反應完全,減壓除去溶劑后加入乙腈溶解,抽濾, 無水Na2SO4干燥,減壓除去溶劑得催化劑f_l或催化劑f_2 (或催化劑f-3或催化劑f_4) (R1=Ts, n=5, R2=H),產率最高達 84%。在IL反應瓶中加入500ml甲苯和0. Olmol催化劑f_l或催化劑f_2(或催化劑f_3 或催化劑f_4) (R1=Tsn=Sj2=H),攪拌溶解后,再加入0. Imol的甲氧羰基茚酮酯和0. Imol 的β -硝基苯乙烯,在室溫下攪拌至反應完全,旋蒸除去溶劑得到手性雙羰基衍生物,產率 最高達70%,最佳e. e值65%,dr值為1:1。實施例21
在40ml 二氯甲烷中溶解55mmol催化劑f-Ι或催化劑f_2(或催化劑f_3或催化劑f_4) (R1=TsjH=S)和 10mli-Pr2NEt,攪拌溶解完全,于 22-24°C (水浴)中緩慢滴加 18mmolTMSCl, 加畢恒溫攪拌反應2h,減壓除去溶劑得催化劑f-Ι或催化劑f-2 (或催化劑f-3或催化劑 f-4) (R1=Ts, n=5,R2=TMS),產率最高達 88%。在IL反應瓶中加入500ml甲苯和0. Olmol催化劑f_l或催化劑f_2 (或催化劑 f-3或催化劑f_4) (R1=Ts, n=5, R2=TMS),攪拌溶解后,再加入0. Imol的甲氧羰基茚酮酯和 0. Imol的硝基苯乙烯,在室溫下攪拌至反應完全,旋蒸除去溶劑得到手性雙羰基衍生物,產率最高達80%,最佳e. e值65%,dr值為2 1。實施例22:
在80ml 二氯甲烷中溶解IOmmol 二苯基乙二胺(或環己二胺),再加入2ml三乙胺,攪 拌下冷至0°C,緩慢滴加溶有IOmmol聯萘酚磷酰氯的二氯甲烷溶液20ml,加畢室溫下攪拌 反應36h,加入4% HCl,用20ml X 3 二氯甲烷萃取,水洗、鹽洗,無水Na2SO4干燥,減壓除去溶 劑得催化劑h-9或催化劑h-10 (或催化劑h-11或催化劑h-12) (R1=Ts, R2=H),產率最高達 80%。在IL反應瓶中加入500ml甲苯和0. Olmol催化劑h_9或催化劑h_10 (或催化劑 h-11或催化劑h-12) (R1=Ts, R2=H),攪拌溶解后,再加入0. Imol的甲氧羰基茚酮酯和0. Imol 的β -硝基苯乙烯,在室溫下攪拌至反應完全,旋蒸除去溶劑得到手性雙羰基衍生物,產率 最高達80%,最佳e. e值68%,dr值為5 1。另外,本發明根據實施例1的方法制備了結構修飾的催化劑
R1=Ms, Boc, Bz, Cbz, BIp, Fmoc, Alloc, Teoc, Pht 或 Trt0在IL反應瓶中加入500ml甲苯和0. Olmol上述催化劑,攪拌溶解后,再加入 0. Imol的甲氧羰基茚酮酯和0. Imol的β -硝基苯乙烯,在室溫下攪拌至反應完全,旋蒸除 去溶劑得到手性雙羰基衍生物,產率最高達75%,最佳e.e值70%,dr值為2 1。根據實施例2的方法制備了結構修飾的催化劑
R1=Ms, Boc, Bz, Cbz, BIp, Fmoc, Alloc, Teoc, Pht 或 Trt0在IL反應瓶中加入500ml甲苯和0. Olmol上述催化劑,攪拌溶解后,再加入 0. Imol的甲氧羰基茚酮酯和0. Imol的β -硝基苯乙烯,在室溫下攪拌至反應完全,旋蒸除 去溶劑得到手性雙羰基衍生物,產率最高達82%,最佳e.e值70%,dr值為2 1。根據實施例4的方法制備了結構修飾的催化劑
R1=DMB 或 Bn0在IL反應瓶中加入500ml甲苯和0. Olmol上述催化劑,攪拌溶解后,再加入 0. Imol的甲氧羰基茚酮酯和0. Imol的β -硝基苯乙烯,在室溫下攪拌至反應完全,旋蒸除 去溶劑得到手性雙羰基衍生物,產率最高達77%,最佳e.e值62%,dr值為2 1。根據實施例5的方法制備了結構修飾的催化劑
