專利名稱：19-去甲基-4-雄烯二酮的制備方法
技術領域：
本發明涉及到一種醫藥中間體的制備方法，具體為一種19-去甲基-4-雄烯二酮 的制備方法。19-去甲基-4-雄烯二酮是合成炔諾酮、諾龍苯丙酸酯等的主要中間體，其中炔 諾酮是孕激素類藥，主要促進并維持妊娠前期與妊娠期的子宮變化，止血效果較好，用于功 能性子宮出血癥、痛經、月經不調、子宮內膜異位癥及不育癥等，與雌激素類藥合用，可作避 孕藥。中國藥物研究2006年第15卷第15期，還報道了一種利用19-去甲基_4_雄烯二 酮為起始原料經醚化、還原、雙酯化和脫氫步驟后合成6 —去氫諾龍醋酸酯的方法，6 —去 氫諾龍醋酸酯是合成治療婦女更年期綜合癥藥物和治療乳腺癌藥物的關鍵中間體。現有技術中19-去甲基-4-雄烯二酮的制備方法有很多種，主要分為酸脫和堿脫 兩種，其中通常采用的方法是將雄留-4-烯-19-甲醇-3，17- 二酮以鉻酸酐-濃硫酸氧 化，生成硫留-4-烯-19-羧基-3，17- 二酮，將后者于通氮下在吡啶中加熱堿脫脫羧制得該 品，該方法雖然制備過程簡單，但是堿脫反應收率低，產品反應收率低，不適宜規模化生產。
發明內容
本發明的目的在于提供一種19-去甲基-4-雄烯二酮的制備方法，具有堿脫反應 收率高、產品反應收率高、產品純度高、適宜規模生產等優點。本發明的目的是通過如下的技術方案來實現的—種19-去甲基-4-雄烯二酮的制備方法，其制備過程主要由加成反應、脫羧氧化 物提純、堿脫反應三部分構成，具體制備方法和步驟如下1)加成反應在三口燒瓶中，加入溶劑丙酮，再加入重排物溶解，攪拌溶解，用冷 凍機冷至_32°C _36°C，加入飲用水，在-35 _40°C之間，滴加三氯異氰尿酸和丙酮混合 溶液，攪拌保溫40 50分鐘，倒入預先配制的水和亞硫酸氫鈉混合溶液中，攪拌濃縮去除 丙酮，濃縮干后加入飲用水，抽濾得到加成物。具體反應式如下
背景技術：
上述重排物和三氯異氰尿酸的摩爾比為2.4 1。
上述水和亞硫酸氫鈉的質量比為6 1。上述三氯異氰尿酸和丙酮混合溶液中三氯異氰尿酸和丙酮的質量比為3 20。上述加成物名稱為3_乙酰氧基-5 a-氯代-6 0-羥基-17-雄酮，分子式為
C21H31O4CI o2)脫羧氧化物提純在三口燒瓶中，加入水和碳酸氫鈉，攪拌至全溶，冷卻至10°C 以下，加入加成物(脫羧氧化物)粗品(以15g開環物計)，攪拌溶解1小時左右，用氯仿 洗滌反應液洗滌三次，合并上層料液，再冷卻至10°C以下，滴加稀鹽酸，調PH至2. 5，冷卻至 0-5 °C，抽濾得脫羧氧化提純物。具體反應過程如下 3)堿脫反應在三口燒瓶中，加入溶劑丙酮、三乙醇胺和脫羧氧化提純物(以10g開環物計)，升 溫到50 55°C，攪拌反應82 90分鐘，加水析出料，冷卻至0_5°C，抽濾，得堿脫類白色結 晶 6. lg(61% )，外標 93. 75%，酸脫0. 76%，單個雜質0. 04%, MP 138. 7-145. 3°C。具體反應式如下 上述脫羧氧化提純物和三乙醇胺的摩爾比為1 3。其中步驟(1)中采用三氯異氰尿酸代替漂白粉，使反應收率提高到85%。步驟(2)中采用碳酸氫鈉代替直接用醋酸乙酯精制，使最終的脫羧反應收率提高 到 66%。步驟(3)中采用三乙醇胺代替吡啶，使堿脫反應收率提高到62%，產品為白色固 體，粗品外標提高到98%以上。
由于采用以上的制備工藝，本發明采用的原料少且成本低，制備工藝簡單，反應收 率高，產品純度高，質量好，適宜規模化工業生產。
下面結合附圖及實施例對本發明進一步進行說明。圖1為本發明的制備工藝流程圖。
