專利名稱：放射化學治療用的化學組成物的制作方法
放射化學治療用的化學組成物
技術領域：
本發明是有關于一種放射化學治療用的化學組成物，特別是有關于一種關于放射化學、核子造影、放射核種治療及化學合成的領域且放射化學治療用的化學組成物。
背景技術：
諸如電腦斷層攝影術(computed tomography, CT)及磁共振造影(MRI)的診斷造影技術提供關于疾病部位的解剖學資訊。盡管此等模態通常用于監測腫瘤尺寸的變化，但其不能評估細胞或腫瘤中發生的功能性變化。因此，由于分子造影技術的進步，諸如正電子發射斷層攝影術(PET)及單光子發射電腦斷層攝影術(SPECT)的功能造影技術已經歷了蓬勃發展。已開發用于診斷及治療的新穎分子造影標靶以在未經外科探查身體的情況下觀測疾病狀態及病理過程。詳言的，標靶放射性藥物提供非侵襲性評估疾病的病理生理學的有希望的能力° Schillaci, 0.及 Simonetti, G. , Cancer Biother. Radiopharm. 19 1-10(2004) ；Paulino 等人，kmin. Nucl. Med. 33 :238-43 Q003)。然而，適用于臨床用途的放射性藥物已受到限制，其已引起具有改良敏感性、特異性、信號與背景的比及生物分布的新穎放射性藥物的新近發展。Srivastava, S. C，Semin. Nucl. Med. 26 =119-31 (1996)； Gatley 等人，Acta. Radiol. Supp 1. 374 :7-11 (1990) ；Mason, N. S. R Mathis, C. Α.， NeuroimagingCl in. N.Am. 13,671-87(2003)。PET為非侵襲性醫學造影技術，其可產生人類及動物生理功能的高解析度影像。其臨床應用包括腫瘤學、心臟病學及神經病學。PET造影在偵測疾病中以及在治療計劃及治療回訪(follow-up)階段中分別可極為有效。PET造影的醫學重要性是歸因于多種放射性示蹤劑的可用性，所述等放射性示蹤劑包含回旋加速器產生的放射性同位素11C、13N、150 及 18F。放射性同位素經常是通過回旋加速器或通過發生器基合成方案產生。回旋加速器為大型昂貴系統，且因此，許多醫學造影設備必須自相距很遠的回旋加速器設備獲得其放射性同位素。合成放射性藥物且接著將其傳遞至醫學造影設備所花的時間使得所用放射性同位素有必要具有比在其他情況下可能為理想值的半衰期略長的半衰期。盡管FDG-PET為用于代謝造影的有效標記，但受限可達性及高成本已促使造影研究擴大PET的診斷能力。目前，研究者可使用基于母-子(P/D)核種配對的發生器，其中相對較長壽命的母同位素(自回旋加速器獲得)衰變為較適于造影的短壽命子同位素。母同位素可運輸至臨床場所且充當子同位素可易于自其溶離的源。此類型的發生器一般較小且相對便宜且因此在醫學造影設備的現場使用的情況下費用更易于承受。通常所用的回旋加速器產生的放射核種(亦即11C、13N、150及18F)為共價連接至靶向分子且不需要使用螯合部分。此與發生器產生的通常為放射性金屬的放射核種形成對比，且通過存在用于放射性標記的螯合劑來使用配位化學。將結合放射性金屬且與生物分子共軛的螯合劑稱為雙官能螯合劑(BFCA)。諸如氮、氧、硫及磷的富電子的原子構成大部分BFCA的配位部分。用于放射性金屬螯合的常見BFCA包括DTPA、胼基煙堿酰胺(HYNIC)、巰基乙酰基三甘胺酸(MAG3)、四氮雜化合物(亦即1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7， 10-四乙酸[D0TA]及巨環衍生物)及乙烯二半胱胺酸(EC)。各BFCA具有用于金屬螯合的推電子原子的不同組合。謹慎設計BFCA對生物分子的選擇及共軛以產生最小結構變化以避免干擾配位體的靶向活性。BFCA服務兩個主要目的1)配位放射性金屬及幻提供可經官能基修飾以連接至靶向生物分子的分子主鏈。BFCA與生物分子的共軛將改變生物分子的物理及生物學特征。諸如DTPA的BFCA將急劇增大生物分子的親水特征且產生增加的腎排泄。另一方面， 可修飾巨環(例如四氮雜螯合劑)以獲得允許與親脂性及親水性配位體均共軛且能夠螯合多種放射核種的合適藥物動力學。閃爍攝影術(scintigraphic)腫瘤診斷、預后、計劃及監測癌癥治療的改良是與開發更具腫瘤特異性的放射性藥物緊密相連。將分子標靶應用于癌癥造影、治療及預防為分子造影研究的主要焦點。