R1=S-Cl, 3,5-diBr, 4-OMe 或 4_N02。
在IL反應瓶中加入500ml甲苯和0. Olmol上述催化劑,攪拌溶解后,再加入 0. Imol的甲氧羰基茚酮酯和0. Imol的β -硝基苯乙烯,在室溫下攪拌至反應完全,旋蒸除 去溶劑得到手性雙羰基衍生物,產率最高達75%,最佳e. e值50%,dr值為1 1。 在IL反應瓶中加入500ml甲苯和0. Olmol上述催化劑,攪拌溶解后,再加入 0. Imol的甲氧羰基茚酮酯和0. Imol的β -硝基苯乙烯,在室溫下攪拌至反應完全,旋蒸除 去溶劑得到手性雙羰基衍生物,產率最高達70%,最佳e. e值50%,dr值為1 1。根據實施例6的方法制備了結構修飾的催化劑 在IL反應瓶中加入500ml甲苯和0. Olmol上述催化劑,攪拌溶解后,再加入 0. Imol的甲氧羰基茚酮酯和0. Imol的β -硝基苯乙烯,在室溫下攪拌至反應完全,旋蒸除 去溶劑得到手性雙羰基衍生物,產率最高達75%,最佳e.e值58%,dr值為2 1。 R1=H 或 MOM ; R2=TMS, TBDPS 或 TBDM ; R3=H, 4-Br, 4-TMS, 4-TBDPS, 4-TBDM, 6-Br, 6-TMS, 6-TBDPS 或 6-TBDM。在IL反應瓶中加入500ml甲苯和0. Olmol上述催化劑,攪拌溶解后,再加入 0. Imol的甲氧羰基茚酮酯和0. Imol的β -硝基苯乙烯,在室溫下攪拌至反應完全,旋蒸除 去溶劑得到手性雙羰基衍生物,產率最高達78%,最佳e.e值56%,dr值為2 1。根據實施例7的方法制備了結構修飾的催化劑
R1=Ac, COEt, C0-i-Pr 或 CO-t-Bu。在IL反應瓶中加入500ml甲苯和0. Olmol上述催化劑,攪拌溶解后,再加入 0. Imol的甲氧羰基茚酮酯和0. Imol的β -硝基苯乙烯,在室溫下攪拌至反應完全,旋蒸除 去溶劑得到手性雙羰基衍生物,產率最高達75%,最佳e.e值69%,dr值為4 1。根據實施例8的方法制備了結構修飾的催化劑
R1=CH3, Et, t-Bu 或 i-Pr。在IL反應瓶中加入500ml甲苯和0. Olmol上述催化劑,攪拌溶解后,再加入 0. Imol的甲氧羰基茚酮酯和0. Imol的β -硝基苯乙烯,在室溫下攪拌至反應完全,旋蒸除 去溶劑得到手性雙羰基衍生物,產率最高達78%,最佳e.e值65%,dr值為2 1。根據實施例9的方法制備了結構修飾的催化劑
R1=Haphthalene, 2, 4, 6~TrifIuorophenyl 或 3, 5-Bis(trifluoromethyl)。在IL反應瓶中加入500ml甲苯和0. Olmol上述催化劑,攪拌溶解后,再加入 0. Imol的甲氧羰基茚酮酯和0. Imol的β -硝基苯乙烯,在室溫下攪拌至反應完全,旋蒸除 去溶劑得到手性雙羰基衍生物,產率最高達72%,最佳e.e值75%,dr值為6 1。根據實施例10的方法制備了結構修飾的催化劑 在IL反應瓶中加入500ml甲苯和0. Olmol上述催化劑,攪拌溶解后,再加入 0. Imol的甲氧羰基茚酮酯和0. Imol的β -硝基苯乙烯,在室溫下攪拌至反應完全,旋蒸除 去溶劑得到手性雙羰基衍生物,產率最高達76%,最佳e. e值68%,dr值為1 1。根據實施例11的方法制備了結構修飾的催化劑 在IL反應瓶中加入500ml甲苯和0. Olmol上述催化劑,攪拌溶解后,再加入 0. Imol的甲氧羰基茚酮酯和0. Imol的β -硝基苯乙烯,在室溫下攪拌至反應完全,旋蒸除 去溶劑得到手性雙羰基衍生物,產率最高達74%,最佳e. e值50%,dr值為1 1。根據實施例12的方法制備了結構修飾的催化劑
