專利名稱：L-纈氨酸硝酸鹽的制備方法
技術領域：
本發明屬于一種氨基酸硝酸鹽的制備方法，具體是一種產品質量好、收率高、成本 低的L-纈氨酸硝酸鹽的制備方法。
背景技術：
氨基酸是構成動物營養所需蛋白質的基本物質。一般人們自身生成或通過食物能 獲得滿足身體需要的各種氨基酸。但在特殊的情況下如生病、受傷或大運動量鍛煉的情況 下，為了恢復體內各種代謝的平衡，增強免疫力和運動員盡快恢復體力增加肌肉力量，就需 要額外補充各種氨基酸。L-纈氨酸(Valine)是二十種蛋白氨基酸中的其中一種。化學名稱是L_2_氨 基-3-甲基丁酸。從營養學的觀點來看，L-纈氨酸是人體所需營養的八種必須氨基酸之一。L-纈氨酸作用于黃體、乳腺及卵巢。實驗證實當纈氨酸不足時，大鼠中樞神經系 統功能會發生紊亂，共濟失調而出現四肢震顫。通過解剖切片腦組織，發現有紅核細胞變性 現象，肝硬化晚期病人因肝功能損害，易形成高胰島素血癥，致使血中支鏈氨基酸減少，支 鏈氨基酸和芳香族氨基酸的比值由正常人的3. 0 3. 5降至1. 0 1. 5，故常用L-纈氨酸 等支鏈氨基酸的注射液治療肝功能衰竭等疾病。此外，它也可作為加快創傷愈合的治療劑。 目前主要用于氨基酸輸液、制造免疫抗生素，在血腦屏障、肝昏迷、慢性肝硬化、腎功能衰竭 的治療。對敗血癥、糖尿病、外科創傷愈合、腫瘤患者營養支持都有應用。由于氨基酸鹽類在體內經氧化酶等轉化最后轉變成氨基酸，容易被身體吸收。所 以現在許多氨基酸都做成氨基酸鹽類服用，如L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽、L-纈氨酸乙酯鹽酸鹽 等L-纈氨酸鹽類國內都有廠家生產。最近美國有關方面研究發現，氨基酸的硝酸鹽更有利 于氨基酸在體內的吸收，因此將L-纈氨酸制做成L-纈氨酸硝酸鹽，將更容易轉化成L-纈 氨酸，被身體吸收。因此其使用時劑量更小，口服吸收效率更高。但是目前世界上還沒有工 業化生產L-纈氨酸硝酸鹽產品的廠家。
發明內容
本發明為解決L-纈氨酸硝酸鹽規模化生產的問題而提供一種能夠工業化生產并 且收率高，產品純度高，成本低的L-纈氨酸硝酸鹽的制備方法。本發明所采取的技術方案是一種L-纈氨酸硝酸鹽的制備方法①常溫下將 L-纈氨酸加入到純化水中，攪拌均勻，再加入硝酸，L-纈氨酸與硝酸的摩爾比為1 1 1. 1，L-纈氨酸與純化水的重量比為1 0. 4 ；反應溫度在40°C 70°C，溶液逐漸澄清，用硝 酸調節溶液PH為1 2 ；溶液澄清后冷卻至10°C 25°C，將析出的結晶進行固液分離；結 晶物沖洗后于60°C 85°C干燥得L-纈氨酸硝酸鹽成品，固液分離后的液體為母液繼續循 環使用；②常溫下將L-纈氨酸加入步驟①產生的母液中，攪拌均勻，再加入硝酸，L-纈氨酸 與硝酸的摩爾比為1 1，L-纈氨酸與母液的重量比為1 0.4;反應溫度在40°C 70°C， 溶液逐漸澄清，用硝酸調節溶液pH為1 2，溶液澄清后冷卻至10°C 25°C，將析出的結晶進行固液分離；結晶物沖洗后于60°C 85°C干燥得L-纈氨酸硝酸鹽成品，分離后的液體為母液繼續反復循環使用。本發明的制備方法是①常溫下將L-纈氨酸加入純化水中，攪拌均勻，再加入硝 酸；L-纈氨酸與硝酸的摩爾比為1 1，L-纈氨酸與純化水的重量比為1 0.4;反應溫度 在55°C 士5°C，溶液逐漸澄清，用硝酸調節溶液pH為1 2，溶液澄清后冷卻至20°C 士2°C， 將析出的結晶進行固液分離；結晶物沖洗后于80°C干燥得L-纈氨酸硝酸鹽成品；固液分 離后的液體為母液繼續循環使用；②常溫下將L-纈氨酸加入母液中，攪拌均勻，再加入硝 酸，L-纈氨酸與硝酸的摩爾比為1 1，L-纈氨酸與母液的重量比為1 0.4;反應溫度在 550C 士5°C，溶液逐漸澄清，用硝酸調節溶液pH為2，溶液澄清后冷卻至20°C 士2°C，將析出 的結晶進行固液分離；結晶物沖洗后于80°C干燥得L-纈氨酸硝酸鹽成品，分離后的液體為 母液繼續反復循環使用。本發明具有的優點和積極效果是本發明采用L-纈氨酸和硝酸在常壓下反應，反 應條件溫和。本發明采用的原材料是食品級的L-纈氨酸和化學試劑級的硝酸，所以生產出 來的產品質量好，不用重結晶純度就達到99%以上，既保證了質量，又節省了工序，提高了 生產效率。本發明利用首次生產時產生的母液循環使用，提高了收率，使產品收率達到98% 以上，降低了成本。本發明的制備方法合理、簡單，適合工業化大生產。
