專利名稱：手性α-(三氯甲基)胺類化合物及其制備方法
技術領域：
本發明涉及手性α -(三氯甲基)胺類化合物及其制備方法。
背景技術：
α-(三氯甲基)胺類化合物結構單元存在于生物活性分子中，見文獻(a) Bringmann, G. ；Feineis, D. ；God, R. ；Maksimenka, K. ；Muhlbacher, J.； Messer, K. ；Munchbach, M. ；Gulden, K-P. ；Petersb, E-M. ；Petersb, K.Tetrahedron 2004, 60,8143 ；(b) FAHMY, Mohamed, Abdel，Hamid. WO 91/12228，1991.)的報道。α _ (三氯甲基)胺類化合物還是一類非常有用的有機合成子，它可以被轉化為2， 2- 二氯氮雜環丙燒(Zaugg, H. Ε. ；Denet, R. W. J. Org. Chem. 1971，36，1937-1941)，α -氨基 酸(Shinkevich，E. Y. ；Novikov,M. S. ；Khlebnikov,Α. F. Synthesis 2007,2,225)等重要的 有機化合物。雖然α _(三氯甲基)胺類化合物在生命科學領域有著廣泛的應用前景，但是手性 的α-(三氯甲基)胺的制備方法非常有限基于三氯乙亞胺作為前體只有兩例合成報道(a)MiItz, W. ；Steglich, W. Synthesis 1990，9，750;(b) Zajac, Μ. ；Peters, R. Org. Lett. 2007，9，2007)。另夕卜，文 M Dilman, A. D. ；Arkhipov, D. Ε. ；Levin, V. V. ；Belyakov, P. Α.； Korlyukov, Α. Α. ；Struchkova, Μ. I. ；Tartakovsky, V. Α. J. Org. Chem. 2007,71,8604. 艮 道了利用TMSCCl3對水楊醛亞胺的加成制備消旋的α-(三氯甲基)胺的方法，但是基于 TMSCCl3與手性亞胺的加成制備手性的α-(三氯甲基)胺的方法研究至今仍是一片空白。目前，如上述文獻 Miltz，W. ；Steglich, W. Synthesis 1990，9，750 報道的制備方 法，需要利用價格昂貴的手性烯胺上述文獻Zajac，Μ. ；Peters, R. Org. Lett. 2007，9，2007 報道的方法，存在著原料磺內酰胺不易制備且光學純度不高的問題。另外，上述制備方法都 存在著普適性缺陷，不能滿足有關領域發展的需要。
發明內容
本發明的目的是提供一種手性α-(三氯甲基)胺類化合物及其制備方法，以克服 現有技術存在的缺陷，滿足有關領域的需要。本發明的手性α-(三氯甲基)胺類化合物，其結構通式如式(3)所示 其中R為CV12的烷基、C2_12的烯基、C4_12的芳基或C4_12的取代芳基；所述的取代芳基為Cp6的烷基取代的芳基、C1^6的烷氧基取代的芳基或鹵代芳基；所述的芳基為苯基、呋喃基、吡啶基或萘基；R1為Cp12的烷基或C4_12的芳基；優選的，R為C"的烷基、C3,的烯基、C4_6的芳基或C5,的取代芳基；進一步優選的，R為甲基、乙基、異丙基、丁基、苯乙烯基、苯基、呋喃基、卩比啶基、萘 基、2-氯甲基、2，4_ 二氯甲基或4-甲基苯基等；優選的，R1為C2_8的烷基或C6_1Q的芳基；進一步優選的，R1為叔丁基、苯基或4-甲基苯基等。優選的，所述的手性α _(三氯甲基)胺類化合物為 所述手性α _ (三氯甲基)胺類化合物的制備方法，包括如下步驟將式(2)所示的亞磺酰亞胺與式(1)所示的TMSCCl3,氟化物以及有機溶劑的存在 下，進行反應，反應溫度為-60 0°C，反應時間為30分鐘 3個小時，然后從反應產物中提 取目標產物手性α-(三氯甲基)胺類化合物；反應通式如下 R和R1的定義同上；氟化物、亞磺酰亞胺與TMSCCl3的摩爾比為1 1-5 1_7，優選的，氟化物、亞磺 酰亞胺與TMSCCl3的摩爾比為1 1-3 1-4 ；
所述有機溶劑選自四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚、乙醚或乙腈等。所述氟化物選自氟化鉀、氟化銫、四丁基氟化銨(TBAF)、四甲基氟化胺(TMAF)、四 丁基(三苯基二氟硅)化銨(TBAT)或三(二乙胺基)三甲基二氟硅化硫(TASF)等。