RM-Br,4-TMS,4-TBDPS,4—TBDM,6-Br, 6—TMS,6—TBDPS 或 6—TBDM。
R1=S-Cl, 3,5-diBr, 4-OMe 或 4_N02。
在IL反應瓶中加入500ml甲苯和0. Olmol上述催化劑,攪拌溶解后,再加入 0. Imol的甲氧羰基茚酮酯和0. Imol的β -硝基苯乙烯,在室溫下攪拌至反應完全,旋蒸除 去溶劑得到手性雙羰基衍生物,產率最高達75%,最佳e.e值65%,dr值為2 1。 R1=H 或 MOM ; R2=TMS, TBDPS 或 TBDM ; R3=H, 4-Br, 4-TMS, 4-TBDPS, 4-TBDM, 6-Br, 6-TMS, 6-TBDPS 或 6-TBDM。在IL反應瓶中加入500ml甲苯和0. Olmol上述催化劑,攪拌溶解后,再加入 0. Imol的甲氧羰基茚酮酯和0. Imol的β -硝基苯乙烯,在室溫下攪拌至反應完全,旋蒸除在IL反應瓶中加入500ml甲苯和0. Olmol上述催化劑,攪拌溶解后,再加入 0. Imol的甲氧羰基茚酮酯和0. Imol的β -硝基苯乙烯,在室溫下攪拌至反應完全,旋蒸除 去溶劑得到手性雙羰基衍生物,產率最高達78%,最佳e.e值69%,dr值為3 1。根據實施例14的方法制備了結構修飾的催化劑 在IL反應瓶中加入500ml甲苯和0. Olmol上述催化劑,攪拌溶解后,再加入 0. Imol的甲氧羰基茚酮酯和0. Imol的β -硝基苯乙烯,在室溫下攪拌至反應完全,旋蒸除 去溶劑得到手性雙羰基衍生物,產率最高達81%,最佳e.e值58%,dr值為2 1。根據實施例15的方法制備了結構修飾的催化劑去溶劑得到手性雙羰基衍生物,產率最高達74%,最佳e.e值64%,dr值為2 1。
根據實施例16的方法制備了結構修飾的催化劑
R1=S-Cl, 3,5-diBr, 4-OMe 或-NO2。
在IL反應瓶中加入500ml甲苯和0. Olmol上述催化劑,攪拌溶解后,再加入 0. Imol的甲氧羰基茚酮酯和0. Imol的β -硝基苯乙烯,在室溫下攪拌至反應完全,旋蒸除 去溶劑得到手性雙羰基衍生物,產率最高達79%,最佳e. e值62%,dr值為1 1。R1=H 或 MOM ; R2=TMS, TBDPS 或 TBDM ; R3=H, 4-Br, 4-TMS, 4-TBDPS, 4-TBDM, 6-Br, 6-TMS, 6-TBDPS 或 6-TBDM。在IL反應瓶中加入500ml甲苯和0. Olmol上述催化劑,攪拌溶解后,再加入 0. Imol的甲氧羰基茚酮酯和0. Imol的β -硝基苯乙烯,在室溫下攪拌至反應完全,旋蒸除 去溶劑得到手性雙羰基衍生物,產率最高達79%,最佳e. e值68%,dr值為1 1。根據實施例17的方法制備了結構修飾的催化劑 在IL反應瓶中加入500ml甲苯和0. Olmol上述催化劑,攪拌溶解后,再加入 0. Imol的甲氧羰基茚酮酯和0. Imol的β -硝基苯乙烯,在室溫下攪拌至反應完全,旋蒸除 去溶劑得到手性雙羰基衍生物,產率最高達80%,最佳e. e值60%,dr值為3 I。根據實施例18的方法制備了結構修飾的催化劑
或 i-Pr。在IL反應瓶中加入500ml甲苯和0. Olmol上述催化劑,攪拌溶解后,再加入 0. Imol的甲氧羰基茚酮酯和0. Imol的β -硝基苯乙烯,在室溫下攪拌至反應完全,旋蒸除 去溶劑得到手性雙羰基衍生物,產率最高達77%,最佳e. e值64%,dr值為1 1。根據實施例19的方法制備了結構修飾的催化劑
