專利名稱：一種以手性脯氨酸酯為原料制備手性肼的方法
技術領域：
本發明屬于化工技術領域。特別涉及一種手性胼的制備方法。
背景技術：
羰基的鄰位手性是許多天然活性物質的關鍵結構特征，因此毗鄰羰基的碳_碳鍵 或碳_雜原子鍵以區域、對映選擇性方式的形成是有機合成的重要過程之一。Enders課題 組以手性脯氨酸為原料得到一類應用廣泛的手性助劑。SAMP和RAMP最先應用于羰基鄰位 的不對稱合成，與羰基化合物作用得到手性腙，在LDA等強堿作用下脫質子，親電試劑進攻 得到非對映體，隨后這種手性腙被裂解，還原得到相應的鄰位手性的羰基化合物；在此過程 中，手性胼可以重生并循環使用。如果以醛作為起始原料，在不同條件下裂解可以得到醛、 腈、胺等。手性腙易制備、易裂解的特性，也使手性胼成為含羰基的外消旋體的手性拆分試 劑。 SAMP和RAMP作為助劑在不對稱合成未得到滿意的結果，考慮到更大的空間位阻 效應，設計了 SADP、SAEP、SAPP和RADP、RAEP、RAPP等手性胼，在不對稱合成中加強立體化
學控制。
^ SADP、SAEP、SAPP 等手性胼的合成方法來自 Enders D.(參見 Bull. Soc. Chim. Belg.，1988,97 (8-9)，691-704.)，其路線為
4 試劑與反應條件(a)1. MeOH, S0C12 ；2. O-benzyl-N，N' -dicyclohexylisourea, Et3N. (b)RMgX,Et20. (c) NaH，CH3I，THF. (d) 10% Pd/C, H2, EtOH. (e) t-Bu0N0，THF. (f)LiAlH4, THF.在此路線中，使用L_脯氨酸為原料，第一步先制備L_脯氨酸甲酯，再與 0-benzyl-N, N' -dicyclohexylisourea 反應得到是(S) -1-芐基脯氨酸甲酯，O-benzyl-N， N' -dicyclohexylisourea由二環己基碳二亞胺(DCC)和芐醇制備，增加了一步反應，同時 產物需減壓蒸餾提純，產率不高；第四步采用鈀碳催化加氫脫去芐基，在常壓下48h也難反 應完全，需要分離提純，產率無法達到文獻值，高壓加氫裝置能增加產率，但具有一定的危 險性；第五步亞硝化反應使用亞硝酸異丁酯(t-BuONO)，沸點低，具有刺激性和毒性，成本 也較高。
發明內容
本發明的目的就是針對上述現有技術的現狀而提供一種工藝簡單、成本低廉的以 手性脯氨酸酯為原料大規模制備手性胼的方法。一、本發明的技術方案由下述步驟依次構成 1、以手性脯氨酸酯為原料，用Boc保護手性的脯氨酸酯化學結構中四氫吡咯環上2、用格氏試劑進攻化合物1化學結構中的酯基得到化合物2，即_ ” 3、在酸性條件下脫去化合物2化學結構中N上的Boc，得到化合物3，即4、直接用金屬亞硝酸鹽亞硝化化合物3，得到化合物4，即 5、用鹵代烷烷基化化合物4化學結構中的叔醇，得到化合物5，即、n1 R"
的N，得到化合物1，即 6、用LiAlH4還原化合物5結構中的N-亞硝基，得到手性胼，即M^cR" 在實際應用中，本發明可以1、將手性脯氨酸酯在過量Et3N作用下，與(Boc)2O反應得到手性的I-Boc-脯氨酸 酯，即化合物1 ；2、將化合物1的醚溶液直接滴加到稍過量的格氏試劑R”MgX的醚溶液中、由格氏 試劑化學結構中的R”進攻化合物1化學結構上的酯基，以得到叔醇化合物，即化合物2 ；3、將化合物2置入氯化氫(HCl)的有機溶液中，使其脫去化學結構中N上的Boc， 以得到的四氫吡咯的鹽，即化合物3 ；4、將化合物3置入金屬亞硝酸鹽中，使其在酸性水溶液中亞硝化，以得到的N-亞 硝基化合物，即化合物4 ；5、將化合物4置入NaH下，使其化學結構中叔醇上的羥基被R”’ X烷基化，以得到 化合物5 ；6、將化合物5置入THF中經LiAlH4還原其化學結構中的亞硝基，從而得到手性胼。