專利名稱：制備醇乙氧基化物的方法及產品的制作方法
技術領域：
本發明涉及制備醇乙氧基化物(alcohol ethoxylate, AE)的方法，根據本發明方法獲得的醇乙氧基化物、包含該醇乙氧基化物的藥物組合物以及它們的用途。
背景技術：
醇乙氧基化物是用于一類硬化療法的廣泛使用的藥劑。醇乙氧基化物屬于烷基多二醇醚，通常可由醇與環氧乙烷的反應來制備。該反應通常產生具有不同的氧乙烯 (ethylene oxide, E0)單元數的乙氧基化物的混合物，而不會得到純的醇乙氧基化物。但是，在現有技術已知的制備醇乙氧基化物的方法中，通常使月桂醇與環氧乙烷反應，該方法一般產生大量的副產物，并且這些副產物雜質難于從產物中去除。這些產物中醇乙氧基化物的含量一般為約95wt%，且某些不期望的雜質含量較高。因而，醇乙氧基化物的純度不能滿足制藥工業日益嚴格的要求。因此，仍然需要提供制備高純度的醇乙氧基化物的方法，以及對于其制藥用途的盡可能純的純化醇乙氧基化物。
發明內容
本發明的目的是提供制備高純度以及獨特的分子量分布的醇乙氧基化物的方法以及所得產品。由該方法得到的產品具有有利的性質，使其更適宜用于制藥應用。本發明提供了制備醇乙氧基化物的方法，該方法包括如下步驟1)合并1-十二烷醇與堿性催化劑，將1-十二烷醇與堿性催化劑的混合物中的水含量控制到小于0. lwt%，基于1-十二烷醇與堿性催化劑的總重量；2)使環氧乙烷與該混合物接觸，使環氧乙烷與1-十二烷醇在所述堿性催化劑存在下反應，從而得到反應產物；和3)使所述反應產物進行分級結晶，從而得到所述醇乙氧基化物。在一種實施方式中，分級結晶步驟包括如下工序a)將所述反應產物冷卻到不超過約15°C的第一溫度，然后再加熱到約20°C至約32°C的第二溫度；和b)離心來自工序a) 的物料。在另一實施方式中，所述第一溫度為約0°C至15°C，優選為約5至約15°C，更優選約5至約10°C。在另一實施方式中，所述第二溫度為約20°C至30°C，優選為約25至約30°C， 更優選約27至約^°C。在一種實施方式中，離心在5000至30000g進行。在另一實施方式中，離心在約 20°C至約32°C的第三溫度進行。在一種實施方式中，水含量控制到約0. Olwt %至約0. 03wt%，基于1-十二烷醇與堿性催化劑的總重量。在一種實施方式中，控制水含量包括使1-十二烷醇與堿性催化劑的混合物在約 70°C至約130°C的溫度和小于10毫巴的壓力保持至少3小時。
在一種實施方式中，堿性催化劑選自氫氧化鉀、氫氧化鈉、甲醇鈉以及它們的組合。優選地，堿性催化劑為氫氧化鉀。在一種實施方式中，氫氧化鉀的存在量小于0.5wt%，基于環氧乙烷、1-十二燒醇和氫氧化鉀的總重量。優選地，氫氧化鉀的存在量為0. 05wt%至約0. Iwt %，優選為約 0. 09wt%，基于環氧乙烷、I"十二烷醇和氫氧化鉀的總重量。在一種實施方式中，反應溫度為約130°C至約180°C，優選為155°C至約170°C。在一種實施方式中，堿性催化劑為氫氧化鉀，其量為約0.09wt%，基于環氧乙烷、 1-十二烷醇和氫氧化鉀的總重量；水含量為0.01Wt%至約0. 02wt%，基于1-十二烷醇和氫氧化鉀的總重量；反應溫度為約155°C至約170°C ；反應壓力為1至4巴(IOOkPa至 400kPa)。在一種實施方式中，本發明的方法還包括另外的純化步驟。優選地，該另外的純化步驟在分級結晶步驟之后進行。在一種實施方式中，所述另外的純化步驟包括用氣體沖洗來自分級結晶步驟的物料超過30分鐘，然后在50°C至100°C的溫度和小于20毫巴的壓力保持5小時以上。本發明還提供了通過本發明方法制備的純化的醇乙氧基化物，其包括具有如下結構式(I)的化合物，
權利要求
1. 一種純化的醇乙氧基化物，包括: 具有如下結構式(I)的化合物，
2.權利要求1的純化的醇乙氧基化物，其中分子量為約610至約640的式(I)化合物占約8. Owt%至約9. Owt%，分子量為約660至約690的式(I)化合物占約7. 5 {%至約 8. 5wt%，和/或分子量為約700至約730的式(I)化合物占約6. 5wt%至約7. 5wt%，各自基于式(I)化合物的總重量。
3.權利要求1或2的純化的醇乙氧基化物，其中式(I)化合物的總量為96wt%以上， 基于所述純化的醇乙氧基化物的總重量。
4.權利要求1-3任一項的純化的醇乙氧基化物，其中所述純化的醇乙氧基化物還包括總量小于的雜質組分，基于所述純化的醇乙氧基化物的總重量。
5.權利要求4的純化的醇乙氧基化物，其中所述雜質組分包括選自乙二醇、二甘醇、聚乙二醇、甲醛和具有式CltlH21 (CH2CH2O)mOH的化合物的成分，其中m為0或正整數。
6.權利要求4或5的純化的醇乙氧基化物，其中所述雜質組分包括量小于50ppm的乙二醇，基于所述純化的醇乙氧基化物的總重量。
7.權利要求4-6任一項的純化的醇乙氧基化物，其中所述雜質組分包括量小于IOOppm 的二甘醇，基于所述純化的醇乙氧基化物的總重量。
8.權利要求4-7任一項的純化的醇乙氧基化物，其中所述雜質組分包括量小于的聚乙二醇，基于所述純化的醇乙氧基化物的總重量。
9.權利要求4-8任一項的純化的醇乙氧基化物，其中所述雜質組分包括量小于5ppm的甲醛，基于所述純化的醇乙氧基化物的總重量。
10.權利要求4-9任一項的純化的醇乙氧基化物，其中所述雜質組分包括量小于的具有式CltlH21 (CH2CH2O)mOH的化合物，基于所述純化的醇乙氧基化物的總重量。
全文摘要
本發明涉及制備醇乙氧基化物的方法及產品。該純化的醇乙氧基化物包括具有如下結構式(I)的化合物，其中n為1～23的整數，且平均值為7.8至9.8；其中所述純化的醇乙氧基化物的平均分子量為約530至約620；所述純化的醇乙氧基化物在180至1160的分子量范圍內具有單峰分子量分布；分子量為約620至約760的式(I)化合物的總量為約27.5wt％至31wt％，基于式(I)化合物的總重量；以及分子量大于約980的式(I)化合物的總量小于3wt％，基于式(I)化合物的總重量。
文檔編號C07C43/11GK102276428SQ20101019690
公開日2011年12月14日 申請日期2010年6月10日 優先權日2010年6月10日
發明者赫爾穆特·艾根, 阿利·法拉馬茲 申請人:克施樂化學工廠兩合公司