專利名稱：結晶型阿戈美拉汀溶劑化物及其制備方法
技術領域：
本發明涉及兩種阿戈美拉汀溶劑化物晶型及其制備方法。
背景技術：
阿戈美拉汀(agomelatine)，化學名為N-[2_(7-甲氧基萘基)乙基]乙酰胺，其商品名為Valdoxan，是Servier公司研發的第一個褪黑激素類抗抑郁藥，2009年2月在 歐盟獲得上市批準，能有效治療抑郁癥，改善睡眠參數和不影響性功能等特點。阿戈美拉汀具有雙重特性，一方面是褪黑激素受體的激動劑，另一方面，其又是 5-HT2C受體的拮抗劑。這些性質使其具有中樞神經系統活性，尤其是使其具有治療重癥抑 郁、季節性情感障、睡眠障礙、心血管病狀、消化系統病狀、由于時差導致的失眠和疲勞、食 欲障礙和肥胖的活性等。阿戈美拉汀的制備方法和在治療中的應用已經在歐洲專利EP0447285和 EP1564202中進行了描述。目前為止，已有的研究結果表明，該化合物存在六種不同晶型。中國專利CN200510071611. 6說明書中報道了將阿戈美拉汀用35/65的乙醇/水 混合液進行重結晶制得晶型II阿戈美拉汀的方法，產率92. 5%，化學純度超過99%，熔點 為108°C，使用高分辨率粉末衍射儀記錄數據，該化合物晶胞參數確定為單斜晶系，a =
20. 0903 入，b = 9. 3194 人，c = 15. 4796 入，β = 108. 667°，晶胞體積=2746. 742 入3。中國專利CN200610108396. 7說明書中報道了晶型III的制備方法在110°C加熱
阿戈美拉汀直至完全融化，然后緩慢冷卻直至得到結晶。中國專利CN200610108394. 8說明書中報道了晶型IV的制備方法在110°C加熱 阿戈美拉汀直至完全融化，然后將溫度迅速冷卻至50到70°C之間，并在70°C維持約5小時
直至結晶。中國專利CN200610108395. 2說明書中報道了晶型V的制備方法將阿戈美拉汀 置于變速高能行星磨(vario-planetary mill)型的機械研磨機中研磨約6小時制得。或 者在110°C加熱阿戈美拉汀直至完全融化，然后立即置于室溫下并同時加入少量新制備的 晶型V阿戈美拉汀晶種，降溫結晶制得，加入的晶型V阿戈美拉汀晶種的量優選在阿戈美拉 汀重量的1/100和1/50之間。中國專利CN200910160307. 7說明書中報道了用噴霧干燥 法制備阿戈美拉汀晶型V的方法將阿戈美拉汀溶于乙醇/異丙醚混合物(50/50 :v/v)中 制成濃度為10g/L的溶液，將該溶液引入到噴霧干燥器的霧化器中，干燥室的入口溫度為 90°C，出口溫度為66°C，在收集碗中回收被霧化了的粉末并用粉末衍射法進行鑒定晶型V 屬于單斜晶系，a = 11.967 A，b = 17. 902 A, c = 15. 423 Α, β =124.5°，晶胞體積= 2720. OA30中國專利CN200910047329. 2說明書中公開了阿戈美拉汀晶型VI的方法將阿戈 美拉汀溶于醋酸，將該溶液緩慢加入0-25°C的水中并不停進行攪拌使結晶析出，所得固體 純度為99.6%,熔點為97-98 0C。
專利CN200610108395. 2制備阿戈美拉汀晶型的方法條件苛刻，無法在工業生 產中推廣使用。專利CN200610108394. 8方法制備晶型IV阿戈美拉汀需要迅速冷卻至 50-70°C并在70°C維持5小時，方法重現性不好，容易生成混有晶型III的阿戈美拉汀。專 利CN200910160307. 7噴霧干燥法制備晶型V阿戈美拉汀需要通入惰性氣體，生產成本高，
操作繁瑣。
發明內容
本發明的目的在于提供阿戈美拉汀兩種溶劑化物晶型及其制備方法。本發明所采取的技術方案是結晶型阿戈美拉汀乙二醇溶劑化物，其化學式如式(I )所示， 所述乙二醇溶劑化物在衍射角度2 e 為 10. 125、12. 705、13. 836、15. 754、16. 238、 17. 536,18. 21,20. 262,20. 48,20. 859,21. 476,22. 042,23. 715,23. 822,25. 191,27. 422 度