具體實施例方式實施例1 一種19-去甲基-4-雄烯二酮的制備方法，其制備過程主要由加成反應、脫羧氧化 物提純、堿脫反應三部分構成，具體制備方法和步驟如下1)加成反應在100ml的三口燒瓶中，加入56g丙酮，4g重排物，攪拌溶解，開冷凍 機，冷至_34°C，加入飲用水6g，在-35-40°C之間，滴加(三氯異氰尿酸1. 2g+丙酮8g)溶 液，攪拌保溫45分鐘，倒入預先配制的(12g水+2g亞硫酸氫鈉)溶液中，攪拌，濃縮，濃縮 干加80g飲用水，抽濾，得加成物的類白色粉末3. 3g(82% )，面積含量98. 14%，純度(外 標法)為 90. 33%, MP :217°Co2)脫羧氧化物提純在250ml的三口燒瓶中，加入195g水，9. 9g碳酸氫鈉，攪拌全 溶，冷卻至10°C以下，加入脫羧氧化物粗品(按照15g開環物計)，攪拌溶解1小時，用每次 30g氯仿洗滌反應液，洗滌三次，合并上層料液，冷卻至10°C以下，滴加稀鹽酸(15g濃鹽酸 +15g水)，調PH至2. 5左右，冷卻至0-5°C，抽濾，得脫羧氧化提純物。3)堿脫反應在100ml的三口燒瓶中，加入8. 2g丙酮，14g三乙醇胺，脫羧氧化提 純物(按照10g開環物計)，升溫到50°C，攪拌反應85分鐘，加水80g析出料，冷卻至0-5°C， 抽濾，得堿脫類白色結晶6. lg (反應收率61 % )，純度(外標法)為93. 75 %，酸脫0. 76 %， 單個雜質0. 04%, MP 138. 7-145. 3°C。實施例2 —種19-去甲基-4-雄烯二酮的制備方法，其制備過程主要由加成反應、脫羧氧化 物提純、堿脫反應三部分構成，具體制備方法和步驟如下1)加成反應在500ml的三口燒瓶中，加入280g丙酮，20g重排物，攪拌溶解，開冷 凍機，冷至_34°C，加入飲用水30g，在-35-40°C之間，滴加(三氯異氰尿酸6g+丙酮40g) 溶液，攪拌保溫45分鐘，倒入預先配制的(60g水+10g亞硫酸氫鈉)溶液中，攪拌，濃縮， 濃縮干加400g飲用水，抽濾，得加成物的類白色粉末17g(85% )，面積含量99. 10%，純度 (外標法)% 91. 43%, MP :2210Co2)脫羧氧化物提純在500ml的三口燒瓶中，加入390g水，19. 8g碳酸氫鈉，攪拌 全溶，冷卻至10°c以下，加入脫羧氧化物粗品(按照30g開環物計)，攪拌溶解1小時，用每 次60g氯仿洗滌反應液，洗滌三次，合并上層料液，冷卻至10°C以下，滴加稀鹽酸(30g濃鹽 酸+30g水)，調PH至2. 5左右，冷卻至0_5°C，抽濾，得脫羧氧化提純物。3)堿脫反應在250ml的三口燒瓶中，加入16. 5g丙酮，28g三乙醇胺，脫羧氧化 提純物(按照20g開環物計)，升溫到50°C，攪拌反應85分鐘，加水200g析出料，冷卻至 0_5°C，抽濾，得堿脫類白色結晶12.4g(反應收率為62%)，純度(外標法)為94. 42%，酸脫0. 87%，單個雜質0. 02%, MP 136. 2 143. 5°C。實施例3:一種19-去甲基-4-雄烯二酮的制備方法，其制備過程主要由加成反應、脫羧氧化 物提純、堿脫反應三部分構成，具體制備方法和步驟如下1)加成反應在1000ml的三口燒瓶中，加入560g丙酮，40g重排物，攪拌溶解，開冷凍機，冷 至-34°C，加入飲用水60g，在-35--40°C之間，滴加(三氯異氰尿酸12g+丙酮80g)溶液， 攪拌保溫45分鐘，倒入預先配制的(120g水+20g亞硫酸氫鈉)溶液中，攪拌，濃縮，濃縮干 加800g飲用水，抽濾，得加成物的類白色粉末34g(85% )，面積含量98. 87%，純度(外標 法)為 92. 27%, MP :219°C。2)脫羧氧化物提純在1000ml的三口燒瓶中，加入780g水，39. 