專利名稱：一種抗血小板聚集化合物的制備方法
技術領域：
本發明屬于化學制藥技術領域，具體涉及一類抗血小板聚集化合物的合成方法，尤其涉及這類抗血小板聚集化合物的工業生產方法。
背景技術：
血栓形成可導致急性心肌梗塞、中風、肺栓塞等心、腦、肺循環疾患，威脅著人類的健康和生命，也是外科手術中常見的并發癥以及介入性血管成形術后再閉塞的因素。雖然近年來開展的溶栓治療、介入治療甚至手術治療使急性心肌梗死和腦梗死的治療取得了令人矚目的進展，患者搶救成功率大大提高，生活質量也有了明顯的改善，但心腦血管病致殘率畢竟高達30％。因此預防和治療心腦血管病的藥物開發成為近年來關注和研究的熱點。導致血栓形成的因素很多，如血小板在損傷的血管壁表面上的粘附和聚集、血流瘀滯、凝血因子的激活促使凝血酶的形成、溶酶活性低下等，都能促使血栓形成。在這些因素中血小板是血栓形成的必需物質，故抑制血小板的聚集在血栓病的預防和治療中發揮著重要的作用。二磷酸腺苷(ADP)是血小板激活、聚集效應放大的重要激動劑，通過阻斷ADP受體來抑制血小板作用已經成為阻止病理性血栓形成(冠心病、腦血管病、肺栓塞、血栓靜脈炎等)及心肌梗死、不穩定性心絞痛、周圍血管疾病、充血性心衰等的重要手段。
氯吡格雷是目前臨床一線的ADP受體抑制劑類抗血小板藥，由于其為堿性極弱的油狀物，需與強酸才能成鹽。其鹽遇濕氣不穩定，又會使游離堿析出，純化有一定的困難。且由于其鹽的強酸性，在制劑方面還會受到一定的限制。專利ZL200510016205.X提供了一種新型ADP受體阻滯劑類抗血小板式I化合物，在具有良好活性的同時，相較于氯吡格雷具有更加優越的理化性質。因為其游離堿本身即為固體，其鹽的穩定性也較好，易于純化和制劑。
化學名 (S)-α，α-[2-氯苯基-2-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N’-[(二甲基)甲叉基]乙酰肼(當R為甲基)； (S)-α，α-[2-氯苯基-2-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N’-[(二乙基)甲叉基]乙酰肼(當R為乙基)。
化學結構
其中R為甲基或乙基。
專利ZL200510016205.X中記載的該化合物的合成方法如下 在裝有攪拌、冷凝器、溫度計的反應瓶中，加入氯吡格雷38g、無水乙醇30mL，攪拌下緩慢加熱，使反應原料溶解，加入45.6g水合肼(80％)，繼續加熱至回流，保溫反應4小時，(板層顯示反應完全)。然后減壓蒸盡溶媒，蒸畢，向殘余物中加入50mL蒸餾水和30mL二氯甲烷，充分攪拌，分出有機層，水層用3×30mL二氯甲烷提取，合并有機層，用無水硫酸鈉充分干燥。減壓蒸盡二氯甲烷，得白色固體23.4g(HPLC97.16)，m.p.139.0～139.3℃。
在裝有攪拌、冷凝器、溫度計的反應瓶中，加入酰肼物4g、無水甲醇40mL，開動攪拌，加熱使其溶解。繼續加熱至40℃，滴加0.79g丙酮，加畢，保溫反應3小時(板層顯示反應完全)。停止反應，冷卻，有固體生成。過濾，無水甲醇3×2mL洗滌，干燥，得固體產物(HPLC99.8％)。m.p.169.1～170.8℃，Rf＝0.3[單點，展開劑石油醚(60-90℃)∶乙酸乙酯＝1∶1]。
本技術方案存在以下缺點 1.此合成方法需購買氯吡格雷為原料，成本較高，不適用于工業化大生產。
2.操作步驟較為繁瑣，多次對反應液進行后處理，如果用于工業化大生產，不但浪費大量試劑增加成本，也不符合環保要求。
3.使用大量的水合肼，不利于勞動保護。
發明內容
本發明針對現有技術的不足，提供一種適合工業化大生產的制備式I化合物的方法，其目的在于克服現有合成方法原料價格高的缺點，在保證產品質量的同時，選用價格低廉易得的原料，從而降低生產成本，適合工業化大規模生產。
本發明提供的技術方案如下 2-(2-氯苯基)-2-溴-乙酸甲酯與2-(噻吩-2-基)乙胺在縛酸劑的催化下反應，生成中間體II。中間體II與水合肼、丙酮或3-戊酮反應，生成中間體III。中間體III合環反應生成式I化合物。
