一種鄰位鹵代醇的合成方法

專利名稱：一種鄰位鹵代醇的合成方法
技術領域：
本發明屬于有機合成領域，具體涉及一種鄰位鹵代醇的合成方法S。
背景技術：
氯代醇是一類非常重要的有機合成中間體((a)Tetrahedr0n Lett. 1982,23, 4217-4220. (b) J. Org. Chem. 1989，54，4966-4970. (c) J. Org. Chem. 1979，44，3105-3109· (d) J. Am. Chem. Soc. 1988，110，2248-2256. (e). Synlett 1991，248-250. (f) Tetrahedron Asymmetry 1997，8，903_907.)，可用于合成具有多種生物活性的海洋天然產物((a)Nat. Prod. Rep. 1984，251-280. (b) Nat. Prod. Rep. 1986，1-33. (c) Pure App 1. Chem. 1986，58， 395-406. (d)J.Am.Chem.Soc. 1986,108,7801-7811. (e)Tetrahedron Lett. 1998,39, 5181-5184.)、非天然氨基酸(Chem. Commun. 1990，1018-1019)和多種不對稱合成中所用的 手性試劑(Tetrahedron =Asymmetry 1994，5，239-246)，也是制備β -腎上腺素阻斷劑的重 要中間體((a) J. Org. Chem. 1992, 57,6003-6005and referencestherein. (b)Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998,8(21)，3031-3036.)。目前，文獻報道的合成氯代醇的方法主要有以下兩種1.以環氧化物為底物進行合成。所用開環氯代試劑有=(MeO)2BCl (Australian Journal ofChemistry 2006，59 (11)，834-836)、高氯酸鋰及 TMSCl(Catalysis Communications 2007，8，2198—2203)、β—cyclodextrin 及氯化鋰 / 氯化亞砜(Synthetic Communications 2005,35,2195-2201)>PPh3/NCS(Canadian Journal of Chemistry 2006, 84，69-75)、 SiCl4/HMPA(Journal of OrganicChemistry 1998，63，2428-2429)、離子液 體[AcMIm] Cl (Journal of Organic Chemistry 2005，70，4517-4519)和氯化鋰 / 醋酸 (Tetrahedron Letters 2002，43，3781-3782)等。其中，以苯乙烯環氧化物為底物時，在(Me0)2BCl、LiC104/TMSCl、PPh3/NCS或者 SiCl4AMPA條件下都可以開環反應得到以氯取代到芐位為主的產物，同時有少量羥基取代 到芐位的產物生成，反應收率為50-97%不等
<formula>formula see original document page 3</formula>(MeO)2BCl, LiC104/TMSCl, PPh3/NCS, or SiCl4/HMPA文獻(TetrahedronLetters，2002，43 (20)，3781-3782)還報道了以 1,2,3,4- 0 氫萘-1，2-環氧化物為底物進行開環氯代時，得到的仍然是氯取代到芐位的產物，并且羥
基與氯原子有順式構型也有反式構型的產物存在，沒有立體選擇性<formula>formula see original document page 4</formula>
在β -⑶/SOCl2或者離子液體[AcMIm]Cl條件下，也可以將苯乙烯環氧化物開環， 得到的是羥基取代到芐位的產物，收率分別為92%和87%
<formula>formula see original document page 4</formula>β -CD/S0C12, or [AcMlm] Cl雖然上述兩個反應的區域選擇性較高，但未見有應用于環內芐位雙鍵底物的報 道，反應的立體選擇性不明。并且，以環氧化物為底物進行羥氯化反應，需要先將雙鍵化合 物氧化成環氧化物才可進行，多一步反應步驟，使得該方法不夠簡便。2.以雙鍵化合物為底物進行合成。所用試劑有NBS/NIS及 β -cyclodextrin(Journal ofMolecular Catalysis A =Chemical 2006，258，10—14)、NBS/ NIS 及醋酸銨(Journal of MolecularCatalysis A =Chemical 2007，269，17-21)。采用上述兩種方法，分別以苯乙烯和IH-茚為底物時，均得到羥基取代到芐位的
產物<formula>formula see original document page 4</formula>
β -cd/NXS，NH40Ac/NXSX = Br, 1or