具體實施例方式本發明為了保證L-纈氨酸硝酸鹽的質量，采用了高品質的食品級的L-纈氨酸與 化學試劑級的硝酸，原料中所含雜質極少，保證生產出來的L-纈氨酸硝酸鹽產品質量好， 不用重結晶純度就達到99%以上。本發明的反應需加入一定量的水，水為去離子的純化水，以保證產品的質量。L-纈 氨酸與水的重量比為1 0.4。本發明中L-纈氨酸與硝酸的摩爾比應該為1 1，但為了使L-纈氨酸反應完全， 硝酸用量應比L-纈氨酸略大些。范圍在1 1. 1摩爾之間。本發明采用的硝酸濃度為65 68%，為了保證與1摩爾L-纈氨酸的比在1至1. 1摩爾之間，硝酸的加入量會隨硝酸濃度 不同有一定變化。纈氨酸與硝酸的反應是放熱反應，所以開始反應時溫度是常溫，不加溫，同時控制 硝酸的加入速度，不能太快，如果速度太快，反應劇烈，散熱不及時易發生劇烈分解。所以加 硝酸時，始終要控制溫度，避免溫度過高。但低溫影響反應速度，因此在加完硝酸后開始提 高反應溫度，一般溫度在70°C以下，最好在60°C以下，既能保證反應速度，又能保證產品的 質量。但是也可以在剛開始滴加硝酸時控制低溫，隨后控制滴加速度及溫度，利用反應產生 的熱量加熱反應溶液的溫度，加快反應速度。反應溫度不能超過70°C，否則L-纈氨酸會受 到破壞，影響最后產品的收率。隨著溫度升高，反應速度加快，溶液越來越澄清，在此過程中 始終進行攪拌，使反應物分布均勻，反應加快。當溶液完全澄清時反應結束開始降溫。本發明產品L-纈氨酸硝酸鹽呈酸性，pH應該為2，一般在反應結束前測pH，如果 酸度小，滴加硝酸，用硝酸控制溶液的PH在2，因為生產時硝酸的摩爾比略大于L-纈氨酸， 所以如果PH值在2 1之間是允許的，不會影響產品質量。本發明對反應結束后使L-纈氨酸硝酸鹽固體析出方法沒有限制，凡是適合L-纈氨酸硝酸鹽析出的方法都可以使用。實施例中采用冷卻方法，冷卻溫度為10°c 25°C。一 般冷卻溫度在20°C 士2°C為宜。本發明方法中固液分離、甩干、沖洗的方法都是本行業中現有技術，適合L-纈氨 酸硝酸鹽制備的方法都可以使用。本發明沖洗用的溶劑為乙醇，其濃度在95%以上，實施例中采用的是無水乙醇沖 洗結晶物。本發明對干燥的方法沒有限制，凡是適合L-纈氨酸硝酸鹽干燥的方 法都可以使 用，如干燥器、噴霧法干燥。無論哪種方法干燥的溫度一般為60°C 85°C，溫度低于60°C以 下，產品易結塊。超過85°C，L-纈氨酸硝酸鹽會分解，質量受到影響。本發明采用80°C溫 度干燥。結晶物分離后的液體為母液，其中還溶解有許多L-纈氨酸硝酸鹽。當首次使用純 化水生產時收率只有30%左右，但以后利用母液產生時收率可達到近100%。由于母液中 含有較多的水，所以使用母液生產時，硝酸加入速度可適當加快，縮短了生產時間，提高了 生產效率。為能進一步了解本發明的發明內容、特點及功效，茲例舉以下實施例詳細說明如 下實施例1室溫下將100千克L-纈氨酸加入到40千克純化水中，攪拌均勻，再邊攪拌邊加入 81千克68%的硝酸，加完硝酸后逐步加熱至55°C 士5°C。隨著溫度升高溶液逐步澄清，在反 應結束前檢測PH，用硝酸調節溶液的pH為2。溶液完全澄清后隨即冷卻至20°C產生結晶， 用離心方法分離結晶物與母液，結晶物甩干，用結晶物重量10 20%的無水乙醇沖洗結晶 物，甩干，80°C干燥后即得L-纈氨酸硝酸鹽成品，收率30%。離心分離后母液繼續反復循環 使用。