處有衍射峰，其X射線粉末衍射圖如圖1所示。其制備方法包括將阿戈美拉汀和乙二醇按摩爾比1 2 5的比例混合，加熱至 100 130°C熔融，冷卻后得到晶體。。結晶型阿戈美拉汀醋酸溶劑化物，其化學式如式(II )所示， 所述醋酸溶劑化物在衍射角度2 e為11.62,14. 255,16. 338,17. 646,19. 181、 20. 141,20. 656,21. 742,22. 829,23. 362,23. 857,24. 158,25. 029,25. 918,27. 045,27. 214、 28. 765度處有衍射峰，其X射線粉末衍射圖如圖8所示。其制備方法包括將阿戈美拉汀溶于醋酸中得到溶液，將溶液加入到反溶劑中，靜 置或持續攪拌或在低于50°C下蒸發溶劑得到晶體，所述反溶劑為石油醚和碳原子數> 5的 烷烴。優選的反溶劑加入量為醋酸的6 10倍。本發明制備的阿戈美拉汀溶劑化物晶型純度高，引入雜質少。本發明使用的方法需要的溶劑量少，無需通入惰性氣體保護，生產成本低廉。本發明使用的方法操作簡單，反應條件溫和，容易控制，無需高能量球磨、嚴格控 制溫度等操作。
本發明使用的方法可以很確定的、重現性好的獲得目標產物晶型。
圖1是結晶型阿戈美拉汀乙二醇溶劑化物的粉末衍射圖；圖2是通過粉末衍射圖解析得到的結晶型阿戈美拉汀乙二醇溶劑化物的晶體結構圖；圖3是結晶型阿戈美拉汀乙二醇溶劑化物的晶胞堆積圖；圖4是結晶型阿戈美拉汀乙二醇溶劑化物的差示掃描熱分析(DSC)圖；圖5是結晶型阿戈美拉汀乙二醇溶劑化物的紅外光譜(IR)圖；圖6是結晶型阿戈美拉汀乙二醇溶劑化物的質譜圖；圖7是結晶型阿戈美拉汀乙二醇溶劑化物的拉曼光譜圖；圖8是結晶型阿戈美拉汀醋酸溶劑化物的粉末衍射圖；圖9是結晶型阿戈美拉汀醋酸溶劑化物從單晶結構數據模擬的粉末衍射圖；圖10是結晶型阿戈美拉汀醋酸溶劑化物的單晶結構圖；圖11是結晶型阿戈美拉汀醋酸溶劑化物的晶胞堆積圖；圖12是結晶型阿戈美拉汀醋酸溶劑化物的差示掃描熱分析(DSC)圖；圖13是結晶型阿戈美拉汀醋酸溶劑化物的紅外光譜(IR)圖；圖14是結晶型阿戈美拉汀醋酸溶劑化物的質譜圖；圖15是結晶型阿戈美拉汀醋酸溶劑化物拉曼光譜圖。
具體實施例方式下面結合實例，進一步說明本發明。以下實施例僅為示例性說明，不以任何方式限 制本發明。結晶型阿戈美拉汀乙二醇溶劑化物的制備實施例1將Ig阿戈美拉汀置于試管中，加入0. 51g乙二醇(摩爾比1 2)，密封，在100°C 加熱使其融化，攪拌2h后，維持在0°C使其充分結晶，得到白色固體1.23g。產率98%，熔 點67. 6°C。實施例2將2g阿戈美拉汀置于試管中，加入1.53g乙二醇(摩爾比1 3)，密封，在110°C 加熱使其融化，攪拌2h后，維持在0°C使其充分結晶，得到白色固體2. 46g。產率98%，熔 點67. 6°C。實施例3將5g阿戈美拉汀置于試管中，加入3.825g乙二醇(摩爾比1 3)，密封，在120°C 加熱使其融化，攪拌2h后，維持在0°C使其充分結晶，得到白色固體6. 15g。產率98%，熔 點67. 6°C。實施例4將5g阿戈美拉汀置于試管中，加入6. 375g乙二醇(摩爾比1 5)，密封，在130°C 加熱使其融化，攪拌2h后，維持在0°C使其充分結晶，得到白色固體6. 15g。產率98%，熔點67. 6°C。結晶型阿戈美拉汀醋酸溶劑化物的制備實施例5將lg阿戈美拉汀溶于約4mL冰乙酸中，將該溶液緩慢加入到24mL正戊烷中，靜置 結晶。得到1. 20g晶體。產率96%，熔點76. 0°C。實施例6將2g阿戈美拉汀溶于約8mL冰乙酸中，將該溶液緩慢加入到56mL正己烷中，靜置 結晶。得到2. 35g晶體。產率94%，熔點76. 0°C。實施例7將5g阿戈美拉汀溶于約20mL冰乙酸中，將該溶液緩慢加入到160mL環己烷中，靜 置結晶。得到6. 10g晶體。產率97%，熔點76. 0°C。實施例8將10g阿戈美拉汀溶于約40mL冰乙酸中，將該溶液緩慢加入到360mL正庚烷中， 靜置結晶。得到11. 85g晶體。產率95%，熔點76. 