<formula>formula see original document page 4</formula> β -cd/nxs，nh40ac/nxsX = Br, 1本發明曾以1，2- 二氫萘為底物，參照上述文獻條件，將NBS換為NCS，在醋酸銨條 件下反應，結果并沒有生產所期望的羥氯化產物，可見該兩種方法都只能合成鄰位的溴代 醇和碘代醇，不能合成氯代醇。<formula>formula see original document page 4</formula>NCS/ 硫脲，NCSac，or Nal04/LiCl用NCS/ 硫脲(Tetrahedron Letters, 2008，49，1425-1427)作反應試劑、以 IH-茚為底物時，得到的也是羥基取代到芐位的產物，但含有一定比例的順式產物，立體選擇性 較差。本發明曾參照該文獻的方法，以苯乙烯為底物進行反應，結果僅以56%的收率得到 羥基取代到芐位的羥氯化產物，收率不高。在NCSac條件下，以苯乙烯為底物時，只能以 71%的收率得到羥基取代到節位的產物(Journal of the Brazilian Chemical Society, 2003，14(5)，832-835)，在高碘酸鈉 / 氯化鋰 / 稀硫酸(Organic Letters, 2003, 5 (23)， 4501-4504)條件下，苯乙烯也可以轉化為芐位羥基、β-位氯代的產物，但高碘酸鈉的條件 在反應時還會得到部分雙鹵代的產物，文獻報道的收率為81%。本發明曾嘗試了以4-甲 基-7，8-二氫-2Η-苯并[h]色烯-2-酮為底物，在高碘酸鈉/氯化鋰/稀硫酸條件下反 應，結果并沒有反應發生，當又使用與文獻相同的底物即苯乙烯為底物進行反應時，仍然沒 有得到所希望的羥氯化產物。
<formula>formula see original document page 5</formula>當以氯化銅為催化劑，加入手性配體可以得到中等到較高ee值的鄰位氯代醇產 物(Journalof Organometallic Chemistry，2002，656，168-176)，但該反應要求底物是端 烯，這就限制了該反應的應用范圍。綜上所述，烯烴的羥鹵化反應雖然可以為制備鄰位鹵代醇提供更直接簡便的方 法，但是目前的反應體系多存在收率不穩定、選擇性差以及不適用于含有活性官能團的底 物等局限性，所以開展具有普遍底物適用性、高收率、高區域選擇性和立體選擇性的羥鹵化 反應方法學研究是一項具有重要學術意義和應用價值的研究工作。

發明內容
本發明的目的是為克服現有技術的不足，提供一種鄰位鹵代醇的合成方法。本發明公布了一種鄰位鹵代醇的合成方法，該方法以芐位雙鍵化合物為原料，采 用提供鹵源的試劑、酸化試劑及溶劑，合成制備鄰位鹵代醇，其化學反應式為
<formula>formula see original document page 5</formula>X = Cl, Br Ar，R=芳基，烷基本發明中所使用的酸化試劑選自(25，3幻-3-羥基-2-(4_甲基苯磺酰氨基)丁酸 1、稀鹽酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、醋酸或苯甲酸中的一種<formula>formula see original document page 6</formula>所述的化合物1的化學名為(25，3幻-3-羥基-2-(4_甲基苯磺酰氨基)丁酸(英 文名(2S, 3R) -3-hydroxy-2- (4-methylphenylsulfonamido) butanoic acid)。本發明種所使用的溶劑為體積比1 1的叔丁醇與水。本發明中所使用的鹵源試劑為氯源時，選自氯胺T三水合物(英文名=Chloramine Ttrihydrate，2)、N-氯代丁二酰亞胺(NCS，3)、1，3-二氯-5，5-二甲基乙內酰脲(英文名 1, 3-dichloro_5, 5-dimethylhydantoin, 4),其結構為
<formula>formula see original document page 6</formula>
所述的化合物2的化學名為對甲苯磺酰胺氯化鈉三水合物(英文名 sodiumchloro(tosyl)amide trihydrate)0<formula>formula see original document page 6</formula>
當本發明使用氯源時，還需要使用催化劑K2OsO2 (OH)4、高碘酸鈉或高錳酸鉀中的一種。本發明優選的反應是以對甲苯磺酰胺氯化鈉三水合物為氯源、(2S，3R)-3_羥 基-2-(4_甲基苯磺酰胺基)丁酸為酸化試劑、叔丁醇/水(體積比1 1)為溶劑的條件 下，芐位雙鍵化合物可以較高收率獲得α-羥基-β-氯代芳香化合物。與現有技術條件相 比，本發明的反應具有高度區域選擇性(α-羥基-β-氯代產物)和立體選擇性(反式構 型)，收率較高( 80 %以上)，操作簡單易行，反應條件溫和，試劑廉價易得，是原創性的合 成鄰位氯代醇(英文名Wicinalchlorohydrins)的新方法。本發日月的另一目的是擴亥合成^fi去的底物范_。本發明所述的鹵源試劑為溴源時，溴源選自N-溴代乙酰胺(英文名 N-bromoacetamide, 5)，N-溴代丁二酰亞胺(NBS，6)，CuBr2 或 LiBr 中的一種
<formula>formula see original document page 7</formula> 化學反應式為<formula>formula see original document page 7</formula>本發明優選的反應條件是在以N-溴代乙酰胺為溴源、(2S，3R) _3_羥 基-2-(4-甲基苯磺酰胺基)丁酸為酸化試劑、叔丁醇/水(1 1)為溶劑的條件下，芐位 雙鍵化合物可以較高收率獲得α-羥基-β-溴代(反式)芳香化合物。與現有技術條件 相比，本發明的反應具有高度區域選擇性和立體選擇性，收率高( 80%以上)，反應時間 短( 30min)，反應條件溫和，操作簡單易行，試劑廉價易得，是原創性的合成鄰位溴代醇 (英文名:Vicinal bromohydrins)的新方法。本發明的另一目的是擴展該合成方法的底物范圍。本發明的有益效果在于提供了一種反應條件溫和、底物適用范圍廣泛、以較高收 率、高區域選擇性和立體選擇性合成鄰位鹵代醇的新方法及其應用。


圖1是本發明實施例5中化合物19的X-射線單晶衍射圖。
