專利名稱：一種合成抗腫瘤藥物米鉑的新方法
技術領域：
本發明涉及鉬類抗腫瘤藥物米鉬的制備，屬于藥物化學技術領域。
背景技術：
米鉬(SM-11355)是新型的親脂類鉬類抗腫瘤藥物，化學名稱是順[((1R，2R)_1， 2-環己二胺-N，N' ) 二(正十四碳酸)]合鉬(II)及其水合物。它是由日本住友制藥株 式會社研制開發的脂溶性鉬類抗腫瘤藥物，主要用與治療肝癌，結構式如圖I <formula>formula see original document page 3</formula>
米鉬目前已進入II期臨床。米鉬的特點是脂溶性好，毒副作用小，米鉬_碘油乳 濁液對晚期肝癌的有效率56%，毒性主要是嗜中性白血球減少癥和總膽紅素升高，病人能 很好的耐受。對于它的制備國外專利JP 1987000096報道的米鉬的合成方法路線如下<formula>formula see original document page 3</formula>該方法的主要缺點是生成的正十四碳酸鈉很容易被包裹在產品中很難除去，限制 了生產規模的擴大。專利W094/14470公開的米鉬的合成方法是將順式-二碘_ ((1R，2R) _1，2_環己二 胺)合鉬(II)，懸浮在氯仿中與正十四碳酸銀反應，制備米鉬。此方法反應周期長，而且采 用的氯仿對人體有害。<formula>formula see original document page 3</formula>
專利JP11-315088公開的米鉬的合成方法是將順式-二氯-((1R，2R)_1，2-環己 二胺)合鉬(II)用硝酸銀水解后加入氯仿和正十四碳酸，反應2h，后取氯仿層，冷卻結晶制
取米鉬，此方法使用氯仿對人體和環境造成破壞。反應式如下<formula>formula see original document page 4</formula>因此有必要開發一種生反應周期短、生產成本低、適合大規模生產和有效控制Ag+ 離子及避免有機試劑對人體傷害的合成方法。
發明內容
本發明目的在于提供一種產品收率高、生產周期短、適合大規模生產和有效控制 Ag+離子及避免有機試劑對人體傷害的米鉬制備方法。本發明的米鉬制備方法，順式-二碘-((1R，2R)_1，2-環己二胺)合鉬(II)(環 鉬)為反應物，其分子式為Pt C6H14N2I2，結構式如下
<formula>formula see original document page 4</formula>將其加入一定純化水攪拌均勻并加熱至約60°C后，與硝酸銀反應2 4h，反應過 程中環鉬與硝酸銀摩爾比為1 2，濾出沉淀后，將濾液通過陰離子交換柱，得到溶液1。正 十四碳酸用無水乙醇溶解后滴加到溶液1中，在約60°C條件下繼續反應約3小時，將得到的 白色固體過濾烘干，得米鉬固體。本發明的化學反應流程為
<formula>formula see original document page 4</formula>本發明的米鉬合成方法同上述文獻報道的方法相比，收率高、生產周期短、適合大 規模生產和有效控制Ag+離子，并避免氯仿對人體的傷害。
具體實施例方式發明采用的試劑及材料l.Pt C6H14N2I2，分子量為563。采用將K2PtCl4溶于適量水中，加入過量分析純ΚΙ，30min后加入當量(1R，2R) _1，2環己二胺，2小時后過濾沉出的黃色沉淀，分別用水、乙醇洗滌，70 V干燥，得Pt C6H14N212產品，純度彡98 %。2.無水乙醇，市售，分析純。3.正十四碳酸，市售，分析純，> 99%。4.硝酸銀，市售，分析純。下面通過實例來進一步說明本發明。本發明的實例僅僅是用于說明本發明而給 出，并不是對本發明的限制。所以，在本發明的方法前提下對本發明的簡單改進均屬于本發 明的保護范圍。實施例1稱取5. 63克環鉬，加入少量的純化水攪拌均勻，再加入3. 35克硝酸銀溶液，補充 純化水到250毫升，在約60°C時避光反應3小時，過濾得到淺黃色清亮溶液，將濾液通過陰 離子交換柱得到溶液1。