實施例2室溫下將100千克L-纈氨酸加入到實施例1產生的約40千克母液中，攪拌均勻， 再加入81千克68%的硝酸，加完硝酸后逐步加熱至45°C 士5°C。隨著溫度升高，溶液逐步 澄清，在反應結束前檢測PH，用硝酸調節溶液的pH為2。溶液完全澄清后隨即冷卻至15°C 產生結晶，用離心方法分離結晶物與母液，結晶物甩干，用結晶物重量10 20%的無水乙 醇沖洗結晶物，甩干，80°C干燥后即得L-纈氨酸硝酸鹽成品，收率近100%。母液繼續反復 循環使用實施例3室溫下將100千克L-纈氨酸加入到實施例2產生的約40千克母液中，攪拌均勻 后加入81千克68%的硝酸，邊加硝酸邊攪拌，使之混合均勻。控制硝酸加入速度，使溶液 溫度逐漸達到40°C，不需外部加溫。隨著攪拌溶液逐步澄清，在反應結束前檢測pH，用硝酸 調節溶液的PH為2。溶液完全澄清后隨即冷卻至10°C產生結晶，用離心方法分離結晶物與 母液，結晶物甩干，用結晶物重量10 20%的無水乙醇沖洗結晶物，甩干后80°C干燥即得 L-纈氨酸硝酸鹽成品，收率近100%。母液繼續反復循環使用。
權利要求
一種L-纈氨酸硝酸鹽的制備方法，其特征在于①常溫下將L-纈氨酸加入到純化水中，攪拌均勻，再加入硝酸，L-纈氨酸與硝酸的摩爾比為1∶1～1.1，L-纈氨酸與水的重量比為1∶0.4；反應溫度在40℃～70℃，溶液逐漸澄清，用硝酸調整溶液pH為1～2；溶液澄清后冷卻至10℃～25℃，將析出的結晶進行固液分離；結晶物沖洗后于60℃～85℃干燥得L-纈氨酸硝酸鹽成品，固液分離后的液體為母液繼續循環使用；②常溫下將L-纈氨酸加入步驟①產生的母液中，攪拌均勻，再加入硝酸，L-纈氨酸與硝酸的摩爾比為1∶1～1.1，L-纈氨酸與母液的重量比為1∶0.4；反應溫度在40℃～70℃，溶液逐漸澄清，用硝酸調整溶液pH為1～2，溶液澄清后冷卻至10℃～25℃，將析出的結晶進行固液分離；結晶物沖洗后于60℃～85℃干燥得L-纈氨酸硝酸鹽成品，分離后的液體為母液繼續反復循環使用。
2.根據權利要求1所述的L-纈氨酸硝酸鹽的制備方法，其特征在于①常溫下將L-纈 氨酸加入純化水中，攪拌均勻，再加入硝酸；L-纈氨酸與硝酸的摩爾比為1 1，L-纈氨酸 與水的重量比為1 0.4;反應溫度在55°C 士 5°C，溶液逐漸澄清，用硝酸調整溶液pH為2， 溶液澄清后冷卻至20°C 士2°C，將析出的結晶進行固液分離；結晶物沖洗后于80°C干燥得 L-纈氨酸硝酸鹽成品；固液分離后的液體為母液繼續循環使用；②常溫下將L-纈氨酸加入 步驟①產生的母液中，攪拌均勻，再加入硝酸，L-纈氨酸與硝酸的摩爾比為1 1，L-纈氨 酸與母液的重量比為1 0.4;反應溫度在55°C 士5°C，溶液逐漸澄清，用硝酸調整溶液pH 為2，溶液澄清后冷卻至20°C 士2°C，將析出的結晶進行固液分離；結晶物沖洗后于80°C干 燥得L-纈氨酸硝酸鹽成品，分離后的液體為母液繼續反復循環使用。
全文摘要
本發明公開了一種L-纈氨酸硝酸鹽的制備方法，步驟如下常溫下將L-纈氨酸加入到純化水中，攪拌均勻，再加入硝酸，L-纈氨酸與硝酸的摩爾比為1∶1-1.1，L-纈氨酸與水的重量比為1∶0.4；反應溫度在40℃～70℃，溶液逐漸澄清，用硝酸調節溶液pH為1～2；溶液澄清后冷卻至10℃～25℃，將析出的結晶進行固液分離；結晶物沖洗后于60℃～85℃干燥得L-纈氨酸硝酸鹽成品，固液分離后的液體為母液繼續循環使用。本發明L-纈氨酸硝酸鹽的制備方法，采用食品級的L-纈氨酸與化學試劑級的硝酸在常壓下進行反應，反應條件溫和，工藝合理簡便，產品質量好純度在99％以上。而且在生產中結晶后的母液可繼續循環使用，收率高達到98％以上，適合工業化大生產。
文檔編號C07C227/18GK101817758SQ201010170380
公開日2010年9月1日 申請日期2010年5月12日 優先權日2010年5月12日
發明者張國基 申請人:天津天成制藥有限公司