專利名稱：頭孢雷特中間體鄰氨甲基苯乙酸的制備方法
頭孢雷特中間體鄰氨甲基苯乙酸的制備方法
技術領域：
本發明涉及頭孢雷特(Ceforanide)中間體——鄰氨甲基苯乙酸，尤其涉及鄰氨甲 基苯乙酸的一種制備方法。
背景技術：
頭孢雷特(Ceforanide)是一種非腸道使用的半合成廣譜抗生素，其殺菌活性是 由于其對細菌細胞壁的生物合成具有抑制作用，而且對一些內酰胺酶具有高度穩定 性，不容易被內酰胺酶所破壞。體外對G-菌如大腸埃希氏菌、克雷白氏菌、奇異變形桿 菌、普羅威登氏菌、檸檬酸桿菌、流感嗜血桿菌、腸桿菌科細菌、傷寒沙門氏菌、淋病奈瑟氏 球菌，G+菌如葡萄球菌、肺炎鏈球菌、A型和B型鏈球菌、草綠色鏈球菌，厭氧菌如梭桿菌、梭 狀芽孢桿菌、消化球菌、消化鏈球菌等都有抗菌活性，大多數脆弱擬桿菌株耐藥，但對一些 其它擬桿菌顯示抗菌活性。世界抗生素市場是一個巨大的市場，由于頭孢雷特優良的抗菌活性，因此具有廣 闊的發展前景。頭孢雷特(Ceforanide)為第二代頭孢菌素，由Bristol-Mayers Squibb公 司研發，1984年在美國首次上市，商品名是Precef，后又在比利時、希臘、韓國上市。FDA批 準臨床適應癥為骨與關節感染、心內膜炎、下呼吸道感染、皮膚和組織感染、泌尿道感染、 敗血病等。目前本品在國內尚無企業申報，如果申報成功，將是國內首仿。作為生產頭孢雷 特的配套產品，其市場也將是十分巨大的。要生產頭孢雷特必須使用到鄰氨甲基苯乙酸，它是頭孢雷特(Ceforanide)生產 的關鍵中間體。鄰氨甲基苯乙酸又名2-氨基苯乙酸，其英文名稱為o-Aminoemthylbenzeneacetic acid ；分子式C9Hn02分子量165.20CAS 號40851-65_8為無色結晶體，熔點180_182°C。在pH值小于3. 0的水溶液中以酸式鹽存在，且完全溶解；pH值大于3. 5時則析出 結晶。鄰氨甲基苯乙酸微溶于水和乙醇。目前，通常的制備方法是以苯乙晴為原料，經硝化、還原、偶聯、水解等步驟合成獲 得，在《安陽師范學院學報》2000年第4期和《試劑與精細化工》2000年第11期上均有報 道，這類合成方法不僅所用原料緊張、價格高，而且合成條件可苛刻，合成效率不高，更重要 的是產品純度難以保證，經濟性不好。
發明內容本發明的目的是提供一種頭孢雷特中間體鄰氨甲基苯乙酸的制備方法。本發明所述鄰氨甲基苯乙酸的制備方法，以茚為起始原料，采用茚、甲酸與雙氧水
3在室溫條件下反應，在硫酸介質中水蒸氣蒸餾得2-茚酮，2-茚酮再與鹽酸羥胺的乙醇_水 溶液反應得到肟，通過重排得鄰氨甲基苯乙酸內酯，后水解得本產品。本發明所用原料均為市購商品，其中茚又稱1H_茚；茚；苯并環丙烯；工業茚；英文名禾爾:1H-Indene ；Indonaphthene ；Technical indene分子式C9H8結構式 分子量116.16CAS 號95-13_6基本性質性狀無色透明油狀液體相對密度() "I5 (25/4°C )凝固點-1.8°C沸點182.6°C溶解情況不溶于水，可溶于醇、醚、丙酮、苯、吡啶等大多數有機溶劑。其他性質 在空氣中易氧化，暴露在空氣和日光中能形成聚合物。在與硫酸、三氯化鋁(A1C13)和其他路易斯酸接觸時，得無色樹脂。2，3-位雙鍵易 加成，如加氫、加氯化氫、加氯，亞甲基有酸性，可得鈉、鋰等金屬衍生物。其它原料均為常見物質不再介紹。本發明的合成技術路線(1)反應方程式
1.H202/HC00H ^^^。 NH20H
2.H2S04PCI5 I II 其中，化合物IV為頭孢雷特側鏈。本發明的優點如下1、制得的成品含量彡98%。2、合成的低成本采用便宜易得的茚為起始原料，經氧化、重排、水解即得。3、高效能采用了新工藝，以茚為起始原料在室溫條件下反應，摒棄了高溫高壓 的生產工藝，新工藝原料易得，反應條件溫和，過程易控制，縮短了生產時間，明顯降低了能
III
圖1為本發明的合成工藝流程圖；具體實施方式
下面舉例說明本發明的