0°C。實施例9將10g阿戈美拉汀溶于約40mL冰乙酸中，將該溶液緩慢加入到400mL石油醚中， 靜置結晶。得到12. 10g晶體。產率97%，熔點76. 0°C。實施例10將lg阿戈美拉汀溶于約4mL冰乙酸中，將該溶液加入到24mL正戊烷中，持續攪拌 4小時結晶，過濾，得到白色固體0.95g。產率76%，熔點76.0°C。實施例11將2g阿戈美拉汀溶于約8mL冰乙酸中，將該溶液加入到56mL正己烷中，持續攪拌 4小時結晶，過濾，得到白色固體1.87g。產率75%，熔點76.0°C。實施例12將5g阿戈美拉汀溶于約20mL冰乙酸中，將該溶液加入到160mL環己烷中，持續攪 拌4小時結晶，過濾，得到白色固體4. 74g。產率76%，熔點76. 0°C。實施例13將10g阿戈美拉汀溶于約40mL冰乙酸中，將該溶液加入到360mL正庚烷中，持續 攪拌4小時結晶，過濾，得到白色固體9. 85g。產率79%，熔點76.0°C。實施例14將10g阿戈美拉汀溶于約40mL冰乙酸中，將該溶液加入到400mL石油醚中，持續 攪拌4小時結晶，過濾，得到白色固體9. 45g。產率76%，熔點76.0°C。結晶型阿戈美拉汀乙二醇溶劑化物晶體參數測定采用Bruker D8 Advance衍射儀測定實施例1中獲得的結晶型阿戈美拉汀乙二醇 溶劑化物的粉末衍射圖，測定條件如下Cu Ka，40kV，40mV為光源，步長0.018°，掃描速 度4° /min，掃描范圍5 40°，室溫，其粉末X射線衍射圖中，在衍射角度2 0為10. 125、 12.705,13.836,15.754,16.238,17.536,18. 21,20. 262,20. 48,20. 859,21. 476,22. 042、 23. 715,23. 822,25. 191,27. 422度處有衍射峰，粉末衍射圖如圖1所示。本發明的結晶型阿戈美拉汀乙二醇溶劑化物，其粉末X射線衍射圖以晶面間距d、Bragg角(2 θ )和相對強度的百分比I進行表達，如下所示 根據粉末衍射圖的數據對結晶型阿戈美拉汀乙二醇溶劑化物的結構進行了解析，
其晶胞為單斜晶系，空間群為 P21;a = 13. 054(1) A，b = 7. 347(1) A, c = 8. 766(1) Α, β
=95. 177(2) °，晶胞體積V = 837.3(2) ΛΛ其晶體結構如圖2所示，晶胞堆積如圖3所示。結晶型阿戈美拉汀乙二醇溶劑化物的晶體學參數如下表所示。結晶型阿戈美拉汀乙二醇溶劑化物的晶體學參數表分子式C17H23O4N
分子量305.4
測試溫度296(2) K
波長1.540562 A (Cu Χα)
晶系、空間群單斜
晶胞參數fl= 13.054(1) Α, α = 90。
6 = 7.347(1) A, ^ = 95.177(2)°c = 8.766(1) Α, γ = 90° 晶胞體積837.3(2) A3
Z值，理論密度4, 1.211g/c;m3
數據收集范圍2Θ5 70°
步長值2Θ0,02°
i wP6.08%
i wp (without background) 8.84% Rp4.44% ^Rwp = [w (cYsim (2 θ j) -Iexp (2i) +Yback (2 θ》)2/ Σ w (Iexp (2 θ》)2]1/2,Rwp (without background) = [ Σ w(cYsim(2 θ ^-Iexp (2 θ ^+Yhack (2 Q1))2/ w (Iexp (2 θ .)-Yhack (2 θ ^)2]172, w = 1/Iexp(2 θ J,Rp = Σ I CYsim (2 θ J -Iexp (2 θ》+Yback (2 θ》| / Σ | Iexp (2 θ》結晶型阿戈美拉汀乙二醇溶劑化物的差示掃描熱分析(DSC)圖如圖4所示，其吸 熱轉變溫度在67.6°C。