專利名稱：脲類化合物及其醫藥用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及醫藥化學領域，具體地，本發明涉及脲類化合物及其藥物組合物，本發明還涉及所述化合物及其藥物組合物用于抗細胞凋亡，預防或治療與細胞凋亡有關的疾病或癥狀的用途，特別是用于保護心肌細胞和預防或治療與心肌細胞凋亡有關的疾病或癥狀中的用途。
背景技術：
細胞凋亡一般是指機體細胞在發育過程中或在某些因素作用下，通過細胞內基因及其產物的調控而發生的一種程序性細胞死亡。細胞凋亡普遍存在于生物界，既發生于生理狀態下，也發生于病理狀態下。對胚胎發育及形態發生、組織內正常細胞群的穩定、機體的防御和免疫反應、疾病或中毒時引起的細胞損傷、老化、腫瘤的發生進展起著重要作用， 一直是生物醫學研究的熱點。研究表明，有很多重大疾病的發生都與細胞過度凋亡有關，例如在艾滋病的發展過程中，CD4+T細胞數目的減少；移植排斥反應中，細胞毒性T細胞介導的細胞死亡；缺血及再灌注損傷，心肌細胞和神經細胞的凋亡；神經系統退化性疾病(如阿爾海默次病、帕金森氏癥等)；暴露于電離輻射引起的多種組織細胞凋亡等。有證據表明，心肌細胞凋亡與許多心臟疾病的發生、發展和預后有著密切的關系。 通過研究心肌細胞凋亡發現梗死的心肌死亡不等于心肌壞死，凋亡是心肌梗死的機制之一，而且是梗死早期心肌死亡及缺血/再灌注所致的心肌死亡的主要方式，此時心肌的大量凋亡，加重了心肌的破壞。1989年，N印omniashchiWi等觀察饑餓性心肌萎縮超微結構時發現，心肌細胞結構蛋白合成降低，細胞數減少，但不伴細胞核相應成比例地減少，由此初步提出饑餓性心肌萎縮是由細胞凋亡所致。1994年，Gottlieb和Kawano等采用電鏡結合 DNA凝膠電泳方法取得了心肌細胞凋亡的直接證據，前者揭示再灌注損傷誘發兔心肌細胞凋亡，后者證實心肌炎患者伴發心肌細胞凋亡。Tanaka等培養的乳鼠心肌細胞中，也證明了凋亡的存在。由于方法學的進步和凋亡的研究深入，已在多種心臟病中發現心肌細胞凋亡的病理作用。研究表明，自發性高血壓小鼠(SHR)心臟損害與凋亡有關；晚期由肥厚心臟轉向心力衰竭為心肌細胞凋亡所致；急性心梗除壞死外，梗塞早期和再灌注損傷也誘發凋亡；心肌細胞凋亡同樣見于移植的心臟和右室發育不良性心肌病，缺氧同樣誘導心肌細胞凋亡。凋亡在某種程度上具有可復性，心肌梗死和缺血/再灌注中的細胞凋亡有其特點和規律，利用其特點可以預防和減少細胞凋亡，為臨床預防缺血/再灌注損傷提供啟示；在再灌注過程中，產生收縮帶區域(梗死灶周圍)的細胞凋亡是由一些誘因誘導產生的，可以利用凋亡的抑制因素如藥物等來預防凋亡，治療凋亡引起的相應疾病。但目前可供臨床應用的用于抗細胞凋亡和保護細胞的藥物種類和數量還很少，選擇性和靶向性都不高，因此不斷研究開發新的安全有效的抗細胞凋亡和保護細胞的藥物， 尤其是具有全新作用機制的藥物具有十分重要的意義。
發明內容
為了開發新的安全有效的抗細胞凋亡和保護細胞的藥物，發明人經過長期、大量的實驗研究，發現了一類脲類化合物，其具有抗細胞凋亡，保護心肌細胞的作用，能夠用于預防或治療與心肌細胞凋亡有關的疾病或癥狀。具體地，本發明的第一方面涉及通式I所示的化合物，或其異構體、可藥用鹽及溶劑化物。
權利要求
1.通式I化合物，或其異構體、可藥用鹽及溶劑化物，