具體實施例方式實施例1 合成路線為 具體操作步驟如下(一)、化合物II的制備在2升的三口瓶上，配上攪拌、滴液漏斗和溫度計，加入700毫升88%的甲酸和 140毫升30%的雙氧水，保持溫度為35°C 40°C，慢慢滴加116克弗，約2小時加完，用約 100毫升甲酸淋洗滴液漏斗并加入到反應體系中，然后室溫攪拌7小時，保證反應完全；在35°C 40°C /20 30mmHg條件下，濃縮掉甲酸，得殘留物備用，該殘留物冷卻 后有固體析出，下步使用時需稍稍加熱使其液化，便于加料；在2升的反應瓶上裝上蒸餾裝置，瓶中放置1. 5升7%的硫酸(體積百分比)，加 熱至沸騰，慢慢滴加上述殘留物，邊加邊蒸，適時加水以保持水蒸汽蒸餾，水量維持1 1. 5 升為宜，蒸餾速度約為每小時1升為宜，直到蒸出物達到5 6升時為止；蒸出物經10°C以下冷卻后，過濾，真空干燥，即得白色固體產物84克 98克，收 率65 % 75 %，熔點57°C 58 V ；該產品即為2-茚酮，它在冷水中可保存很長時間，干燥 后室溫下即不穩定，需充氮密封保存在冰箱中。(二)、化合物III的制備297克2-茚酮溶于1500毫升吡啶中，加入鹽酸羥胺的乙醇水溶液，室溫攪拌48小 時后，攪拌下慢慢倒入5升水中，攪拌30 60分鐘，過濾，冷水洗滌，抽干后可直接用60% 的酒精重結晶，可得白色固體肟315克，收率95%，熔點152 153C;所述鹽酸羥胺的乙醇 水溶液由188克鹽酸羥胺，450毫升酒精和150毫升水配制面成。(三)化合物IV的制備在1000毫升的三口瓶中加入360毫升90%的硫酸，加熱到90°C 95°C，撤掉
2. H2S04熱源，分批慢慢加入117克上述固體肟，控制加入固體的速度以控制反應的溫度維持在 90°C 95°C，在所有的肟加完后，升溫到95°C 100°C攪拌約30分鐘 60分鐘，慢慢滴加 200克水，繼續保持溫度約2小時 3小時，加入10克活性炭，冷卻至室溫，過濾，濾液在冰 水冷卻下用液堿將體系的PH值調為4 5，過濾，冷水洗滌，抽干后，固體經真空干燥，即得 白色粉狀固體產物84克，收率64%，熔點179°C 182°C。
權利要求
一種頭孢雷特中間體鄰氨甲基苯乙酸的制備方法，其特征是以茚為起始原料，采用茚、甲酸與雙氧水在室溫條件下反應，在硫酸介質中水蒸氣蒸餾得2-茚酮，2-茚酮再與鹽酸羥胺的乙醇-水溶液反應得到肟，通過重排得鄰氨甲基苯乙酸內酯，后水解得本產品；反應方程式為具體操作步驟如下(一)、化合物Ⅱ的制備在2升的三口瓶上，配上攪拌、滴液漏斗和溫度計，加入700毫升88％的甲酸和140毫升30％的雙氧水，保持溫度為35℃～40℃，慢慢滴加116克茚，約2小時加完，用約100毫升甲酸淋洗滴液漏斗并加入到反應體系中，然后室溫攪拌7小時，保證反應完全；在35℃～40℃/20～30mmHg條件下，濃縮掉甲酸，得殘留物備用，該殘留物冷卻后有固體析出，下步使用時需稍稍加熱使其液化，便于加料；在2升的反應瓶上裝上蒸餾裝置，瓶中放置1.5升7％的硫酸(體積百分比)，加熱至沸騰，慢慢滴加上述殘留物，邊加邊蒸，適時加水以保持水蒸汽蒸餾，水量維持1～1.5升為宜，蒸餾速度約為每小時1升為宜，直到蒸出物達到5～6升時為止；蒸出物經10℃以下冷卻后，過濾，真空干燥，即得白色固體產物84克～98克，收率65％～75％，熔點57℃～58℃；該產品即為2-茚酮，它在冷水中可保存很長時間，干燥后室溫下即不穩定，需充氮密封保存在冰箱中；(二)、化合物Ⅲ的制備297克2-茚酮溶于1500毫升吡啶中，加入鹽酸羥胺的乙醇水溶液，室溫攪拌48小時后，攪拌下慢慢倒入5升水中，攪拌30～60分鐘，過濾，冷水洗滌，抽干后可直接用60％的酒精重結晶，可得白色固體肟315克，收率95％，熔點152～153C；所述鹽酸羥胺的乙醇水溶液由188克鹽酸羥胺，450毫升酒精和150毫升水配制面成；(三)化合物Ⅳ的制備在1000毫升的三口瓶中加入360毫升90％的硫酸，加熱到90℃～95℃，撤掉熱源，分批慢慢加入117克上述固體肟，控制加入固體的速度以控制反應的溫度維持在90℃～95℃，在所有的肟加完后，升溫到95℃～100℃攪拌約30分鐘～60分鐘，慢慢滴加200克水，繼續保持溫度約2小時～3小時，加入10克活性炭，冷卻至室溫，過濾，濾液在冰水冷卻下用液堿將體系的pH值調為4～5，過濾，冷水洗滌，抽干后，固體經真空干燥，即得白色粉狀固體產物84克，收率64％，熔點179℃～182℃。FSA00000156311300011.tif
全文摘要
本發明公開了一種頭孢雷特中間體鄰氨甲基苯乙酸的制備方法，以茚為起始原料，采用茚、甲酸與雙氧水在室溫條件下反應，在硫酸介質中水蒸氣蒸餾得2-茚酮，2-茚酮再與鹽酸羥胺的乙醇-水溶液反應得到肟，通過重排得鄰氨甲基苯乙酸內酯，后水解得本產品。采用本發明具有如下優點所得產品的含量高，達至98％；采用便宜易得的茚為起始原料，經氧化、重排、水解后即可得到；在室溫條件下反應，摒棄了高溫高壓的生產工藝，新工藝原料易得，反應條件溫和，過程易控制，縮短了生產時間，明顯降低了能耗。
文檔編號C07C229/34GK101857551SQ20101019527
公開日2010年10月13日 申請日期2010年6月9日 優先權日2010年6月9日
發明者夏銀萍, 孫飛虎, 張國濤, 楊曉放, 王軍花, 王海龍 申請人:金壇市三方醫藥原料有限公司