其中R為甲基或乙基。
將2-(2-氯苯基)-2-溴-乙酸甲酯用二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、二氧六環等溶解。加入三乙胺、吡啶、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉或氫氧化鉀等縛酸劑。再加入2-(噻吩-2-基)乙胺攪拌反應，生成中間體II。將中間體II的溶液，升溫至50～60℃加入水合肼和丙酮或3-戊酮的混合液，反應制得中間體III；中間體III溶于有機酸或無機酸，與甲醛發生Pictet-Spengler反應，制得式I化合物。
其中水合肼的濃度為60-90％；中間體II、水合肼和丙酮或3-戊酮的摩爾比為1∶(1-1.2)∶(1-1.2)。Pictet-Spengler反應使用的有機酸或無機酸為甲酸、乙酸、鹽酸、硫酸其中的一種；反應溫度為30～100℃；化合物III、酸和甲醛的摩爾比為1∶(1-4)∶(1-2)。
本發明與現有技術相比，其顯著優點是 1.以價廉易得的起始原料2-(2-氯苯基)-2-溴-乙酸甲酯和2-(噻吩-2-基)乙胺代替氯吡格雷，大大降低了生產成本。
2.反應條件溫和，操作過程簡單安全，易于實現工業化生產。反應時間短，無需高溫加熱，對設備的要求不高，耗能低。節約了能源、設備投資和運行成本，節能減排效果明顯，符合低碳經濟的要求。
3.大大減少了水合肼使用量，利于勞動保護。
4.產品質量穩定，純度高，產率高，能達到工業化放大生產的要求。
具體實施例方式 本發明可通過以下具體工藝實現 參考實施例2-(2-氯苯基)-2-[2-(噻吩-2-基)乙胺]乙酸甲酯(II)的合成 于250mL反應瓶中，加入2-(2-氯苯基)-2-溴-乙酸甲酯26.4g(0.1mol)和100mL二氯甲烷，開動攪拌，溶清后加入27.6g(0.2mol)無水碳酸鉀，分批加入2-(噻吩-2-基)乙胺12.7g(0.1mol)。加畢后，升溫至回流反應3小時(板層顯示反應完全)。停止反應，過濾。將小部分濾液蒸干，得白色固體產物(HPLC98.4％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.997～3.068(m，1H)，3.107～3.177(m，1H)，3.253～3.339(m，2H)，3.725(s，3H)，5.588(s，1H)，6.903～6.909(d，1H)，6.941～6.962(m，1H)，7.364～7.379(q，1H)，7.463～7.532(m，2H)，7.599～7.622(q，1H)，7.756～7.779(m，1H)，10.456(bro，1H)。
實施例1中間體III-1的合成
將上步所得中間體II的溶液，升溫至50℃，攪拌下加入60％水合肼8.34g(0.1mol)和丙酮5.81g(0.1mol)的混合液，于50℃反應1h(板層顯示反應完全)。停止反應，冷卻，有固體生成。過濾，干燥，得固體產物30.3g(HPLC99.8％)，收率86.7％。Rf＝0.41[單點，展開劑乙酸乙酯∶石油醚(60-90℃)＝1∶1]。
實施例2中間體III-2的合成
將上步所得中間體II的溶液，升溫至60℃，攪拌下加入90％水合肼6.67g(0.12mol)和3-戊酮10.3g(0.12mol)的混合液，于60℃反應0.5h(板層顯示反應完全)。停止反應，冷卻，有固體生成。過濾，干燥，得固體產物33.4g(HPLC99.0％)，收率87.4％。Rf＝0.45[單點，展開劑乙酸乙酯∶石油醚(60-90℃)＝1∶1]。
實施例3(S)-α，α-[2-氯苯基-2-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N’-[(二甲基)甲叉基]乙酰肼