結晶型阿戈美拉汀乙二醇溶劑化物的紅外光譜圖如圖5所示，在波數為3258、 3083、2997、2971、2939、2864、1917、1636、1598、1563、1509、1469、1441、1372、1343、1306、 1253、1215、1182、1161、1132、1096、1060、1029、906、891、866、833、758、735、698、648、610、 591、552、473、450、433 處有吸收峰。結晶型阿戈美拉汀乙二醇溶劑化物的質譜圖如圖6所示，m/z = 243，為分子離子 峰。結晶型阿戈美拉汀乙二醇溶劑化物拉曼光譜圖如圖7所示。經檢測，實施例2 4的晶體結構與實施例1的晶體結構相同。可見，本發明方法 的重復性很好，可獲得穩定的結晶型阿戈美拉汀乙二醇溶劑化物。結晶型阿戈美拉汀醋酸溶劑化物晶體參數測定采用Bruker D8 Advance衍射儀測定實施例5獲得的結晶型阿戈美拉汀醋酸溶劑 化物的粉末衍射圖，測定條件如下Cu Κα，40kV，40mV光源，步長0.018°，掃描速度4° / min，掃描范圍5 40°，室溫，其粉末X射線衍射圖中，在衍射角度2 θ為11. 62、14. 255、16.338,17.646,19.181,20.141,20. 656,21.742,22.829,23.362,23.857,24.158,25.029、 25. 918,27. 045,27. 214,28. 765度處有衍射峰，其粉末衍射圖如圖8所示。本發明的結晶型阿戈美拉汀醋酸溶劑化物，其X射線粉末衍射圖以晶面間距d、Bragg角(2 θ )和相對強度的百分比I進行表達，如下所示
20/degreed/A 相對強度//%
11.627.609421
14.2556.208424
16.3385.421135
17.6465.022216
19.1814.62347
20.1414.405321
20.6564.296520
21.7424.08437
22.8293.89238
23.3623.8047100
23.8573.726814
24.1583.68111
25.0293.554810
25.9183.43499
27.0453.294320
27.2143.27427
28.7653.101214使用帶有石墨單色器的Rigaku RAXIS-SPIDER IP單晶衍射儀在150 (2)K下測 定本發明實施例5獲得的結晶型阿戈美拉汀醋酸溶劑化物的晶體結構。用Mo Ka射線 (0.071073nm)，以ω/2 θ掃描方式收集數據。數據的還原及吸收校正使用Rigaku RAPID AUTO(Rigaku，1998，Ver2. 30)程序包。空間群根據系統的消光規律確定，并由精修結果驗 證。所有的晶體結構均使用SHELXS-97程序，由直接法解出，用SHELXL-97程序以全矩陣最 小二乘法修正結構，氫原子坐標由理論計算加入。其晶體學參數如下表所示結晶型阿戈美拉汀醋酸溶劑化物的晶體學參數表分子式Ci7H2IN04分子量303.35測試溫度296(2) K波長0.71073 A (Mo iCa)晶系、空間群單斜,Ei/C晶胞參數a = 12.5852(6) A, a = 90°b = 8.8884(4) A, p= 124.586(2)。c 二 17.8848(6) A，y = 90°晶胞體積1647.1(1) A3Z值，理論密度4, 1.223 g/cm3線性吸收系數0.087 mm'1結構因子F(000)648晶體尺寸0.16x0.16x0.06 mm數據收集范圍03.02 26.00。晶面指標范圍-\5<=h<= 15,-\0<=k<= 10, -22 <= / <= 22衍射點總數/獨立衍射點數目12268/3219 = 0.0263]完整率汐=26.00°)99.8%吸收校正方法f掃描最大/最小透過率0.9948 / 0.9862精修方法基于戶的全矩陣最小二乘法獨立衍射點數據/限制/精修參數3219/0/208擬合優度因子GOOF值1.164及因子[/>2t7C0]*0.0403, wi 2 = 0.1293R因子(全部數據)= 0.0592, wiJ2 = 0.1569最大殘余電子峰/谷0.272/-0.199 e-A3=E |F0|-|FC| |/ E |F0|, wR2 = [ E w(F02-Fc2)2/ E w(F02)2]172, w = [o2(Fo)2+(0. l(max(0,Fo2)+2Fc2)/3)2]-1圖9是結晶型阿戈美拉汀醋酸溶劑化物從單晶結構數據模擬的粉末衍射圖，圖8 和圖9兩者的峰重合，證明制備的結晶型阿戈美拉汀醋酸溶劑化物為純的單一晶型；結晶型阿戈美拉汀醋酸溶劑化物的單晶結構圖如圖10所示；結晶型阿戈美拉汀醋酸溶劑化物的晶胞堆積圖如圖11所示；