通過開發新穎的經放射性標記配位體、抗體及治療劑，正在使 PET及SPECT用于腫瘤表征的用途得以增強。因此，通過開發及表征新穎放射性示蹤劑，分子核子醫學正改良用于監測腫瘤對治療的反應、鑒別診斷及預測治療反應的方法學。類似地，治療性核子醫學已得益于發現及驗證新穎分子標靶。識別與特定疾病相關的特定分子已使得開發出攜帶治療性放射核種以作為有效負載(payload)的標靶生物分子。此使得放射能特異性傳遞至所需部位，同時使非標靶器官免除不必要的輻射劑量。 90Y為發射β射線的放射性同位素，其已在臨床上用于放射核種治療。此方法的主要關注點為與90Υ相關的腎毒性且已在所述領域中引起向使用不同治療性放射核種轉移。又， 盡管已以不同90Υ分子進行廣泛臨床及臨床前研究，但存在一主要缺點其為純β發射體且因此必須使用111 作為用于造影、生物分布及評估劑量測定的〃匹配對(matching pair)“代用品。使用此技術作出許多假定，因此大量注意力已針對于亦具有較精確劑量測定計算的造影能力的治療性放射核種的實際應用。將此等放射核種并入于能夠放射性金屬螯合的標靶生物分子中可提供將輻射選擇性傳遞至特定部位以達成診斷或治療性目的的機會。通過將新穎放射性標記策略提供給標靶組織以用于造影，本發明克服關于PET造影在無鄰近回旋加速器的場所中可用性的限制、缺乏標靶放射核種治療及先前技術的其他缺點。本發明提供可以各種放射性及非放射性金屬來標記且具有組織特異性配位體的通用藥物共軛物，以及制造經放射性標記配位體及將其用以造影及治療組織特異性疾病的方法。 故，有必要提供一種放射化學治療用的化學組成物，以解決現有技術所存在的問題。
發明內容本發明的主要目的在于提供一種放射化學治療用的化學組成物，其是關于放射化學、核子造影、放射核種治療、藥物開發及化學合成的領域。更特定言的，其是關于用于放射性標記標靶配位體的策略。其另外是關于使用彼等經放射性標記配位體用于造影、放射核種治療及組織特異性疾病造影的方法。為達成本發明的前述目的，本發明提供一種放射化學治療用的化學組成物，其特
5征在于所述放射化學治療用的化學組成物存在包含與治療性或診斷性配位體共軛且視情
況與金屬螯合的TA2S衍生物的組成物，其中所述TA2S衍生物具有通式
權利要求
1. 一種放射化學治療用的化學組成物，其特征在于所述化學組成物包含與治療性或診斷性配位體共軛且視情況與金屬螯合的TA2S衍生物，其中所述TA2S衍生物具有通式
2.如權利要求1所述的放射化學治療用的化學組成物，其特征在于-.A1、A2, A3及A4各為-(CH2-CH2)-基團且具有以下結構
3.如權利要求1所述的放射化學治療用的化學組成物，其特征在于-.A1、A2, A3及A4各為-(CH2-CH2)-基團且具有以下結構
4.如權利要求1所述的放射化學治療用的化學組成物，其特征在于所述配位體是選自由以下各物組成的群增生靶向配位體、血管生成靶向配位體、腫瘤細胞雕亡靶向配位體、疾病受體靶向配位體、以藥物為基礎的配位體、微生物制劑、葡萄糖仿效劑、低氧靶向劑、細胞間基質靶向配位體及其任何組合。
5.如權利要求1所述的放射化學治療用的化學組成物，其特征在于所述D02S衍生物另外包含至少一個連接子，其中所述至少一個連接子形成使所述D02S衍生物與所述靶向A3rk ρ-] ^CH2C(O)-R11R1 I-1 ^CH2C(O)-R11I-jN N-I配位體共軛的連接。
6.如權利要求1所述的放射化學治療用的化學組成物，其特征在于所述至少一個連接子是選自由以下各物組成的群乙二胺、胺基丙醇、二伸乙基三胺、天冬胺酸、聚天冬胺酸、麩胺酸、聚麩胺酸、離胺酸、聚乙二醇及其任何組合。
7.如權利要求1所述的放射化學治療用的化學組成物，其特征在于所述D02S衍生物是與金屬物質螯合。
8.如權利要求7所述的放射化學治療用的化學組成物，其特征在于所述金屬物質為銅、鈷、鉬、鐵、砷、錸或鍺。
9.如權利要求8所述的放射化學治療用的化學組成物，其特征在于所述金屬種類為放射核種。
全文摘要
本發明公開一種放射化學治療用的化學組成物，其應用于放射化學、核子造影、放射核種治療及化學合成的領域，并包含與治療性或診斷性配位體共軛且視情況與金屬螯合的TA2S衍生物。
文檔編號C07D257/02GK102233140SQ20101017303
公開日2011年11月9日 申請日期2010年5月7日 優先權日2010年5月7日
發明者尤文正 申請人:尤文正