具體實施例方式下面的實施例是對本發明的進一步說明，而不是限制本發明的范圍。通過下述各 實施例將有助于進一步理解本發明，但并不限制本發明的內容。本發明的合成方法可以進 一步用代表性的化學反應體現如下實施例1以4-甲基-7，8 二氫苯并[h]色烯-2-酮(7)為底物進行羥氯化反應研究<formula>formula see original document page 7</formula>
將化合物l(274mg，lmmol)，溶于3mL t-Bu0H/H20(l 1)溶液中，加入化合物 7 (105mg, 0. 5mmol)，不能完全溶解，反應液變混濁，加入氯胺T三水合物(141mg，0. 5mmol)， K2OsO2 (OH) 4(1. 8mg，0. 005mmol)。反應3天后，TLC顯示原料消失，反應液中加入水稀釋反應 液，再用乙酸乙酯(4mLX3)萃取，合并有機相，用水和飽和食鹽水洗，無水Na2SO4干燥。過 濾干燥劑，減壓蒸干溶劑，硅膠柱層析分離，得到化合物8為白色固體107mg，收率81 %，mp 187 0C (decomposed) · 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2· 12-2. 17 (m，1H，8_H)，2· 43 (s，3H，4_CH3)， 2. 45-2. 52 (m, 1H, 8_H)，2. 81-2. 91 (m, 1H, 7_H)，3. 14-3. 19 (m, 1H, 7_H)，3. 71 (brs, 1H, -OH)， 4. 51-4. 53(m，1H，9-H)，5. 35(d，J = 2. 4Hz，1H，10—H)，6. 26 (s，1H，3_H)，7. 12 (d，J = 8. OHz, 1H，6-H)，7. 50 (d, J = 8. 4Hz, 1H, 5-H). MS (EI)m/z(% ) :264(M+，5. 59)，171(37. 04)， 155(33. 81)，108(13. 64)，107(22. 22) ,91 (100. 00) ,89(10. 23)，65 (28. 44) ,63(11. 98). HRMS :calcd mass fOrC14H13O3Cl 264. 0553, found 264.0559。實施例2
以苯乙烯(9)為底物進行羥氯化反應研究
<formula>formula see original document page 8</formula>將化合物l(548mg，2mmol)放入 50mL 茄形瓶中，加入 7mL t_Bu0H/H20(l 1)溶 液，加入化合物 9 (104mg, Immo 1)，氯胺 T 三水合物(28 Img，lmmol)，K2OsO2 (OH) 4 (3. 6mg， O.Olmmol)，反應17小時后，TLC顯示原料已消失，停止反應，反應液中加入水稀釋反應液， 再用乙酸乙酯(5mLX3)萃取，合并有機相，有機相用水洗滌3次，再用飽和食鹽水洗滌，無 水Na2SO4干燥。過濾干燥劑，減壓蒸干溶劑，硅膠柱層析分離，得到化合物10為無色油狀液 體 153mg，收率 98% =1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3. 04 (brs, 1H, -OH), 3. 54-3. 68 (m，2Η，2_Η)， 4. 78-4. 82 (m, 1Η, 1_Η)，7. 28-7. 33 (m, 5Η, Ph-H)。實施例3以4，8，8_三甲基-7，8-二氫苯并[h]香豆素(11)為底物進行羥氯化反應研究<formula>formula see original document page 8</formula>
將化合物1 (91mg，0. 332mmol)，溶于 2mL 的 t_Bu0H/H20 (1 1)溶液中，加入化合物 ll(40mg，0. 166mmol),氯胺 T 三水合物(47mg，0. 166mmol), K2OsO2 (OH) 4 (0. 8mg， 0.002mmol)，反應3天后，TLC顯示原料完全消失，停止反應。反應液中加入水稀釋反應 液，再用乙酸乙酯(4mLX3)萃取，合并有機相，用水和飽和食鹽水洗，無水Na2SO4干燥。過 濾干燥劑，減壓蒸干溶劑，硅膠柱層析分離，得到化合物12為白色固體39mg，收率80% =1H 匪R(300MHz，CDCl3) δ 1. 00 (s，3Η，8_CH3)，1. 22 (s，3H，8_CH3)，2· 41 (s，3H，4_CH3)，2· 82 (s, 2H, 7-H)，4. 07-4. 12 (m, 2H, 9_H，-OH)，5. 25-5. 27 (m, 1H, 10-H)，6. 24 (s, 1H, 3_H)，7. 03 (d, J = 8. 4Hz，1H，6-H)，7· 48(d，J = 7. 8Hz, 1H,5-H). MS (EI) m/z( % ) :292 (M+，35. 03)， 239 (26. 27)，202 (91. 26)，174 (75. 76)，171 (59. 21)，155 (48. 73)，146 (53. 46)，91 (100. 00)。實施例4以1，2_ 二氫萘(13)為底物進行羥氯化反應研究<formula>formula see original document page 9</formula>
