專利名稱：鹽酸法舒地爾的制備方法
技術領域：
本發明涉及鹽酸法舒地爾的制備方法。與現有的制備方法鹽酸法舒地爾的收率得到提高。1-(5-異喹啉磺酰基)高哌嗪鹽酸鹽系日本旭化成化學工業公司(Asahichemical Industry Co, Ltd)研發的異喹啉磺酰胺化合物。本品不僅能抑制細胞內游離鈣離子的活動，而且還能抑制蛋白激酶A，G，C和肌球蛋白輕鏈激酶，即抑制平滑肌收縮最終階段的肌球蛋白輕鏈磷酸化，使血管平滑肌舒張，擴張血管。法舒地爾通過抑制RHO激酶，可增加NOS 的表達，促進NO的生成，發揮對組織損傷的保護作用。臨床上用于改善及預防蛛網膜下腔出血術后的腦血管痙攣及隨之引起的腦缺血癥狀。有關鹽酸法舒地爾合成方法，可參見[US patent 4，678，783 (1987) ；Chem. Pharm. Bull,1992,40(3)770-773].合成路線如下
權利要求
1.一種鹽酸法舒地爾的制備方法，包括以下處理步驟(a)、5_異喹啉磺酰氯鹽酸鹽的制備在攪拌下，將lkg5-異喹啉磺酸置于IOL反應罐中，加8. 19kg氯化亞砜和40gDMF的混合物加熱，在75-80°C攪拌回流池，減壓蒸餾除去氯化亞砜；冷卻后加入4kg 二氯甲烷；過濾、沉淀后用2. 7kgX2 二氯甲烷洗滌兩次，抽干；(b)、1-(5-異喹啉磺酰基)高哌嗪的制備在攪拌下，將用卡爾-弗休氏法測定水分后折純的1. 14kg5-異喹啉磺酰氯鹽酸鹽置于 50L反應罐中，加入IOkg純化水和13. 3kg 二氯甲烷，冰浴降溫至0°C，加入碳酸氫鈉調節 PH值至6，再加入13. 3kg二氯甲烷，分層；分取5-異喹啉磺酰氯二氯甲烷溶液，滴加到含有 1. 04kg高哌嗪的13. 3kg 二氯甲烷中，40min滴畢；升溫維持在15 20°C反應2h ；反應完畢，分取二氯甲烷層，加入f5kgX2水洗滌兩次；二氯甲烷相用400g無水硫酸鎂干燥；(c)、鹽酸法舒地爾粗品的制備將上述制備的溶液過濾，除去硫酸鎂；向溶液中通入干燥氯化氫氣體調節PH值至4 5 ；調節完畢，置于冰柜中靜止析晶；放置5h，過濾，得到結晶于100°C干燥4h，得粗品；(d)、鹽酸法舒地爾精品的制備將上述鹽酸法舒地爾粗品按1 5的比例加入甲醇，再加入活性炭，加熱回流，脫色反應30min，趁熱過濾，濾液靜止冷凍析晶；放置證，過濾，得到結晶于100°C干燥4h，得精品。
2.一種鹽酸法舒地爾的制備方法，包括以下處理步驟(a)、5_異喹啉磺酰氯鹽酸鹽的制備在攪拌下，將lkg5-異喹啉磺酸置于IOL反應罐中，加8. 19kg氯化亞砜和40gDMF的混合物加熱，在75-80°C攪拌回流池，減壓蒸餾除去氯化亞砜；冷卻后加入4kg 二氯甲烷；過濾、沉淀后用2. 7kgX2 二氯甲烷洗滌兩次，抽干；(b)、1-(5-異喹啉磺酰基)高哌嗪的制備將57g5-異喹啉磺酰氯鹽酸鹽溶于500ml純化水，攪拌冰浴降溫至0°C，加入碳酸氫鈉調節PH值至6，加入IOOOml 二氯甲烷，分層；分取的5-異喹啉磺酰氯二氯甲烷溶液滴加到含有52g高哌嗪的500ml 二氯甲烷中，20min滴畢；升溫維持在15 20 V反應池；加入300ml X 2水洗滌兩次；向二氯甲烷相滴加鹽酸溶液調節pH至5-6，分取酸水層；下層加 250ml純化水再提取一次，合并酸水層溶液；加入2g活性炭脫色20min，趁熱過濾；濾液中再加2g亞硫酸氫鈉，滴加氫氧化鈉調節pH至10，溶液用IOOOml 二氯甲烷提取兩次，所得二氯甲烷層溶液用500ml X 2水洗兩次，加入20g無水硫酸鎂干燥；(c)、鹽酸法舒地爾粗品的制備將上述制備的溶液過濾，除去硫酸鎂；向溶液中通入干燥氯化氫氣體調節pH至4 5， 置于冰柜中靜止析晶；放置5h，過濾，得結晶于100°C干燥4h，得粗品；(d)、鹽酸法舒地爾精品的制備將上述鹽酸法舒地爾相品按1 5的比例加入甲醇，加入活性炭，加熱回流，反應脫色 30min，趁熱過濾，濾液靜止冷凍析晶；放置證，過濾，得到結晶于100°C干燥4h，得精品。
3.根據權利要求1或2所述的鹽酸法舒地爾的制備方法，其特征在于所述鹽酸法舒地爾的收率依照5-異喹啉磺酰為66. 3%。
全文摘要
本發明涉及一種鹽酸法舒地爾的制備方法，1-(5-異喹啉磺酰基)高哌嗪，不經色譜柱分離純化方法，割去大量有機溶劑洗脫，不用多次減壓濃縮，繁瑣耗時的過程。鹽酸法舒地爾粗品選用甲醇做重結晶溶劑，使制備工藝的步驟減少，并且節約能源，降低成本。將未經干燥的用卡爾-弗休氏法測定水分后折純的5-異喹啉磺酰氯鹽酸鹽溶于水和二氯甲烷中，加碳酸氫鈉中和后，分層，將分取的5-異喹啉磺酰氯的二氯甲烷液和高哌嗪的二氯甲烷液進行縮合，加水水洗，分出二氯甲烷層干燥后，向二氯甲烷中通入干燥氯化氫氣體，得鹽酸法舒地爾粗品。于甲醇中重結晶，得精品，為白色或類白色結晶性粉末。精品以5-異喹啉磺酸計算，收率為66.3％。
文檔編號C07D401/12GK102241669SQ201010170400
公開日2011年11月16日 申請日期2010年5月13日 優先權日2010年5月13日
發明者李旭, 李曉東, 毛銘, 蘇煥臣, 謝文博 申請人:吉林省博大偉業制藥有限公司