所述亞磺酰亞胺可采用文獻Liu, G. ；Cogan, D. A. ；ElIman，J. A. J. Am. Chem. Socl997，119，9913報道的方法制備；所述式(1)所示的TMSCCl3的化學名稱為三氯甲基三甲基硅烷，可采用Hergott， H. H5Simchen, G. ；Synthesis 1980，8，626 文獻報道的方法進行制備。反應通式中，TBAT為四丁基(三苯基二氟硅)化銨，可采用Pilcher，A. S. ；Ammon, H. L. ；DeShong, P. J. Am. Chem. Soc. 1995，117，5166 文獻報道的方法進行制備；本發明制備的手性α-(三氯甲基)胺類化合物，為一種潛在的生物活性分子合 成砌塊，可以作為重要的中間體用來合成手性的含氯的胺類化合物，如2，2_ 二氯氮雜環丙 焼。本發明制備手性α _(三氯甲基)胺類化合物的方法，制備工藝條件溫和、原料經 濟易得，且制備得到的α-(三氯甲基)胺光學純度高，便于工業化實施。本發明制備得到 的手性α-(三氯甲基)胺，有望在不對稱合成以及醫藥研發領域得到廣泛的應用。
具體實施例方式通過下述實施將有利于理解本發明，但并不限制本發明的內容。實施例中，反應的產率(yield)指的是分離收率；dr指的是反應的對映異構體比 例。實施例1在-40°C的溫度下，將含有三氯甲基三甲基硅烷(TMSCCl3) (2.9克，15mmol)的 15ML四氫呋喃溶液加入至式(2a)所示的亞胺(2. 1克，IOmrnol)、四丁基(三苯基二氟硅)化 銨(TBAT) (4. 3克，9mmol)以及四氫呋喃(40ML)的反應體系中，反應1小時，然后加入IOML 水終止反應。然后將反應液轉移到分液漏斗中，用乙酸乙酯萃取(30MLX 3)。有機相用無水硫酸 鎂干燥后，減壓下除去溶劑。用乙酸乙酯/石油醚重結晶粗產品，得到3. 02克產品3a，產率 為 92%，dr 為 99 1。 化合物3a的表征數據 mp 124.8-126.2 "C ； [ α ]25-43. 5 (c = 0. 73, CHCl3) ；IR(film) 3347，2921，1454， 1412,1063, 852, 704cm_1 ；1H NMR δ 7. 52—7. 54 (m，3H)，7. 39—7. 40 (m，2H)，5. 04 (d，J =7. 6Hz, 1H) ,4. 19 (d, J = 7. 6Hz，1H)，1· 30 (s，9H) ；13C NMR δ 136. 3,129. 4,128. 8,128. 5, 102. 6,74. 5,57. 5, 22. 7 ；EI (m/z % )271 (M+-56，19. 6)，154 (93. 7) ；57 (100. 0) ； HRMS (EI) calcd. ForC12H16Cl3NOS (M+) :327· 0018，Found 327.0024·。實施例2在-20°C的溫度下，將含有三氯甲基三甲基硅烷(TMSCCl3) (2.9克，15mmol)的 15ML四氫呋喃溶液加入至式(2b)所示的亞胺(2. 4克，IOmrnol)、四丁基(三苯基二氟硅) 化銨(TBAT) (2. 15克，4. 5mmol)以及N，N- 二甲基甲酰胺(30ML)的反應體系中，反應3小 時，然后加入IOML然后加入IOML水終止反應。然后將反應液轉移到分液漏斗中，用乙酸乙酯萃取(30ML X 3)。有機相用無水硫 酸鎂干燥后，減壓下除去溶劑。用乙酸乙酯/石油醚重結晶粗產品，得到3. 31克產品3b，產 率為 92%，dr 為 99 1。 化合物3b的表征數據 mp. 120. 3-122. 5 "C ； [ α ]25-54. 7 (c = 0. 70, CHCl3) ；IR(film) 3172, 1441, 1088，1064，904，779cm_1 ；1H NMR δ 7. 69-7. 71 (m, 1H)，7. 45-7. 47 (m, 1H)，7. 32-7. 34 (m, 2H) ,5. 83 (d, J = 8. 8Hz, 1H), 4. 12 (d, J = 8. 8Hz, 1H), 1. 30(s,9H) ；13C NMR δ 135. 1, 134. 7，130. 4，130. 1，127. 