將化合物1 (1. lg,4mmol)放入 50ml 茄形瓶中，加入 20mL 的 t_Bu0H/H20(l 1) 溶液，加入化合物13 (260mg, 2mmol)，完全溶解，反應液澄清，加入氯胺T三水合物(564mg， 2mmol)，K2OsO2 (OH)4 (7. 2mg，0. 02mmol)，反應17小時后，TLC顯示原料完全消失，停止反應， 加入水后，再用乙酸乙酯(5mLX3)萃取，合并有機相，有機相用水洗滌3次，再用飽和食鹽 水洗滌，無水Na2SO4干燥。過濾干燥劑，減壓蒸干溶劑，硅膠柱層析分離，得到無色片狀晶 體(14)285mg，收率 78%，mp 92-93°C (文獻值91°C，Bulletin de la SocieteChimique de France 1962,41-5). 1H NMR(400MHz，CDC13) δ 2. 12—2. 22(m，1H，3_H)，2. 39—2.46 (m， 1H, 3-H)，2. 53 (d, J = 4. 5Hz, 1H, 2_H)，2. 88-3. 03 (m, 2H, 4_H)，4. 20-4. 25 (m, 1H, 1_H)， 4. 78-4. 81 (m, 1H, -OH)，7. 10-7. 12 (m, 1H, 7-H)，7. 21-7. 27 (m, 2H, 5_H，8_H)，7. 52-7. 55 (m, 1H,6-H)。實施例5以4-甲基-9，10- 二氫苯并[h]香豆素(15)為底物進行羥氯化反應研究<formula>formula see original document page 9</formula>將化合物1 (592mg，2. 16mmol)溶于 2mL 的 t_Bu0H/H20(l 1)溶液中，加入化合物 15 (230mg, 1. 08mmol)，氯胺 T 三水合物(305mg，1. 08mmol)，K2OsO2 (OH) 4 (3. 6mg, 0. Olmmol)，反應20小時后，TLC顯示原料消失，停止反應，加入Na2SO3 (39mg，0. 31mmol)，室 溫攪拌1小時后，加入5mL水溶解過量無機固體，再用乙酸乙酯(5mLX3)萃取，合并有機 相，用無水Na2SO4干燥。過濾干燥劑，減壓蒸干溶劑，硅膠柱層析分離，得到化合物16為白 色固體 232mg，收率 81%，mp 182_185°C . 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2. 16-2. 25 (m，1Η，9_Η)，
2.42 (s，3H, 4-CH3)，2. 49-2. 56 (m, 1H, 9-H)，2. 88 (s, 1H, -OH)，2. 96-3. 04 (m, 1H, 10—H)，
3.16-3. 24 (m, 1H, 10-H)，4. 21-4. 26 (m, 1H, 8-H)，4. 82-4. 85 (m, 1H, 7-H)，6. 27 (s, 1H, 3-H)， 7. 49-7. 53 (m，2H，5-H，6-H)。從化合物16的X-射線單晶衍射圖(圖1)中，本發明人可以確定其羥基是取代在 芐位的，且羥基與氯處于反式構型。從化合物16的旋光測試和手性HPLC分析結果可以確 定，該條件下得到的羥氯化產物是兩個反式構型化合物的外消旋體。將少量化合物16置于IOOmL茄形瓶中，加入適量乙酸乙酯和氯仿的混合溶劑使 之溶解，室溫放置數天，析出白色針狀晶體。選取大小為0. 496mmX0. 411mmX0. 403mm的 單晶，在Bruker Smart CXD單晶衍射儀上，采用石墨單色化的Mo Κα (λ = 0. 071073nm) 輻射源，在室溫(293K)以ω-2θ掃描方式收集數據，確證了如圖1所示分子結構。分 子式=C14H13ClO3,分子量264. 69，晶體屬斜方晶系，空間群為Ρ〗,。，晶胞參數為 α 二 5.1157 (10) Kb = 8.0771(15) A,c = 29.431 (6) A.V= 1216.1 (4) A3, Z = 4，Dc = 1. 446g/ em3, F(OOO) = 552，最終的偏離因子為 R[I > 2σ (I)] = 0. 0626,0. 1493，Rw = 0.0662， 0.1523。實施例6以7，8- 二氫苯并[h]香豆素(17)為底物進行羥氯化反應研究
<formula>formula see original document page 10</formula>將化合物1 (115mg，0. 42mmol)溶于 2mL 的 t_Bu0H/H20(l 1)溶液中，加入 化合物 17(35mg，0. 177mmol)，氯胺 T 三水合物(60mg，0. 21mmol)，K2OsO2 (OH) 4 (0. 9mg， 0. 002mmol)，反應液由白色逐漸變為黃色，72小時后TLC顯示原料未完全消失，停止反 應，加入Na2SO3(20mg，0. 15mmol)，室溫攪拌1小時后，加入5mL水溶解過量無機固體，再 用乙酸乙酯萃取，合并有機相，用無水Na2SO4干燥。過濾干燥劑，減壓蒸干溶劑，硅膠柱 層析分離，回收原料(17) 10mg，回收率29%，分離得到白色針狀晶體(18)25mg，收率79% (扣除回收原料)=1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2. 16-2. 18 (m, 1Η，8_Η)，2· 45-2. 50 (m, 1Η,
8-Η)，2.86-2. 92 (m, 1H, 7-H)，3. 14-3. 19 (m, 1H, 7-H)，3. 38 (br, 1H, -OH)，4. 51-4. 54 (m, 1H,
9-H),5. 37 (d, J = 1. 5Hz，1H，10-H)，6. 39(d，J = 6. 9Hz，1H，3_H)，7. 10 (d，J = 6.0Hz， 1H，6-H)，7. 37(d，J = 6. OHz, 1H, 5-H), 7. 70 (d, J = 7. 2Hz, 1H, 4-H). MS (EI)m/z( % )250 (M+)，252 (17. 18)，250 (50. 50)，197 (82. 44)，188 (78. 24)，160 (100. 00)，132 (49. 02)， 131 (28. 89) ,115 (15. 07) ,91 (26. 32). HRMS calcd mass for C13HnC103250. 0397, found 250.0395。實施例7以9，10- 二氫苯并[h]香豆素(19)為底物進行羥氯化反應研究<formula>formula see original document page 11</formula>