上述各步驟中手性脯氨酸酯可用其鹽酸鹽直接替代；化合物1的醚溶液可用其 THF溶液直接替代；氯化氫(HCl)的有機溶液可用CF3CO2H及其溶液直接替代；THF可用乙 醚直接替代。R’ =甲基、乙基等；R” =甲基、乙基、丙基、苯基等；R”’ =甲基、乙基、芐基等； 氯化氫的有機溶液=乙酸乙酯、乙醚、THF、甲醇、乙醇等。二、本發明的合成路線為 即由市售的手性脯氨酸酯或其鹽酸鹽為起始原料，Boc保護脯氨酸酯中四氫吡咯 環上的N得化合物1，再用格氏試劑進攻酯基得到叔醇化合物2，在酸作用下脫去N上的Boc 得鹽3，直接用金屬亞硝酸鹽硝化得到N-亞硝基化合物4，叔醇用鹵代烷烷基化得化合物5， 最后N-亞硝基經LiAlH4還原得到目標的手性胼6。反應過程中，手性碳不發生改變。三、本發明具有以下優越性脯氨酸酯為液體，市售的基本上是脯氨酸酯鹽酸鹽，本發明既可使用手性的脯氨 酸酯，也可使用其鹽酸鹽為原料，原料便宜易得；采用Boc代替芐基保護四氫吡咯上的N，脯 氨酸酯比(Boc)2O稍過量，反應完畢后用稀酸洗滌即可除去過量的原料，不需純化直接進入 下步反應；用HCl的有機溶液或CF3CO2H及其溶液脫去N上的Boc，相對于鈀碳加氫脫芐，操 作簡單、危險性小，設備要求低，而且反應完全；脫Boc后的鹽直接用金屬亞硝酸鹽在酸性水溶液中亞硝化，相對于低沸點的、具有刺激性和毒性的亞硝酸異丁酯，成本低廉，操作簡 單。本發明的總產率約為50%，與文獻報道相當，但是原料易得、操作簡單、減少了危險原料 和危險反應，可應用于大規模工業化生產。
附圖為本發明的合成路線圖。圖中1-化合物1，2_化合物2，3_化合物3，4_化合物4，5-化合物5，6-手性胼。具體實施方法下面以手性的L-脯氨酸甲酯鹽酸鹽為原料，制備手性胼的具體實施方式
對本發 明進一步介紹如下1、制備化合物1，即⑶-I-Boc-脯氨酸甲酯L-脯氨酸甲酯鹽酸鹽(102. 7g，0. 62mol)和(Boc)2O (130. 8g，0. 6mol)力口 Λ CH2Cl2 (500mL)中，冰鹽浴至O °C，劇烈攪拌下滴加Et3N(251mL，2. 4mol)。加畢，升至室溫 下攪拌過夜。蒸出溶劑和過量的Et3N,殘余物加入EtOAc (500mL)和H2O (500mL)，攪拌后分 液。EtOAc 層分別用 0. 5M HCl (IOOmLX 3)、飽和 NaHCO3 (IOOmLX 3)和鹽水(IOOmL)洗滌， 無水Na2SO4干燥，減壓蒸干。進一步干燥得無色液體、即化合物1 (132. Sg, 93. 4% ) 0 Rf = 0. 58 (EtOAc-petroleum ether, 1 3) ；[α ]D20 = -57. 9° (c = 1· 65，CH2Cl2).2、制備化合物2，即(S)-l-Boc-2-(l-羥基-1-甲基乙基)四氫吡咯CH3MgI (1. OOmol)溶于干燥Et20(400mL)，冰鹽浴至0°C，劇烈攪拌下滴加化合物 l(91.8g,0.40mol)的干燥Et2O (200mL)溶液。在0°C反應Ih后，反應液升至室溫并攪拌2h。 