7，127. 2，102. 2，69. 2，57. 5，22. 6 ；EI (m/z % ) 305 (M+-56，5. 2)， 270(M+-91,35. 8) ,57(100. 0) ；HRMS (EI) calcd. For C12H15Cl4NOS (M+) 360. 9628, Found 360. 9626.實施例3在-60°C的溫度下，將含有三氯甲基三甲基硅烷(TMSCCl3) (2.9克，15mmol)的 15ML四氫呋喃溶液加入至式(2c)所示的亞胺(2.4克，10讓01)、氟化銫(CsF) (1. 5克， IOmmol)以及四氫呋喃(30ML)的反應體系中，反應3小時，然后加入10ML重量濃度然后加 入10ML水終止反應。然后將反應液轉移到分液漏斗中，用乙酸乙酯萃取(30MLX 3)。有機相用無水硫酸 鎂干燥后，減壓下除去溶劑。用乙酸乙酯/石油醚重結晶粗產品，得到3. 31克產品3c，產率 為 92%，dr 為 99 1。化合物3c的表征數據 mp. 112. 1-114. 5 "C ； [ α ]25-33. 5 (c = 0. 78, CHCl3) ；IR(film) 3341, 2921, 1495,1419,1072,853, 776cm_1 ；1H NMR δ 7. 48 (d, J = 8. 4Hz,2H) ,7. 38 (d, J = 8. 4Hz, 2H)，5· 01 (d, J = 8. 2Hz, 1H)，4· 14 (d，J = 8. 2Hz, 1H)，1. 29(s，9H) ； 13C NMR δ 135. 6， 134. 7，130. 2，128. 8，102. 1,73. 9,57. 6,22. 6 ；EI (m/z % ) 305 (M+-56，6. 7)，188 (M+，31. 1)， 57(100. 0) ；HRMS (El)calcd. For C12H15Cl4NOS (M+) :360· 9628，Found 360.9632·。實施例4采用與實施例1相同的方法，其中采用的亞胺為2d:產率為91%，dr為99 1。 化合物3d的表征數據 mp. 132. 1-134. 7 "C ； [ α ]25-39 . 8 (c = 0. 70, CHCl3) ；IR(film) 3140，2959，1466， 1097,1058, 873, 810cm_1 ；1H NMR δ 7. 64(d, J = 8. 4Hz, 1H) ,7. 48 (d, J = 2. OHz, 1H), 7. 33 (dd, J = 8. 4,2. 0Hz，2H)，5. 76 (d, J = 9. 2，1H)，4. 16 (d, J = 7. 3Hz, 1H)，1. 29 (s, 9H) ；13C NMR δ 135. 96, 135. 93,133. 3, 129. 9,128. 7, 127. 6, 101. 7,68. 9,57. 6,22. 5 ； EI (m/z % ) 341 (M+-54，4. 3)，222 (22. 8)，57 (100. 0) ；HRMS (EI) calcd. For C12H14Cl5NOS (M+) 394. 9239, Found 394. 9235.實施例5采用與實施例2相同的方法，其中采用的亞胺為2e 產率為89%，dr為99 1。 化合物3e的表征數據 mp. 124. 9-125. 6 "C ； [ α ]25-35· 1 (c = 0. 97, CHCl3) ；IR(film) 2961，1470，1386， 1072，941，845，718cm_1 ；1H NMR δ 7. 41 (d, J = 8. 0Hz，2H)，7. 20 (d, J = 8. 0Hz，2H)，5. 00 (d, J = 7. 8Hz，1H)，4. 16(d，J = 7. 8Hz，lH)，2. 36(s，3H)，1.30(s，9H) ； 13C NMR δ 139. 4,133. 3, 129. 2，128. 7，102. 8，74. 3，57. 4，72. 7，21. 2 ；EI (m/z % ) 267 (礦-74，30. 3)，105 (100. 0)； 77(22.4) ；HRMS (EI) calcd. For C13H18Cl3NOS (M+) :341· 0175，Found 341. 0170.