R1=Haphthalene, 2, 4, 6~TrifIuorophenyl 或 3, 5-Bis(trifluoromethyl)。在IL反應瓶中加入500ml甲苯和0. Olmol上述催化劑,攪拌溶解后,再加入 0. Imol的甲氧羰基茚酮酯和0. Imol的β -硝基苯乙烯,在室溫下攪拌至反應完全,旋蒸除 去溶劑得到手性雙羰基衍生物,產率最高達85%,最佳e. e值65%,dr值為5 1。根據實施例20的方法制備了結構修飾的催化劑 在IL反應瓶中加入500ml甲苯和0. Olmol上述催化劑,攪拌溶解后,再加入 0. Imol的甲氧羰基茚酮酯和0. Imol的β -硝基苯乙烯,在室溫下攪拌至反應完全,旋蒸除 去溶劑得到手性雙羰基衍生物,產率最高達77%,最佳e. e值60%,dr值為1 1。根據實施例21的方法制備了結構修飾的催化劑
n=5, 6 或 8 ; R1=TBDPS, TBDM 或 MOM。 在IL反應瓶中加入500ml甲苯和0. Olmol上述催化劑,攪拌溶解后,再加入 0. Imol的甲氧羰基茚酮酯和0. Imol的β -硝基苯乙烯,在室溫下攪拌至反應完全,旋蒸除 去溶劑得到手性雙羰基衍生物,產率最高達79%,最佳e. e值61%,dr值為1 1。根據實施例22的方法制備了結構修飾的催化劑 在IL反應瓶中加入500ml甲苯和0. Olmol上述催化劑,攪拌溶解后,再加入 0. Imol的甲氧羰基茚酮酯和0. Imol的β -硝基苯乙烯,在室溫下攪拌至反應完全,旋蒸除 去溶劑得到手性雙羰基衍生物,產率最高達74%,最佳e. e值48%,dr值為1 1。另外,在反應體系中通過改變原料之一,即采用不同的羰基茚酮酯衍生物或硝基 烯烴衍生物,在同樣的反應體系條件下,可以制備得到不同的手性雙羰基衍生物。其中,羰 基茚酮酯衍生物的結構如下所示
R=H,4-Me,4-OMe,5-C1,5_Br,5_Me,5_0Me,4_Br,4-C1。
硝基烯烴衍生物的結構如下所示 廣 NO2
R,=H, p-Me,p-Cl,p-Br,p-OMe, p-F, p-Me, p-CN, 2,4-C1,o_Br,o-Cl, m-Cl, m-Br, m_Me, m-OMeο
權利要求
一種新型的催化制備手性雙羰基衍生物的方法,其特征在于以手性二胺衍生物為催化劑,催化劑與原料的摩爾比為1∶10~20,在常壓、室溫下,在非極性溶劑中反應得到目標產物手性雙羰基衍生物;所述的原料為非手性雙羰基衍生物和硝基烯烴衍生物,兩者用量的摩爾比為11,非手性雙羰基衍生物具有如下結構,其中R=H,4-Me,4-OMe,5-Cl,5-Br,5-Me,5-OMe,4-Br或4-Cl;硝基烯烴衍生物具有如下結構,其中R’=H,p-Me,p-Cl,p-Br,p-OMe,p-F,p-Me,p-CN,2,4-Cl,o-Br,o-Cl,m-Cl,m-Br,m-Me,m-Ome;所述的非極性溶劑為甲苯;所述的催化劑選自下列催化劑a-i中的一種催化劑a有如下結構,其中R1=Ac,COEt,CO-i-Pr,CO-t-Bu,Ms,Ts,Boc,Bz,Cbz,BIp,Fmoc,Alloc,Teoc,Pht,PMb,DMB或Trt,或者具有如下結構,其中R1=CH3,Et,t-Bu或i-Pr;催化劑b有如下結構,其中n=5,6或8,或者具有如下結構 ,其中n=5,6或8;R1=TMS,TBDPS,TBDM或MOM;催化劑c有如下結構,其中R1=naphthalene,Bn,2,4,6-Trifluorophenyl或3,5-Bis(trifluoromethyl),催化劑d有如下結構,,其中R1=H,5-Cl,3,5-diBr,4-OMe或4-NO2,或者具有如下結構 ,,其中R1=H,4-Br,4-TMS,4-TBDPS,4-TBDM,6-Br,6-TMS,6-TBDPS或6-TBDM,或者具有如下結構,,,,其中R1=H或MOM;R2=TMS,TBDPS或TBDM;R3=4-Br,4-TMS,4-TBDPS,4-TBDM,6-Br,6-TMS,6-TBDPS或6-TBDM;催化劑e有如下結構,其中R1=Ts;R2=Ac,COEt,CO-i-Pr,CO-t-Bu,PMB,DMB或Bn,或者具有如下結構,其中R1=Ts,R2=CH3,Et,t-Bu或i-Pr;催化劑f有如下結構,其中R1=Ts,R2=H,CH3,Et,t-Bu,Ph,Bn,Ms,Ts,Ac,An,TMS,TBDPS,Boc,Bz,Cbz,BIp,Fmoc,Alloc,Teoc,Pht,PMb,DMB,Trt,COOE或COOMe;催化劑g有如下結構,其中R1=Ts,R2=naphthalene,Bn,2,4,6-Trifluorophenyl或3,5-Bis(trifluoromethyl);催化劑h有如下結構,,其中R1=Ts,R2=H,5-Cl,3,5-diBr,4-OMe或4-NO2,或者具有如下結構,,其中R1=Ts;R2=H,4-Br,4-TMS,4-TBDPS,4-TBDM,6-Br,6-TMS,6-TBDPS或6-TBDM,或者具有如下結構,,,,其中R1=Ts;R2=H或者MOM;R3=TMS,TBDPS或TBDM;R4=H,4-Br,4-TMS,4-TBDPS,4-TBDM,6-Br,6-TMS,6-TBDPS或6-TBDM。737161dest_path_image001.jpg,314773dest_path_image002.jpg,424680dest_path_image003.jpg,734439dest_path_image004.jpg,123874dest_path_image005.jpg,239597dest_path_image006.jpg,141694dest_path_image008.jpg,622354dest_path_image009.jpg,242691dest_path_image010.jpg,397991dest_path_image011.jpg,357857dest_path_image012.jpg,71735dest_path_image013.jpg,913789dest_path_image014.jpg,371315dest_path_image015.jpg,746540dest_path_image016.jpg,631319dest_path_image017.jpg,960669dest_path_image018.jpg,221886dest_path_image019.jpg,454547dest_path_image020.jpg,510227dest_path_image021.jpg,326874dest_path_image022.jpg,329465dest_path_image023.jpg,915167dest_path_image024.jpg,640284dest_path_image025.jpg,944226dest_path_image026.jpg,547246dest_path_image027.jpg,987455dest_path_image028.jpg
全文摘要
本發明涉及一種新型的催化制備手性雙羰基衍生物的方法。它需要解決現有手性雙羰基衍生物制備方法中存在的諸多缺點,提供一種環保、經濟、高效、無毒的手性雙羰基衍生物制備方法。本發明方法,其特征在于以手性二胺衍生物為催化劑,催化劑與原料的摩爾比為1∶10~20,在常壓、室溫下,在非極性溶劑中反應得到目標產物手性雙羰基衍生物;所述的原料為非手性雙羰基衍生物和硝基烯烴衍生物,兩者用量的摩爾比為11;所述的非極性溶劑為甲苯;所述的催化劑選自下列催化劑a-i中的一種。
文檔編號C07C205/45GK101880233SQ20101019926
公開日2010年11月10日 申請日期2010年6月12日 優先權日2010年6月12日
發明者姜振鈺, 徐利文, 來國橋, 楊科芳, 蔣劍雄 申請人:杭州師范大學