反應液冷至0°C后滴加飽和NH4Cl溶液猝滅，分離有機相，水相用Et2O (300mLX2)提取。合并 的有機相分別用飽和NaHCO3 (200mLX 3)和鹽水(200mL)洗滌，無水Na2SO4干燥，蒸干溶劑得 到白色固體、即化合物 2 (85. 4g, 93. 1 % ) ο mp 72-73°C ;Rf = 0. 51 (EtOAc-petroleumether, 1 3) ;[α ]D20 =-86. 5° (c = 1· 11，CH2Cl2) ·3、制備化合物3，即(幻-2-(1-羥基_1-甲基乙基)四氫吡咯鹽酸鹽化合物2 (84. Og, 0. 366mol)溶于 EtOAc (300mL)，攪拌下滴加 HCl (0. 55mol/L)的 EtOAc溶液(200mL)，攪拌過夜。通入氮氣清除多余的HC1，減壓蒸干得到白色固體、即化合 物 3(產率近 100%)。mp 146-147°C ;[a ]D2CI =-11. 3° (c = 2. 02，MeOH) ·4、制備化合物4，即(S)-I-亞硝基-2-(l-羥基-1-甲基乙基)四氫吡咯化合物3(0. 366mol)溶于 H20(400mL)，攪拌，在 70 "C 下滴加 NaNO2 (51. Og, 0. 732mol)的H20(200mL)溶液。滴加中，反應液用3M鹽酸酸化，保持pH = 4-5。加畢后， 繼續保持70°C反應3h。反應液冷至20°C，NaCl飽和，EtOAc (400mLX3)提取。合并的 EtOAc層用飽和NaHCO3(200mL)和鹽水(200mL)洗滌，無水Na2SO4干燥，蒸干溶劑得到黃 色粘稠液體、即化合物 4(47. 8g，82. 6% )。Rf = 0. 43 (EtOAc-petroleum ether, 1 1)， 0. 22 (EtOAc-petroleum ether, 1 3) ； [ α ]D20 = -290. 9° (c = 1· 06，CH2Cl2).5、制備化合物5，即(S)-I-亞硝基-2-(1-甲氧基甲基乙基)四氫吡咯化合物4 (40g, 0. 252mol)和碘甲燒(23. 6mL, 0. 380mol)溶于干燥的 THF (400mL)， 攪拌，NaH(55%懸浮在礦物油中，16. 5g，0. 380mol)分批加入。在室溫下攪拌Ih后，加熱回 流3h。冷至室溫后滴加飽和NH4Cl溶液猝滅反應。分離有機相，水相用EtOAc (IOOmLX 2)提取。合并的有機相用鹽水(200mL)洗滌，無水Na2SO4干燥，蒸干溶劑，減壓蒸餾得到黃色 液體、即化合物 5(37. lg，85. 5% )。Rf = 0. 53 (EtOAc-petroleum ether, 1 3) ； [ α ]D20 =-159.6° (c = 1· 89，CH2Cl2).6、制成手性胼6，即SADP LiAlH4(15. 2g，0. 400mol)溶 于無水 THF(IOOmL)，冰鹽浴至 0°C，Ar 保護，劇烈攪拌 下小心滴加化合物5 (35. Og, 0. 203mol)的THF (IOOmL)溶液，加畢升溫至回流直至反應完全 (TLC檢測)。過量的LiAlH4在01下加入20% KOH水溶液分解。水解后反應液回流15min， 趁熱抽濾。沉淀繼續用THF(100mLX2)在回流和攪拌條件下提取，提取液趁熱抽濾。合并濾 液，無水MgSO4干燥，過濾，減壓濃縮。減壓蒸餾得到無色液體、即手性胼6 (26. Og, 80. 9%)0 [α ]D20 =-13. 5° (c = 1· 04，CH2Cl2)。
