專利名稱：2-(2,3-二甲基苯基)丙二酸二酯,其制備方法和用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種藥物中間體的制備方法，尤其是一種合成適用于重病監護治療期間開始插管和使用呼吸機病人鎮靜的鹽酸右美托咪啶中間體1- ，3-二甲基苯基)乙醇的制備方法。鹽酸右美托咪啶(英文名dexmedetomidine hydrochloride ；化學名 (R)-4-[l42，3-二甲基苯基)乙基]-IH-咪唑單鹽酸鹽)為高效、高選擇性的α2腎上腺素能受體激動劑，具有劑量依賴性的鎮靜、鎮痛、抗焦慮、交感神經抑制等作用，副作用少而輕，已于1999年在美國批準用于重癥監護病房(I⑶)成人的鎮靜、鎮痛，并已在神經外科手術，用于術前用藥、全麻輔助藥、術后鎮痛，治療撤藥反應等諸多臨床實踐中獲得成功應用。1-(2，3-二甲基苯基)乙醇⑴是合成鹽酸右美托咪啶的中間體，文獻(中國醫藥工業雜志，2008，39 (6) =467-469)報道以2，3-二甲基苯甲酸(II)為起始原料，經LiAlH4還原成0，3_ 二甲基苯基)甲醇(VII)，用活性二氧化錳氧化為2，3_ 二甲基苯甲醛(VIII)， 再與格氏試劑甲基碘化鎂發生格氏反應制得1- ，3-二甲基苯基)乙醇(I)。該法中第一步用LiAlH4還原以及最后一步用格氏試劑甲基碘化鎂發生格氏反應均需要嚴格的無水條件，且試劑價格昂貴、易燃易爆，操作不友好，使得合成1- ，3-二甲基苯基)乙醇(I)的成本增加，而且活性二氧化錳需現制現用，對環境不友好。因此，上述合成1- ，3-二甲基苯基)乙醇(I)工藝中，主要存在的技術問題如上所述，反應條件苛刻，附加試劑成本昂貴、操作不便等，不適于工業生產。
發明內容
本發明需要解決的技術問題是公開一種1- ，3-二甲基苯基)乙醇(I)的制備方法，以克服上述現有技術存在的缺陷，提供更有利于工業化生產的合成方法。本發明的思路是通過下述技術方案來實現的。將2，3_ 二甲基苯甲酸(II)酰氯化為2，3_ 二甲基苯甲酰氯(III)后，在三乙胺及無水氯化鎂存在下與丙二酸二酯(IV)反應制得2-O，3-二甲基苯基)丙二酸二酯(V)，V 用硫酸水解制得1-O，3-二甲基苯基)乙酮(VI)，再經還原劑還原制得1-O，3-二甲基苯基)乙醇(I)。其反應式如下
權利要求
1.2-O，3-二甲基苯基)丙二酸二酯，如式(V)所示，
2.權利要求1所述2-O，3-二甲基苯基)丙二酸二酯的制備方法，其反應式如下 酰氯化
3. —種1- ，3-二甲基苯基)乙醇的制備方法，其反應式如下
4.根據權利要求3所述的方法，其特征在于，所用的酰氯化試劑為二氯亞砜或草酰氯。
5.根據權利要求3所述的方法，其特征在于，所用的酰氯化試劑為二氯亞砜。
6.根據權利要求3所述的方法，其特征在于，合成式(V)所示2- ，3-二甲基苯基)丙二酸二酯所用的有機溶劑選自乙腈、四氫呋喃、1，4_ 二氧六環、乙醚、異丙醚、甲叔醚、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯或其混合溶劑。
7.根據權利要求3所述的方法，其特征在于合成式(V)所示2- ，3-二甲基苯基)丙二酸二酯所用的有機溶劑是乙酸乙酯。
8.根據權利要求3所述的方法，其特征在于，將式(VI)所示1- ，3-二甲基苯基)乙酮還原為式(I)所示1- ，3-二甲基苯基)乙醇所用的還原劑為金屬硼氫化物、金屬氫化物，或者加氫催化劑與氫供體的組合。
9.根據權利要求3所述的方法，其特征在于，將式(VI)所示1-O，3-二甲基苯基)乙酮還原為式(I)所示1- ，3-二甲基苯基)乙醇所用的還原劑為金屬硼氫化物。
10.根據權利要求9所述的方法，其特征在于，所述的金屬硼氫化物為硼氫化鈉或硼氫化鉀。
全文摘要
本發明公開了一種2-(2，3-二甲基苯基)丙二酸二酯，其制備方法及其用于合成鹽酸右美托咪啶的中間體1-(2，3-二甲基苯基)乙醇的用途，本發明是以2，3-二甲基苯甲酸為起始原料，經酰氯化制成2，3-二甲基苯甲酰氯后，在三乙胺及無水氯化鎂存在下與丙二酸二酯反應制得2-(2，3-二甲基苯基)丙二酸二酯，所述2-(2，3-二甲基苯基)丙二酸二酯用硫酸水解制得1-(2，3-二甲基苯基)乙酮，再經還原劑還原制得1-(2，3-二甲基苯基)乙醇。本發明方法操作簡便、原材料價廉易得、反應條件溫和、所得終產品純度高，無需特別分離純化，適于規模化生產。
文檔編號C07C69/738GK102249921SQ20101017440
公開日2011年11月23日 申請日期2010年5月17日 優先權日2010年5月17日
發明者蔡繼東, 袁培齋, 邱友春, 鄭美葭 申請人:上海升華醫藥科技有限公司