實施例6采用與實施例1相同的方法，其中采用的亞胺為2f:產率為88%，dr為99 1。 化合物3f的表征數據 [ α ] 25 - 64 . 2 (c = 1· 20，CHCl3) ;IR(film) 2950，1599，1466，1283，1098，879， 794CHT1 ；1HNMR δ 7. 23 (d, J = 8. 8Hz, 1H)，7· 20 (d, J = 8. 8Hz, 1Η)，5· 54 (s 1Η)，4· 20 (br, 1Η)，4. 03(s，3H)，3. 86(s，3H)，1. 30(s，9H) ；13C NMR δ 154. 5，152. 1，141. 9，107. 1，103. 2， 61. 3，60. 7，57. 2,55. 9，22. 7 ；EI (m/z % ) 361 0t_56，2. 6)，297 (M+120,100. 0) ；HRMS (EI) calcd. ForC15H22Cl3NO4S (M+) :417· 0335，Found 417. 0331.實施例7采用與實施例1相同的方法，其中采用的亞胺為2g 產率為90%，dr為99 1。 化合物3g的表征數據 mp. 161. 0-161. 7°C ； [ α ]25-107. 4 (c = 0· 64，CHCl3) ；IR(fillm) 2920，1468，1366， 1070,867,818, 773cm_1 ；1H NMR δ 8. 27(d, J = 8. 6Hz, 1H)，7. 87-7. 93 (m，3H)，7. 61-7. 64 (m, 1H), 7. 52-7. 56 (m, 2H), 6. 07 (d, J = 7. 4Hz，1H)，4. 33 (d，J = 7. 4Hz，1H)，1. 31 (s，9H); 13C NMR δ 133. 7，133. 4，131. 7139. 4，133. 3，129. 2，128. 7，102. 8,74. 3,57. 4,72. 7,21. 2 ； EI (m/z % )372(M+-5，3. 8)，105(100. 0) ；HRMS (EI) calcd. For C16H18Cl3NOS (M+) :377. 0175， Found377. 0175.實施例8采用與實施例1相同的方法，其中采用的亞胺為2h:產率為85%，dr為99 1。 化合物3h的表征數據 mp. 90. 7-92. 5°C; [ α ]25-51· 0(c = 1. 01，CHCl3) ；IR(film) 2958,1470，1143，1059， 839,735cm-1 ；1H 匪R δ 7. 45(d, J = 1. 0Hz，1H)，6. 56 (d，J = 3. 2Hz，1H)，6. 41 (dd，J = 3. 2， 1.8Hz，lH)，5. 10(d，J = 8. 4Hz，lH)，4. 42(d，J = 8. 4Hz，lH)，1.35(s，9H) ； 13C NMR δ 147.8， 143. 2, 111. 2，110. 8，101. 3,69. 0,57. 6,22. 7 ；EI (m/z % )361(M+-55,11. 3)，197(34. 4)， 57(100. 0) ；HRMS (El)calcd. For C10H14Cl3NO2S(M+) :316· 9811，Found 316. 9812.實施例9采用與實施例1相同的方法，其中采用的亞胺為2i:產率為87%，dr為99 1。 化合物3i的表征數據 mp. 136. 0-138. 3 V ； [ α ]25-85 . 0 (c = 0. 90, CHCl3) ；IR(film) 2926，1592，1471， 1070,867, 769cm_1 ；1H NMR δ 8. 62 (d, J = 4. 6Hz，1H)，7. 71 (t，J = 7. 6Hz，1H)，7. 58 (d， J = 7. 