權利要求
一種以手性脯氨酸酯為原料制備手性肼的方法，其特征在于由下述步驟依次構成1)以手性脯氨酸酯為原料，用Boc保護手性的脯氨酸酯化學結構中四氫吡咯環上的N，得到化合物1，即2)用格氏試劑進攻化合物1化學結構中的酯基得到化合物2，即3)在酸性條件下脫去化合物2化學結構中N上的Boc，得到化合物3，即4)直接用金屬亞硝酸鹽亞硝化化合物3，得到化合物4，即5)用鹵代烷烷基化化合物4化學結構中的叔醇，得到化合物5，即6)用LiAlH4還原化合物5結構中的N-亞硝基，得到手性肼，即FSA00000141126800011.tif,FSA00000141126800012.tif,FSA00000141126800013.tif,FSA00000141126800014.tif,FSA00000141126800015.tif,FSA00000141126800016.tif
2.根據權利要求1所述的一種以手性脯氨酸酯為原料制備手性胼的方法，其特征在于1)所述的化合物1是由手性脯氨酸酯在過量Et3N作用下，與(Boc)20反應得到手性的 1-Boc-脯氨酸酯；2)所述的化合物2是由化合物1的醚溶液直接滴加到稍過量的格氏試劑R”MgX的醚 溶液中，由格氏試劑化學結構中的R”進攻化合物1化學結構中的酯基得到的叔醇化合物；3)所述的化合物3是由化合物2在氯化氫(HC1)的有機溶液作用下脫去其化學結構中 N上的Boc得到的四氫吡咯的鹽；4)所述的化合物4是將化合物3直接用金屬亞硝酸鹽在酸性水溶液中亞硝化得到的 N-亞硝基化合物；5)所述的化合物5是在NaH下用R”’X烷基化化合物4化學結構中叔醇上的羥基得到的；6)所述的手胼6是化合物5在THF中經LiAlH4還原其化學結構中的亞硝基得到的。
3.根據權利要求1所述的一種以手性脯氨酸酯為原料制備手性胼的方法，其特征在于1)所述的化合物1是由手性脯氨酸酯鹽酸鹽在過量Et3N作用下，與(Boc)20反應得到 手性的1-Boc-脯氨酸酯；2)所述的化合物2是由化合物1的THF溶液直接滴加到稍過量的格氏試劑R”MgX的 THF溶液中，由格氏試劑化學結構中的R”進攻化合物1化學結構上的酯基得到的叔醇化合 物；3)所述的化合物3是由化合物2在CF3C02H及其溶液作用下脫去其化學結構中N上的 Boc得到的四氫吡咯的鹽；4)所述的化合物4是將化合物3直接用金屬亞硝酸鹽在酸性水溶液中亞硝化得到的 N-亞硝基化合物；5)所述的化合物5是在NaH下用R”’X烷基化化合物4化學結構中叔醇上的羥基得到的；6)所述的手胼6是化合物5在乙醚中經LiAlH4還原其化學結構中的亞硝基得到的。
全文摘要
本發明提供了一種以手性脯氨酸酯為原料制備手性肼的方法。該方法以手性脯氨酸酯或其鹽酸鹽為原料，Boc保護手性的脯氨酸酯中四氫吡咯環上的N，再用格氏試劑進攻酯基得到叔醇，在酸作用下脫去N上的Boc，得到的鹽直接用金屬亞硝酸鹽硝化得到N-亞硝基化合物，叔醇用鹵代烷烷基化，最后N-亞硝基經LiAlH4還原得到目標的手性肼。本方法操作簡單，條件溫和，設備要求低，能較好的滿足大規模制備要求，總收率與文獻報道相當。
文檔編號C07D207/50GK101863821SQ20101018437
公開日2010年10月20日 申請日期2010年5月20日 優先權日2010年5月20日
發明者段建利, 賈濤 申請人:武漢大學