6g碳酸氫鈉，攪拌 全溶，冷卻至10°c以下，加入脫羧氧化物粗品(按照60g開環物計)，攪拌溶解1小時，用每 次120g氯仿洗滌反應液，洗滌三次，合并上層料液，冷卻至10°C以下，滴加稀鹽酸(60g濃鹽 酸+60g水)，調PH至2. 5左右，冷卻至0_5°C，抽濾，得脫羧氧化提純物。3)堿脫反應在1000ml的三口燒瓶中，加入66g丙酮，112g三乙醇胺，脫羧氧化 提純物(按照80g開環物計)，升溫到50°C，攪拌反應85分鐘，加水800g析出料，冷卻至 0-5。C，抽濾，得堿脫類白色結晶49. 6g (反應收率為62 % )，純度(外標法)為94. 1 %，酸 脫0. 77%，單個雜質0. 03%, MP 137. 7 146. 1°C。
權利要求
一種19-去甲基-4-雄烯二酮的制備方法，其特征在于，制備過程主要由加成反應、脫羧氧化物提純、堿脫反應三部分構成，具體制備方法和步驟如下1)加成反應在三口燒瓶中，加入丙酮，再加入重排物溶解，攪拌溶解，用冷凍機冷至-32℃～-36℃，加入飲用水，在-35～-40℃之間，滴加三氯異氰尿酸和丙酮混合溶液，攪拌保溫40～50分鐘，倒入預先配制的水和亞硫酸氫鈉混合溶液中，攪拌濃縮去除丙酮，濃縮干后加入飲用水，抽濾得到加成物。2)脫羧氧化物提純在三口燒瓶中，加入水和碳酸氫鈉，攪拌至全溶，冷卻至10℃以下，加入加成物(脫羧氧化物)粗品(以15g開環物計)，攪拌溶解1小時左右，用氯仿洗滌反應液洗滌三次，合并上層料液，再冷卻至10℃以下，滴加稀鹽酸，調PH至2.5，冷卻至0-5℃，抽濾得脫羧氧化提純物。3)堿脫反應在三口燒瓶中，加入溶劑丙酮、三乙醇胺和脫羧氧化提純物(以10g開環物計)，升溫到50～55℃，攪拌反應82～90分鐘，加水析出料，冷卻至0-5℃，抽濾，得堿脫類白色結晶6.1g(61％)，外標93.75％，酸脫0.76％，單個雜質0.04％，MP138.7-145.3℃。
2.根據權利要求1所述的19-去甲基-4-雄烯二酮的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)中丙酮為溶劑。
3.根據權利要求1所述的19-去甲基-4-雄烯二酮的制備方法，其特征在于，所述步 驟(1)中重排物和三氯異氰尿酸的摩爾比為2. 4 1，水和亞硫酸氫鈉的質量比為6 1， 三氯異氰尿酸和丙酮混合溶液中三氯異氰尿酸和丙酮的質量比為3 20。
4.根據權利要求1所述的19-去甲基-4-雄烯二酮的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)中稀鹽酸采用濃鹽酸和水以質量比1 1配制。
5.根據權利要求1所述的19-去甲基-4-雄烯二酮的制備方法，其特征在于，所述步驟(3)中脫羧氧化提純物和三乙醇胺的摩爾比為1 3。
全文摘要
本發明公開了一種19-去甲基-4-雄烯二酮的制備方法，屬于醫藥中間體加工技術領域，其制備過程主要由加成反應、脫羧氧化物提純、堿脫反應三部分構成，以丙酮為溶劑，加入重排物溶解，滴加三氯異氰尿酸，然后濃縮去丙酮，加水，抽濾得到加成物，再以水為溶劑，加入脫羧氧化物粗品加成物，用碳酸氫鈉使之成為鈉鹽，用氯仿反復洗掉雜質，鈉鹽再用稀鹽酸使之成為脫羧氧化物，最后以丙酮為溶劑，加入三乙醇胺、脫羧氧化提純物，然后加水析料，抽濾得堿脫，提到堿脫類白色結晶；本發明采用的原料少且成本低，制備工藝簡單，反應收率高，產品純度高，質量好，適宜規模化工業生產。
文檔編號C07J1/00GK101851262SQ201010196268
公開日2010年10月6日 申請日期2010年6月9日 優先權日2010年6月9日
發明者戴龍華, 王建國 申請人:上海津力化工有限公司