稱取4. 6克正十四碳酸，用無水乙醇溶解后滴加到溶液1中，在約55°C下反應約 3h，將得到的固體過濾，水洗、無水乙醇分別洗3次后在干燥器中自然干燥得到到約6. 95克 米鉬固體，產率約為89%。得到的化合物經高溫失重分析Pt%為24. 91 % (理論值24. 96% )0FAB+-MS, FT-IR，1H-NMR分析所得化合物與結構一致。實施例2 稱取5. 63克環鉬，加入少量的純化水攪拌均勻，再加入3. 35克硝酸銀溶液，補充 純化水到250毫升，在約60°C時避光反應3小時，過濾得到淺黃色清亮溶液，將濾液通過陰 離子交換柱得到溶液1。稱取4. 6克正十四碳酸，用無水乙醇溶解后滴加到溶液1中，在約60°C下反應約 4h，將得到的固體過濾，水洗、無水乙醇分別洗3次后在干燥器中自然干燥得到約7. 10克米 鉬固體，產率約為91%。經高溫失重分析Pt%為24. 89% (理論值24. 96% )0FAB+-MS, FT-IR, 1H-NMR分析所得化合物與結構一致。實施例3 稱取5. 63克環鉬，加入少量的純化水攪拌均勻，再加入3. 35克硝酸銀溶液，補充 純化水到250毫升，在約60°C時避光反應3小時，過濾得到淺黃色清亮溶液，將濾液通過陰 離子交換柱得到溶液1。稱取4. 6克正十四碳酸，用無水乙醇溶解后滴加到溶液1中，在約55°C下反應約 2. 5h，將得到的固體過濾，水洗、無水乙醇分別洗3次后在干燥器中自然干燥得到約6. 87克 米鉬固體，產率約為88%。經高溫失重分析Pt%為24. 90% (理論值24. 96% )0FAB+-MS, FT-IR, 1H-NMR分析所得化合物與結構一致。實施例4 稱取5. 63克環鉬，加入少量的純化水攪拌均勻，再加入3. 35克硝酸銀溶液，補充 純化水到250毫升，在約60°C時避光反應3小時，過濾得到淺黃色清亮溶液，將濾液通過陰 離子交換柱得到溶液1。
稱取4. 6克正十四碳酸，用無水乙醇溶解后滴加到溶液1中，在約55°C下反應約2. 5h，將得到的固體過濾，水洗、無水乙醇分別洗3次后在干燥器中自然干燥得到約6. 63克 米鉬固體，產率約為85%。經高溫失重分析Pt %為24. 94 % (理論值24. 96 % )。FAB+-MS, FT-IR，1H-NMR分析所得化合物與結構一致。
權利要求
一種抗腫瘤藥物米鉑的制備方法，米鉑的分子式為C28H54O4PtC6H14N2，其結構如下其特征在于該制備方法采用順式-二碘-((1R，2R)-1，2-環己二胺)合鉑(II)即環鉑為反應物，其分子式為Pt C6H14N2I2，結構式如下先將環鉑加入純化水，攪拌均勻后，在避光的條件下加入硝酸銀，在50～60℃下反應約3小時，過濾，將濾液通過陰離子交換柱，再正十四碳酸用無水乙醇溶解后加入到溶液中，在50～60℃條件下反應約3個小時后，得到的白色沉淀過濾得米鉑固體。FSA00000140337900011.tif,FSA00000140337900012.tif
2.根據權利要求1所述的抗腫瘤藥物米鉬的制備方法，其特征在于環鉬硝酸銀正 十四碳酸的物質的量比為1:2:2。
全文摘要
本發明公開了抗腫瘤藥物米鉑C28H54O4PtC6H14N2的制備方法，工藝流程以順式-二碘-((1R，2R)-1，2-環己二胺)合鉑(II)(環鉑)為反應物，經硝酸銀水解后通過離子交換生成二羥基化合物，再與正十四碳酸在50～60℃下反應約3～5個小時，將得到的白色固體過濾得到米鉑的固體。本發明的米鉑制備方法工藝流程短，產率高，產品純度好，該方法不使用氯仿等毒性溶劑，操作簡便，易于大規模生產。
文檔編號C07F15/00GK101830933SQ201010185779
公開日2010年9月15日 申請日期2010年5月28日 優先權日2010年5月28日
發明者叢艷偉, 何鍵, 張琪, 普紹平, 朱澤兵, 李學杰, 李永年, 欒春芳, 王慶琨 申請人:昆明貴研藥業有限公司