6Hz, 1H), 7. 30-7. 33 (m, 1H), 6. 17 (d, J = 7. 0Hz，1H)，5. 12 (d，J = 7. OHz, 1H), 1. 35(s，9H) ； 13CNMR δ 152. 8，148. 7，136. 1，126. 3，124. 1，102. 3,72. 7,57. 3,22. 9 ；EI (m/ ζ % )271(Μ+-57，72·8)，174(100·0) ；HRMS (El)calcd. For C11H15Cl3N2OS(M+) :327· 9971， Found 327. 9980.實施例10采用與實施例1相同的方法，其中采用的亞胺為2j 產率為82%，dr為99 1。 化合物3j的表征數據 mp. 116. 2-118. 5 "C ； [ α ]25-36· 4 (c = 0. 74, CHCl3) ；IR(film) 3420，1670，1449， 1030，964，908，746cm_1 ；1H 匪R δ 7. 45 (d, J = 7. 2Hz,2H)，7. 29-7. 34 (m, 3H)，6. 94 (d, J =15. 8Hz, 1H)，6· 42 (dd, J = 15. 8,2. 6Hz, 1H)，4· 62-4. 64 (m, 1H)，3. 87 (d, J = 8. 2Hz, 1H)， 1. 32 (s，9H) ； 13CNMR δ 137. 4，135. 5，128. 66，128. 64，127. 0，123. 4，102. 7,73. 6,57. 6, 22. 8 ； EI (m/z % ) 297 (M+-56，13. 3)，57 (100. 0) ；HRMS (EI) calcd. For C14H18Cl3NOS (M+) 353. 0175， Found353. 0177.實施例11采用與實施例1相同的方法，其中采用的亞胺為2k:產率為65%，dr為99 1。 化合物3k的表征數據 mp. 92. 8-94. 3°C;[a ]25-42· 1 (c = 1. 10，CHCl3) ；IR(film) 3451，3091，1472，1020， 898,757cm-1 ；1H NMR δ 3. 92(d, J = 8. 8Hz, 1Η)，3· 75(d, J = 8. 8Hz, 1Η)，2· 72-2. 74 (m, 1Η)， 1. 31(s，9H)，l. 19(dd，J = 6. 8，1.6Hz，3H)，1.07(dd，J = 6. 8，1.4Hz，3H) ； 13C 匪R δ 104.2， 75.8,57.5,29. 1,22.9,22.3,16.9 ；EI (m/z % ) 237 (M+-56，7. 8)，120 (42. 2)，57 (100. 0)； HRMS (EI) calcd. For C9H18Cl3NOS (M+) :293· 0175，Found 293. 0173.實施例12采用與實施例1相同的方法，其中采用的亞胺為21:產率為47%，dr為99 1。 化合物31的表征數據 mp. 123. 1-125. 8 "C ； [ α ]25-59 . 4 (c = 0.61，CHCl3) ；IR(film) 3493，2917，1465， 1018,910, 775cm_1 ；1H NMR δ 3. 77-3. 82 (m，1H)，3. 46 (d，J = 7. 2Hz，1H)，2. 26-2. 28 (m， 1H)，1. 73-1. 75(m，1H)，1. 51-1. 57(m，2H)，1. 29(s，9H)，1. 02(t，J = 7. 2Hz,3H) ； 13C NMR δ 104. 4，71. 5,57. 4，34. 6,22. 9,18. 7，13. 6 ；EI (m/z % ) 237 (M+-56，9· 4)，120 (56. 5)， 57(100. 