于裝有攪拌、冷凝器、溫度計的250mL反應瓶中，加入3.5g(0.01mol)中間體III-1，加入15％的甲酸溶液10mL(0.04mol)，攪拌下加入0.6g(0.02mol)甲醛。升溫至50℃繼續反應0.5h(板層顯示反應完全)。停止反應，用3×10mL二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸盡溶劑，得固體產物3.24g(HPLC99.3％)，收率89.4％。m.p.169.0-170.6℃，Rf＝0.37[單點，展開劑乙酸乙酯∶石油醚(60-90℃)＝1∶1]。
實施例4(S)-α，α-[2-氯苯基-2-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N’-[(二乙基)甲叉基]乙酰肼
于裝有攪拌、冷凝器、溫度計的250mL反應瓶中，加入3.8g(0.01mol)中間體III-2，加入15％的鹽酸溶液8mL(0.03mol)，攪拌下加入0.5g(0.015mol)甲醛。升溫至70℃繼續反應0.5h(板層顯示反應完全)。停止反應，用3×10mL二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸盡溶劑，得固體產物3.38g(HPLC99.0％)，收率86.6％。m.p.168.5-170.1℃，Rf＝0.40[單點，展開劑乙酸乙酯∶石油醚(60-90℃)＝1∶1]。
權利要求
1.一種如式I化合物的制備方法，其特征在于工藝流程和反應條件按以下方式進行
其中R為甲基或乙基
中間體II與水合肼、丙酮或3-戊酮反應，生成中間體III。中間體III與甲醛合環反應生成式I化合物。
2.一種如權利要求1所述的式I化合物的制備方法，其特征在于
(1)將中間體II的溶液，升溫至50～60℃加入水合肼和丙酮或3-戊酮的混合液，反應制得中間體III；
(2)中間體III溶于有機酸或無機酸，與甲醛發生Pictet-Spengler反應，制得式I化合物。
3.一種如權利要求2所述的式I化合物的制備方法，其特征在于所述流程(1)的溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、二氧六環其中一種。
4.一種如權利要求2所述的式I化合物的制備方法，其特征在于所述流程(1)的水合肼的濃度為60-90％。
5.一種如權利要求2所述的式I化合物的制備方法，其特征在于所述流程(1)的中間體II、水合肼和丙酮或3-戊酮的摩爾比為1∶(1-1.2)∶(1-1.2)。
6.一種如權利要求2所述的式I化合物的制備方法，其特征在于所述流程(2)的有機酸或無機酸為甲酸、乙酸、鹽酸、硫酸其中的一種。
7.一種如權利要求2所述的式I化合物的制備方法，其特征在于所述流程(2)的反應溫度為30～100℃。
8.一種如權利要求2所述的式I化合物的制備方法，其特征在于所述流程(2)的化合物III、酸和甲醛的摩爾比為1∶(1-4)∶(1-2)。
全文摘要
本發明屬于化學制藥技術領域，具體地說提供了具有通式I結構的一種用于抗血小板聚集化合物的新型制備方法。此制備路線以價廉易得的起始原料2-(2-氯苯基)-2-溴-乙酸甲酯和2-(噻吩-2-基)乙胺代替原文獻中的氯吡格雷。具體是2-(2-氯苯基)-2-溴-乙酸甲酯與2-(噻吩-2-基)乙胺在縛酸劑的催化下反應，生成中間體II。中間體II與水合肼、丙酮或3-戊酮反應，生成中間體III。中間體III經合環反應生成式I化合物。反應條件溫和，操作過程簡單安全，易于實現工業化生產。產品質量穩定，純度高，產率高，較現有文獻中提供的合成工藝，大大降低了生產成本。其中R為甲基或乙基。
文檔編號C07D495/04GK101812072SQ20101018237
公開日2010年8月25日 申請日期2010年5月27日 優先權日2010年5月27日
發明者劉穎, 劉冰妮, 劉登科, 劉默, 黃長江, 袁靜, 祁浩飛, 王景陽 申請人:天津藥物研究院