將化合物1 (273mg，1. (kimol)溶于 3mL 的 t_Bu0H/H20 (1 1)溶液中，加入化 合物 19(100mg，0· 50mmol)，氯胺 T 三水合物(144mg，0. 50mmol)，K2OsO2 (OH) 4 (1. 8mg, 0. 005mmol)，反應液由白色逐漸變為黃色，72小時后TLC顯示原料未完全消失，停止反應， 加入Na2SO3(20mg，0. 15mmol)，室溫攪拌1小時后，加入5mL水溶解過量無機固體，再用乙 酸乙酯萃取，合并有機相，用無水Na2SO4干燥。過濾干燥劑，減壓蒸干溶劑，硅膠柱層析分 離，回收原料(19) 19mg，回收率19%，分離得到白色固體(20) 85mg，收率83% (扣除回收原 料)=1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2. 16-2. 26 (m，1Η，9_Η)，2· 49-2. 56 (m，1Η，9_Η)，2· 96-3. 04 (m， 1Η, 10-Η)，3· 18-3. 25 (m, 1Η, 10-Η)，4. 20-4. 26 (m, 1Η，8_Η)，4· 84 (t，J = 7. 7Ηζ, 1Η，7_Η)，
6.42 (d, J = 9. 4Hz，1Η，3-Η)，7. 40(d，J = 8. 2Hz，1Η，6_Η)，7. 51 (d，J = 7. 8Hz，1Η，5_Η)，
7.70 (d, J = 9. 8Ηζ, 1Η，4_Η)，MS (EI)m/z( % ) :25θ0Τ，34. 50) ,215(17. 37)，198(14. 15)， 197 (42. 57)，188(100. 00)，187 (44. 58)，159 (25. 73)，131 (15. 52). Anal. Calcd for C13H11O3Cl :C,62. 29 ；Η，4· 42 ；Cl, 14. 14. Found :C，62. 29 ；Η，4· 43 ；Cl, 14. 82。實施例8以苯乙烯(9)為底物進行羥溴化反應研究<formula>formula see original document page 11</formula>
在反應瓶中加入將化合物 1 (546mg，2mmol)，CH3CONHBr (207mg, 1. 5mmol)溶于 4mL
的t-Bu0H/H20(l 1)溶液中，反應液為橙色，加入化合物9(104mg，lmmol)，反應30min后，
TLC顯示原料消失，加入0. 5g無水Na2SO3淬滅反應。反應液中加入水稀釋反應液，再用乙酸
乙酯(4mLX3)萃取，合并有機相，用水和飽和食鹽水洗，無水Na2SO4干燥。過濾干燥劑，減
壓蒸干溶劑，硅膠柱層析分離，得到無色液體(21)193mg，收率96% =1H NMR(⑶Cl3，400MHz)
δ 2. 72 (d, J = 2. 44，1H, -OH)，3. 58-3. 72 (m, 2H, -CH2Br)，4. 97-5. 00 (m, 1H, Ar-CH)，7.38-7. 45 (m, 5H, Ar-H)。實施例9以4-甲基苯乙烯(22)為底物進行羥溴化反應研究
<formula>formula see original document page 12</formula>在反應瓶中加入將化合物1 (546mg，2mmol)，CH3CONHBr (207mg, 1. 5mmol)溶于 4mL 的t-Bu0H/H20(l 1)溶液中，反應液為橙色，加入化合物22(1181^，1匪01)，反應201^11后， TLC顯示原料消失，加入0. 5g無水Na2SO3淬滅反應。反應液中加入水稀釋反應液，再用乙酸 乙酯(4mLX3)萃取，合并有機相，用水和飽和食鹽水洗，無水Na2SO4干燥。過濾干燥劑，減 壓蒸干溶劑，硅膠柱層析分離，得到無色液體(23)161mg，收率75% =1H NMR(⑶Cl3，400MHz) δ :2· 36 (s，3Η, -CH3) ,2. 61 (d, J = 2. 35,1H, -OH)，3. 51-3. 64 (m, 2H, -CH2Br)，4. 90 (d, J = 9. 00，1H, Ar-CH)，7. 19 (d, J = 7. 83，2H, Ar-H)，7. 27 (d, J = 8. 22，2H, Ar-H)。實施例10以4-甲氧基苯乙烯(24)為底物進行羥溴化反應研究<formula>formula see original document page 12</formula>
在反應瓶中加入將化合物1 (546mg，2mmol)，CH3CONHBr (207mg, 1. 5mmol)溶于 4mL 的t-Bu0H/H20(l 1)溶液中，反應液為橙色，加入化合物24(134mg，lmmol)，反應15min后， TLC顯示原料消失，加入0. 5g無水Na2SO3淬滅反應。反應液中加入水稀釋反應液，再用乙酸 乙酯(4mLX3)萃取，合并有機相，用水和飽和食鹽水洗，無水Na2SO4干燥。過濾干燥劑，減 壓蒸干溶劑，硅膠柱層析分離，得到無色液體(25) 194mg，收率84% =1H NMR(⑶Cl3，400MHz) δ :2. 61 (d，J = 2. 56，1H, -OH)，3. 50-3. 62 (m, 2H, -CH2Br)，3. 81 (s，3H, -OCH3)，4. 88 (d, J =
