專利名稱：一種2-芳基-戊-4-炔酸酯類化合物的制備方法
技術領域：
本發明屬于藥物化學領域，涉及一種2-芳基-戊-4-炔酸酯類化合物的制備方法。
背景技術：
Pralatrexate (PDX)是由美國Alios Therapeutics公司開發的抗代謝抗腫瘤藥， 屬于二氫葉酸還原酶(DHFR)抑制劑，用于治療NSCLC、間皮瘤和非霍奇金淋巴瘤，其注射液已于2009年9月獲FDA批準在美國上市用于治療T細胞淋巴瘤。該藥通過與二氫葉酸還原酶結合，使二氫葉酸不能轉化為四氫葉酸，從而干擾DNA、RNA以及蛋白質的合成，阻礙腫瘤細胞的生長。Pralatrexate (PDX)的化學名為 N-{1_[ (2，4_二氨基喋啶 _6_基)甲基]_3_丁炔-l-基}苯甲酰基)-L-谷氨酸，分子式為C23H23N7O5，分子量為477，其化學結構式見下式
權利要求
1. 一種式I化合物的制備方法，包括步驟如下(a)將化合物IV和3-鹵代丙炔溶于惰性溶劑中，在堿的作用下反應得到化合物III；(b)將化合物III溶于極性溶劑中，在無機堿作用下反應得到化合物II；(c)將化合物II溶于極性溶劑中，在催化劑作用下反應得到化合物I，或者， 將化合物II與ROH或RX溶于惰性溶劑中，在堿的作用下反應得到化合物I ；其中禮、&和R3可獨立的選自CN或COOR4，其中R4選自未取代的C^6烷基或被一個或多個取代基取代的CV6烷基，優選C2_5烷基；其中取代基選自羥基，C1^6烷氧基，苯基，苯基 CV3烷氧基；
2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(a)中化合物IV與3-鹵代丙炔的摩爾比為1 1 1 3 ；優選的摩爾比1 1. 1 1. 5。
3.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(a)中所述的惰性溶劑選自丙酮、 乙腈、二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二乙基甲酰胺的一種或幾種；步驟(a)中所述的堿包括有機堿和無機堿，無機堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、 碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀；有機堿選自三乙胺、吡啶、嗎啉、叔丁醇鉀、N-甲基嗎啉或二異丙基乙基胺；化合物IV和堿的摩爾比為1 1 1 4，優選的摩爾比為 1 · 1. 5 “ 1 · 2 · 5 ο
4.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(a)中反應溫度為40-80°C，反應時間為I-^i ；優選反應時間為1- 1。
5.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(b)中反應溫度為60-100°C，反應時間為lOmin-證；優選反應時間為IOminH
6.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(b)中所述的極性溶劑選自CV4 烷基醇、水的一種或幾種；
7.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(b)中所述的無機堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀；化合物III與堿的摩爾比為1 1 1 20，其中優選的摩爾比為1 8 12。
8.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(c)中反應溫度為60-100°C，反應時間為6-13h ；優選反應時間為6-9h。
9.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(c)中所述的極性溶劑選自CV4烷基醇或水的一種或幾種；所述的催化劑選自鹽酸、氯化亞砜或硫酸；化合物II與催化劑的摩爾比為1 0. 5 1 5，其中優選的摩爾比為1 1. 1 1 1.5。
10.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(C)中所述的惰性溶劑選自指丙酮、乙腈、二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二乙基甲酰胺的一種或多種；所述的堿包括有機堿和無機堿，無機堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀；有機堿選自三乙胺、吡啶、嗎啉、叔丁醇鉀、N-甲基嗎啉、二異丙基乙基胺；化合物II與ROH或RX的摩爾比為1 1.2 1 5，其中優選的摩爾比為1 2 1:3;化合物II與堿的摩爾比為1 1 1 5，其中優選的摩爾比為1 1.5 1 2.5。
全文摘要
本發明涉及一種2-芳基-戊-4-炔酸酯類化合物的制備方法，該化合物具有式I的結構，R如說明書中所述。該制備方法原料便宜易得，反應條件溫和，操作簡單，適合于工業化的生產。
文檔編號C07C67/08GK102276467SQ20101019439
公開日2011年12月14日 申請日期2010年6月8日 優先權日2010年6月8日
發明者張明會, 朱屹東, 王晶翼, 王金遠, 白俊生, 范傳文 申請人:齊魯制藥(海南)有限公司