結晶型阿戈美拉汀醋酸溶劑化物的差示掃描熱分析(DSC)圖如圖12所示，其吸熱轉變溫度在76 °C ；結晶型阿戈美拉汀醋酸溶劑化物的紅外光譜圖如圖13所示，在波數為3252、 3079、2998、2973、2936、2865、2837、1918、1637、1599、1562、1510、1471、1437、1371、1345、 1299、1253、1215、1183、1160、1132、1098、1031、907、864、834、755、733、698、644、612、589、 550、473、450、432 處有吸收峰。結晶型阿戈美拉汀醋酸溶劑化物的質譜圖如圖14所示，m/z = 243，為分子離子 峰。結晶型阿戈美拉汀醋酸溶劑化物拉曼光譜圖如圖15所示。經檢測，實施例6 14的粉末衍射圖與實施例5的粉末衍射圖相同。可見，本發 明方法的重復性好，可獲得穩定的結晶型阿戈美拉汀醋酸溶劑化物。
權利要求
結晶型阿戈美拉汀乙二醇溶劑化物，其化學式如式(Ⅰ)所示，所述結晶型阿戈美拉汀乙二醇溶劑化物在衍射角度2θ為10.125、12.705、13.836、15.754、16.238、17.536、18.21、20.262、20.48、20.859、21.476、22.042、23.715、23.822、25.191、27.422度處有衍射峰，其X射線衍射圖如圖1所示。FSA00000141009900011.tif
2.權利要求1所述結晶型阿戈美拉汀乙二醇溶劑化物的制備方法，包括將阿戈美拉汀 和乙二醇按摩爾比1 2 5的比例混合，加熱至100 130°C熔融，冷卻后得到晶體。
3.結晶型阿戈美拉汀醋酸溶劑化物，其化學式如式(II)所示， 所述結晶型阿戈美拉汀醋酸溶劑化物在衍射角度2 0為11.62、14.255、16.338、 17. 646,19.181,20.141,20.656,21.742,22.829,23.362,23.857,24.158,25.029,25.918、 27. 045,27. 214,28. 765度處有衍射峰，其X射線衍射圖如圖8所示。
4.權利要求3所述結晶型阿戈美拉汀醋酸溶劑化物的制備方法，包括將阿戈美拉汀溶 于醋酸中得到溶液，將溶液加入到反溶劑中，靜置或持續攪拌或在低于50°C下蒸發溶劑得 到晶體，所述反溶劑包括石油醚、碳原子數> 5的烷烴。
5.根據權利要求4所述的結晶型阿戈美拉汀醋酸溶劑化物的制備方法，其特征在于 反溶劑的加入量為醋酸體積的6 10倍。
6.根據權利要求4所述的結晶型阿戈美拉汀醋酸溶劑化物的制備方法，其特征在于 碳原子數彡5的烷烴包括正戊烷、正己烷、環己烷、正庚烷。
全文摘要
本發明公開了結晶型阿戈美拉汀乙二醇、醋酸溶劑化物及其制備方法。結晶型阿戈美拉汀乙二醇溶劑化物的制備方法包括將阿戈美拉汀和乙二醇按1∶2～5比例混合，加熱至100～130℃熔融，冷卻后得到固體。結晶型阿戈美拉汀醋酸溶劑化物的制備方法包括將阿戈美拉汀溶于醋酸中得到溶液，將溶液加入到反溶劑中，靜置或持續攪拌或在低于50℃下蒸發溶劑得到晶體。本發明方法制備的結晶型阿戈美拉汀乙二醇、醋酸溶劑化物，其熔點顯著降低，結晶純度高，重現性好；使用的溶劑量少，無需惰性氣體保護，生產成本低；操作簡單，反應條件溫和，容易控制。
文檔編號C07C231/00GK101870662SQ201010187158
公開日2010年10月27日 申請日期2010年5月21日 優先權日2010年5月21日
發明者張偉雄, 鄭賽利, 魯統部 申請人:中山大學