8.79，1H, Ar-CH)，6. 90 (dd, J = 6. 76,2. 2,1. 83, 2H, Ar-H)，7. 30 (dd, J = 6. 78,1. 46,1. 83， 2H, Ar-H)。實施例11以4-叔丁基苯乙烯(26)為底物進行羥溴化反應研究<formula>formula see original document page 12</formula>
在反應瓶中加入將化合物1 (546mg，2mmol)，CH3CONHBr (207mg, 1. 5mmol)溶于 4mL 的t-Bu0H/H20(l 1)溶液中，反應液為橙色，加入化合物26(170mg，lmmol)，反應30min后， TLC顯示原料消失，加入0. 5g無水Na2SO3淬滅反應。反應液中加入水稀釋反應液，再用乙酸 乙酯(4mLX3)萃取，合并有機相，用水和飽和食鹽水洗，無水Na2SO4干燥。過濾干燥劑，減 壓蒸干溶劑，硅膠柱層析分離，得到無色液體(27)203mg，收率79% =1H NMR(⑶Cl3，400MHz) δ :1. 30 (s，9Η，-CH3)，2. 59 (d, J = 2· 92，1Η, -OH)，3. 53-3. 65 (m, 2H, -CH2Br)，4. 89-4. 93 (m, 1H, -CHBr)，7. 31-7. 41(m, 4H, Ar-H)。實施例12以苯乙烯(1)為底物進行羥氯化反應研究
<formula>formula see original document page 13</formula>
將稀鹽酸(2mmol)放入50mL茄形瓶中，加入7mL t_Bu0H/H20(l 1)溶液，加入 化合物 l(104mg，lmmol)，氯胺 T 三水合物(281mg，lmmol)，K2OsO2 (OH) 4 (3. 6mg，0. 01 讓ol)， 反應17小時后，TLC顯示原料已消失，停止反應，反應液中加入水稀釋反應液，再用乙酸乙 酯(5mLX3)萃取，合并有機相，有機相用水洗滌3次，再用飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4干 燥。過濾干燥劑，減壓蒸干溶劑，硅膠柱層析分離，得到化合物13為無色油狀液體153mg，收 率 98% 1H 匪R(300MHz，CDCl3) δ 3. 04(brs, 1H, -OH)，3. 54-3. 68 (m, 2H, 2-H)，4. 78-4. 82 (m, 1H, 1-H)，7. 28-7. 33 (m, 5H, Ph-H)。實施例13以4，8，8_三甲基-7，8_ 二氫苯并[h]香豆素(14)為底物進行羥氯化反應研究<formula>formula see original document page 13</formula>將對甲苯磺酸(0. 332mmol)，溶于 2mL 的 t-Bu0H/H20(l 1)))))))))溶液中，力口 入化合物 14(40mg，0. 166mmol)，N-氯代丁二酰亞胺(0. 166mmol)，高碘酸鈉(0. 002mmol)， 反應3天后，TLC顯示原料完全消失，停止反應。反應液中加入水稀釋反應液，再用乙酸乙 酯(4mLX3)萃取，合并有機相，用水和飽和食鹽水洗，無水Na2SO4干燥。過濾干燥劑，減壓 蒸干溶劑，硅膠柱層析分離，得到化合物15為白色固體39mg，收率80% =1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 1. OO (s，3Η，8_CH3)，1. 22 (s,3H, 8_CH3)，2. 41 (s,3H, 4_CH3)，2. 82 (s,2H, 7_H)， 4. 07-4. 12 (m, 2H, 9_H，-OH)，5. 25-5. 27 (m, 1H, 10-H)，6. 24 (s, 1H, 3_H)，7. 03 (d, J = 8. 4Hz, 1H,6-H) ,7. 48 (d, J = 7. 8Hz，1H，5_H). MS (EI) m/z ( % ) :292 (M+，35. 03)，239 (26. 27)， 202 (91. 26)，174 (75. 76)，171 (59. 21)，155 (48. 73)，146 (53. 46)，91 (100. 00)。實施例14以1，2_ 二氫萘(16)為底物進行羥氯化反應研究<formula>formula see original document page 14</formula>將甲磺酸(4mmol)放入50ml茄形瓶中，加入20mL的t_Bu0H/H20(l 1)溶液，力口 入化合物16 (260mg, 2mmol)，完全溶解，反應液澄清，加入氯胺T三水合物(564mg，2mmol)， K2OsO2 (OH) 4(7. 2mg,0. 02mmol)，反應17小時后，TLC顯示原料完全消失，停止反應，加入 水后，再用乙酸乙酯(5mLX3)萃取，合并有機相，有機相用水洗滌3次，再用飽和食鹽水 洗滌，無水Na2SO4干燥。過濾干燥劑，減壓蒸干溶劑，硅膠柱層析分離，得到無色片狀晶 體(17)285mg，收率 78%，mp 92-93°C (文獻值91°C，Bulletin de la SocieteChimique de France 1962,41-5). 1H NMR(400MHz，CDC13) δ 2.12—2.22 (m，1H，3_H)，2. 39—2. 46(m， 1H, 3-H)，2. 53 (d, J = 4. 5Hz, 1H, 2_H)，2. 88-3. 03 (m, 2H, 4_H)，4. 20-4. 25 (m, 1H, 1_H)， 4. 78-4. 81 (m, 1H, -OH)，7. 10-7. 12 (m, 1H, 7_H)，7. 21-7. 27 (m, 2H, 5_H，8_H)，7. 52-7. 55 (m, 1H,6-H)。實施例15以4-甲基-9，10- 二氫苯并[h]香豆素(18)為底物進行羥氯化反應研究