2.通式I化合物，或其異構體、可藥用鹽及溶劑化物，其中A代表=0;X 代表 F、Cl、Br 或 I ；R1代表苯基、苯基-C1-C6烷基_、其中所述的苯基未被取代或被1-4個(例如1-2個、 1個、2個、3個或4個)獨立地選自下列的取代基取代鹵素、硝基、羥基、氨基、氰基、C1-C6 烷基、C1-C6烷氧基、和C1-C6商代烷基，并且其中所述的烷基、烷氧基和商代烷基可以任選被羥基、-0- (C1-C4)-烷基、氧代、氨基、-NH- (C1-C4)-烷基、或_N_[ (C1-C6)-烷基]2所取代，或者所述的烷基、烷氧基和鹵代烷基任選被-0-、-S-、-NH-, -C00-、或-CONH-所間隔；噻吩基、噻唑基、其中所述的噻吩基、噻唑基未被取代或被1-3個(例如1-2個、1個、 2個、或3個)獨立地選自下列的取代基取代商素、硝基、羥基、氨基、氰基、C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基、和C1-C6商代烷基，并且其中所述的烷基、烷氧基和商代烷基可以任選被羥基、-0- (C1-C4)-烷基、氧代、氨基、-NH- (C1-C4)-烷基、或_N_[ (C1-C6)-烷基]2所取代，或者所述的烷基、烷氧基和鹵代烷基任選被-0-、-S-、-NH-, -C00-；R2> R3代表氫、C1-C6烷基、C1-C6環烷基、取代C1-C6環烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、單取代或二取代氨基C1-C6烷基、苯基C1-C6烷基、取代苯基C1-C6烷基、雜環基C1-C6烷基、苯基、取代苯基、雜環基或取代雜環基，其中1 2和民可以合環成飽和環烷烴、含氮或含氧雜環。
3.通式I化合物，或其異構體、可藥用鹽及溶劑化物，其中A代表=0;X代表Cl ；R1代表苯基或2-噻吩基；R2> R3代表氫、甲基、異丙基、2-甲氧基乙基、3-異丙氧基丙基、2-N，N- 二甲基乙基、環己基、環庚基、鄰甲氧基苯基、鄰氟苯基、鄰氯苯基、對氯苯基、芐基或8-喹啉基，其中Ii2和 R3可以合環成哌啶環、嗎啉環、N-甲基哌嗪環。
4.具有下述結構的權利要求1的化合物，或其異構體、可藥用鹽及溶劑化物(1)(2E)-3-苯基-N-[1-(8-喹啉基氨基)氧代甲酰氨基_2，2，2-三氯乙基]-2-丙烯酰胺；(2)(2E)-3-苯基-N-[1-(4-甲苯基氨基)氧代甲酰氨基_2，2，2-三氯乙基]-2-丙烯酰胺。
5.藥物組合物，其包含權利要求1-4任一項所述化合物或其異構體、可藥用鹽及溶劑化物，以及藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
6.權利要求1-4任一項所述化合物或其異構體，可藥用鹽及溶劑化物，用于制備抗細胞凋亡、預防或治療與細胞凋亡有關的疾病或癥狀的藥物的用途。
7.權利要求1-4任一項所述化合物或其異構體，可藥用鹽及溶劑化物，用于制備保護心肌細胞、預防或治療與心肌細胞凋亡有關的疾病或癥狀的藥物的用途。
8.一種抗細胞凋亡、預防或治療與細胞凋亡有關的疾病或癥狀的方法，所述方法包括向有此需要的受試者給予治療有效量的權利要求1-4任一項所述化合物或其異構體，可藥用鹽及溶劑化物。
9.一種保護心肌細胞、預防或治療與心肌細胞凋亡有關的疾病或癥狀的方法，所述方法包括向有此需要的受試者給予治療有效量的權利要求1-4任一項所述化合物或其異構體，可藥用鹽及溶劑化物。
全文摘要
本發明涉及通式I化合物，或其異構體、可藥用鹽及溶劑化物；本發明還涉及包含通式I化合物或其異構體、可藥用鹽及溶劑化物，以及藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的組合物；本發明還涉及通式I化合物，或其異構體、可藥用鹽及溶劑化物，用于抗細胞凋亡、預防或治療與細胞凋亡有關的疾病或癥狀的用途；特別是用于保護心肌細胞和預防或治療與心肌細胞凋亡有關的疾病或癥狀中的用途。
文檔編號C07D215/40GK102241627SQ20101017248
公開日2011年11月16日 申請日期2010年5月14日 優先權日2010年5月14日
發明者何昆侖, 劉春蕾, 劉涓, 李松, 李蕊君, 李薇, 李鑫, 王莉莉, 肖軍海, 胡國梁, 鄭志兵, 鐘武, 龍隆 申請人:中國人民解放軍總醫院