0) ；HRMS (EI) calcd. For C9H18Cl3NOS (M+) :293· 0175，Found 293.0171·。實施例13本發明制備的手性α-(三氯甲基)胺類化合物，可以用來合成2，2_ 二氯氮雜環 丙烷，具體的合成方法如下在_20°C的溫度下，將式(3a)所示的α-(三氯甲基)胺(1. 64克，5mmol)溶解在無水N，N-二甲基甲酰胺中(5ML)。然后將氫化鈉(0.4克，6_01，30%的含量)緩慢加入 至上述反應體系中。在_20°C的溫度下反應一個小時后，升溫至室溫(20 25°C )反應12 個小時。然后將反應液倒入冰水中，收集暗紅色的液相有機層，此粗產物置于_20°C溫度下， 會冷凍成固體。用甲醇重結晶粗產物，得到0.74克如式(4)所示的2，2-二氯氮雜環丙烷。 產率為51%。 mp. 85. 2-87. 3°C ；1H 匪R S 7. 40-7. 42 (m，5H)，4. 01 (s，1H)，1. 23 (s，9H)。 化合物4的表征數據
權利要求
手性α-(三氯甲基)胺類化合物，其特征在于，結構通式如式(3)所示其中R為C1-12的烷基、C2-12的烯基、C4-12的芳基或C4-12的取代芳基；所述的取代芳基為C1-6的烷基取代的芳基、C1-6的烷氧基取代的芳基或鹵代芳基；所述的芳基為苯基、呋喃基、吡啶基或萘基；R1為C1-12的烷基或C4-12的芳基。FSA00000144086500011.tif
2.根據權利要求1所述的手性a-(三氯甲基)胺類化合物，其特征在于，R為Ci_8的 燒基、C3_1(1的烯基、C4_6的芳基或C5_1(1的取代芳基。
3.根據權利要求1所述的手性a-(三氯甲基)胺類化合物，其特征在于，R為甲基、乙 基、異丙基、丁基、苯乙烯基、苯基、呋喃基、吡啶基、萘基、2-氯甲基、2，4_ 二氯甲基或4-甲基本基。
4.根據權利要求1所述的手性a-(三氯甲基)胺類化合物，其特征在于，R1為C2_8的 燒基或C6_1(l的芳基。
5.根據權利要求1所述的手性‘ 苯基或4-甲基苯基。
6.根據權利要求1所述的手性 (三氯甲基)胺類化合物為_(三氯甲基)胺類化合物，其特征在于，R1為叔丁基、 三氯甲基)胺類化合物，其特征在于，所述的手性
7.根據權利要求1 6任一項所述的手性a-(三氯甲基)胺類化合物的制備方法，其 特征在于，包括如下步驟將式(2)所示的亞磺酰亞胺與式(1)所示的TMSCC13，氟化物以及有機溶劑的存在下， 進行反應，然后從反應產物中提取目標產物手性a-(三氯甲基)胺類化合物；反應通式如 R和R1的定義同上。
8.根據權利要求7所述的方法，其特征在于，反應溫度為-60 0°C，反應時間為30分 鐘 3個小時。
9.根據權利要求7所述的方法，其特征在于，氟化物、亞磺酰亞胺與TMSCC13的摩爾比 為1 1-5 1-7。
10.根據權利要求7、8或9所述的方法，其特征在于，所述氟化物選i氟化鉀、氟化銫、 四丁基氟化銨(TBAF)、四甲基氟化胺(TMAF)、四丁基(三苯基二氟硅)化銨(TBAT)或三 (二乙胺基)三甲基二氟硅化硫(TASF)。
全文摘要
本發明公開了一種手性α-(三氯甲基)胺類化合物及其制備方法，本發明所述的手性α-(三氯甲基)胺類化合物，為一種潛在的生物活性分子合成砌塊，可以作為重要的中間體用來合成手性的含氯的胺類化合物，如2，2-二氯氮雜環丙烷。本發明的制備方法，工藝條件溫和、原料經濟易得，且制備得到的α-(三氯甲基)胺光學純度高，便于工業化實施。本發明制備得到的手性α-(三氯甲基)胺，有望在不對稱合成以及醫藥研發領域得到廣泛的應用。其結構通式如式(3)所示
文檔編號C07B53/00GK101857559SQ201010186489
公開日2010年10月13日 申請日期2010年5月27日 優先權日2010年5月27日
發明者孫智華, 曹韻律, 李亞, 王晗, 顧佳潁 申請人:上海工程技術大學