<formula>formula see original document page 14</formula>將醋酸(2.16mmol)溶于 2mL 的 t_Bu0H/H20 (1 1)溶液中，加入化合物 18(230mg， 1.08讓01)，1，3-二氯-5，5-二甲基乙內酰脲(1. 08mmol)，高錳酸鉀(0. Olmmol)，反應 20 小時后，TLC顯示原料消失，停止反應，加入Na2SO3 (39mg，0. 31mmol)，室溫攪拌1小時后，力口 入5mL水溶解過量無機固體，再用乙酸乙酯(5mLX3)萃取，合并有機相，用無水Na2SO4干 燥。過濾干燥劑，減壓蒸干溶劑，硅膠柱層析分離，得到化合物19為白色固體232mg，收率81%, mp 182-185°C . NMR(400MHz, CDC13) 8 2. 16-2. 25 (m, 1H,9-H), 2. 42 (s, 3H,4-CH3), 2. 49-2. 56 (m, 1H, 9-H)，2. 88 (s, 1H, -OH)，2. 96-3. 04 (m, 1H, 10-H)，3. 16-3. 24 (m, 1H, 10-H)， 4. 21-4. 26 (m, 1H, 8_H)，4. 82-4. 85 (m, 1H, 7_H)，6. 27 (s, 1H, 3_H)，7. 49-7. 53 (m, 2H, 5_H， 6-H)。從化合物19的X-射線單晶衍射圖(圖1)中，我們可以確定其羥基是取代在芐位 的，且羥基與氯處于反式構型。從化合物19的旋光測試和手性HPLC分析結果可以確定，該 條件下得到的羥氯化產物是兩個反式構型化合物的外消旋體。將少量化合物19置于100mL茄形瓶中，加入適量乙酸乙酯和氯仿的混合溶劑使 之溶解，室溫放置數天，析出白色針狀晶體。選取大小為0. 496mmX0. 411mmX0. 403mm的 單晶，在Bruker Smart (XD單晶衍射儀上，采用石墨單色化的Mo Ka (A = 0. 071073nm) 輻射源，在室溫(293K)以(0-2 0掃描方式收集數據，確證了如圖1所示分子結構。分 子式C14H13C103，分子量264. 69，晶體屬斜方晶系，空間群為PZfA，晶胞參數為 a = 5.1157 (10) k,b = 8.0771(15) A,c 二 29.431 (6) kV= 1216.1 (4) A3, Z = 4，Dc = 1. 446g/ cm3, F(000) = 552，最終的偏離因子為 R[I > 2o (I)] = 0. 0626,0. 1493，Rw = 0.0662， 0.1523。實施例16以7，8_ 二氫苯并[h]香豆素(20)為底物進行羥氯化反應研究<formula>formula see original document page 15</formula>將苯甲酸(0. 42mmol)溶于2mL的t_Bu0H/H20 (1 1)溶液中，加入化合物 20 (35mg, 0. 177mmol)，氯胺 T 三水合物(60mg, 0. 21mmol)，K20s02 (OH) 4 (0. 9mg, 0. 002mmol)， 反應液由白色逐漸變為黃色，72小時后TLC顯示原料未完全消失，停止反應，加入 Na2S03(20mg,0. 15mmol)，室溫攪拌1小時后，加入5mL水溶解過量無機固體，再用乙酸乙酯 萃取，合并有機相，用無水Na2S04干燥。過濾干燥劑，減壓蒸干溶劑，硅膠柱層析分離，回 收原料(20) 10mg，回收率29%，分離得到白色針狀晶體(21)25mg，收率79% (扣除回收原 料)"HNMR (300MHz，CDC13) 6 2. 16-2. 18 (m，1H，8_H)，2. 45-2. 50 (m，1H，8_H)，2. 86-2. 92 (m， 1H, 7-H)，3. 14-3. 19 (m, 1H, 7_H)，3. 38 (br, 1H, -OH)，4. 51-4. 54 (m, 1H, 9-H)，5. 37 (d, J = 1. 5Hz, 1H, 10-H) ,6. 39 (d, J = 6. 9Hz，1H，3_H)，7. 10 (d，J = 6. 0Hz，1H，6_H)，7. 37 (d，J =6. 0Hz，1H，5-H)，7. 70(d，J = 7. 2Hz，1H，4_H). MS (EI)m/z ( % ) :250 (M+)，252 (17. 18)， 250 (50. 50) , 197 (82. 44) , 188 (78. 24) , 160 (100. 00) , 132 (49. 02) , 131 (28. 89), 115(15. 07), 91 (26. 32).HRMS calcd mass forC13HnC103250. 0397，found 250.0395。實施例17以4-甲基苯乙烯(25)為底物進行羥溴化反應研究<formula>formula see original document page 16</formula> 在反應瓶中加入將化合物5(546mg，2mmol)，N-溴代丁二酰亞胺(1. 5mmol)溶于 4mL的t-Bu0H/H20(l 1)溶液中，反應液為橙色，加入化合物25 (118mg，lmmol)，反應20min 后，TLC顯示原料消失，加入0. 5g無水Na2S03.滅反應。反應液中加入水稀釋反應液，再用乙 酸乙酯(4mLX3)萃取，合并有機相，用水和飽和食鹽水洗，無水Na2S04干燥。過濾干燥劑，減 壓蒸干溶劑，硅膠柱層析分離，得到無色液體(26)161mg，收率75% ^ NMR(⑶Cl3，400MHz) 8 2. 36 (s, 3H, -CH3)，2. 61 (d，J = 2. 35，1H, -OH)，3. 51-3. 64 (m, 2H, -CH2Br)，4. 90 (d, J = 9. 00，1H, Ar-CH)，7. 19 (d, J = 7. 83，2H, Ar-H)，7. 27 (d, J = 8. 22，2H, Ar-H)。實施例18以4-甲氧基苯乙烯(27)為底物進行羥溴化反應研究
<formula>formula see original document page 16</formula>在反應瓶中加入將化合物5 (546mg, 2mmol)，CuBr2 (0. 75mmol)溶于 4mL 的 t_Bu0H/ H20(1 1)溶液中，反應液為橙色，加入化合物27(134mg，lmmol)，反應15min后，TLC顯 示原料消失，加入0. 5g無水Na2S03淬滅反應。反應液中加入水稀釋反應液，再用乙酸乙酯 (4mLX3)萃取，合并有機相，用水和飽和食鹽水洗，無水Na2S04干燥。過濾干燥劑，減壓蒸 干溶劑，硅膠柱層析分離，得到無色液體(28) 194mg，收率84% ^ NMR(CDC13，400MHz) 6 2. 61 (d, J = 2. 56，1H, -OH)，3. 50-3. 62 (m, 2H, -CH2Br)，3. 81 (s，3H, -0CH3)，4. 88 (d, J = 8. 79，1H, Ar-CH)，6. 90 (dd, J = 6. 76,2. 2,1. 83, 2H, Ar-H)，7. 30 (dd, J = 6. 78,1. 46,1. 83， 2H, Ar-H)。實施例19以4-叔丁基苯乙烯(29)為底物進行羥溴化反應研究
<formula>formula see original document page 16</formula>
在反應瓶中加入將化合物 5(546mg，2mmol)，LiBr(l. 5mmol)溶于 4mL 的 t-BuOH/H20(1 1)溶液中，反應液為橙色，加入化合物29(170mg，lmmol)，反應30min后，TLC顯示原料消失，加入0. 5g無水Na2S03淬滅反應。反應液中加入水稀釋反應液，再用乙酸乙酯 (4mLX3)萃取，合并有機相，用水和飽和食鹽水洗，無水Na2S04干燥。過濾干燥劑，減壓蒸 干溶劑，硅膠柱層析分離，得到無色液體(？’)20^、.收率79%:屯NMR(⑶Cl3，400MHz) 8 :1. 30 (s,9H, -CH3)，2. 59 (d, J = 2. 92，1H, -OH)，3. 53-3. 65 (m, 2H, CH2Br)，4. 89-4. 93 (m, 1H, -CHBr)，7. 31-7. 41 (m, 4H, Ar-H)。
權利要求
一種鄰位鹵代醇的合成方法，其特征在于，該方法以芐位雙鍵化合物為原料，采用提供鹵源的試劑、酸化試劑及溶劑，合成制備鄰位鹵代醇，其化學反應式為X＝Cl，Br Ar，R＝芳基，烷基。FSA00000119571700011.tif
2.按權利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的酸化試劑選自(2S，3R)-3-羥 基-2-(4-甲基苯磺酰氨基)丁酸1、稀鹽酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、醋酸或苯甲酸中的一種 <formula>formula see original document page 2</formula>
3.按權利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的溶劑為體積比1 1的叔丁醇與水。
4.按權利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的鹵源試劑為氯源，選自氯胺T三 水合物2、N-氯代丁二酰亞胺3或1，3- 二氯-5，5- 二甲基乙內酰脲4中的一種<formula>formula see original document page 2</formula>
5.按權利要求4所述的合成方法，其特征在于，還需要催化劑為K20s02(OH) 4、高碘酸鈉 或高錳酸鉀中的一種。
6.按權利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的鹵源試劑為溴源，選自N-溴代乙 酰胺5，N-溴代丁二酰亞胺6，CuBr2或LiBr中的一種<formula>formula see original document page 2</formula>
7.按權利要求5所述的合成方法，其特征在于，以芐位雙鍵化合物為原料，以(2S， 3幻-3-羥基-2-(4_甲基苯磺酰胺基)丁酸為酸化試劑，對甲苯磺酰胺氯化鈉三水合物為氯 源，K20s02(0H)4為催化劑，體積比1 1的叔丁醇與水為溶劑，合成制得a-羥基氯代 芳香化合物。 按權利要求6所述的合成方法，其特征在于，以芐位雙鍵化合物為原料，以N-溴代乙 酰胺為溴源、(2S，3R)-3-羥基-2-(4-甲基苯磺酰胺基)丁酸為酸化試劑、體積比1 1的 叔丁醇與水為溶劑，合成制得a _羥基-溴代(反式)芳香化合物。
全文摘要
本發明屬于有機合成領域，涉及一種鄰位鹵代醇的合成方法及其在有機化學上的應用。本發明以芐位雙鍵化合物為原料，在以(2S，3R)-3-羥基-2-(4-甲基苯磺酰氨基)丁酸等為酸化試劑、對甲苯磺酰胺氯化鈉三水合物等為氯源或以N-溴代乙酰胺等為溴源、叔丁醇與水體積比1∶1為溶劑的條件下，以高收率獲得α-羥基-β-鹵代芳香化合物。本發明具有高度區域選擇性和立體選擇性，操作簡單易行，反應條件溫和，試劑廉價易得，是原創性的合成鄰位鹵代醇的新方法，具有顯著的科學意義及應用前景。
文檔編號C07C33/50GK101830765SQ20101018480
公開日2010年9月15日 申請日期2010年5月15日 優先權日2010年5月15日
發明者張晶蕾, 王潔, 王洋 申請人:復旦大學