專利名稱：伊伐布雷定及其與可藥用酸的加成鹽的新合成方法
伊伐布雷定及其與可藥用酸的加成鹽的新合成方法本發明涉及式(I)伊伐布雷定(ivabradine)或3_{3_[ {[ (7S) _3，4_ 二甲氧基二 環[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]-丙基}_7，8_ 二甲氧基_1，3，4， 5-四氫-2H-3-苯并氮雜罩-2-酮、其與可藥用酸的加成鹽及其水合物的合成方法 伊伐布雷定及其與可藥用酸的加成鹽、更特別是其鹽酸鹽，具有非常有價值的藥 理和治療特性，尤其是心動過緩性質，使那些化合物可用于治療或預防心肌缺血的各種臨 床表現如心絞痛、心肌梗死和相關的節律紊亂，并且還用于涉及節律紊亂、尤其是室上性節 律紊亂的各種病理學，和心力衰竭。伊伐布雷定及其與可藥用酸的加成鹽、更特別是其鹽酸鹽的制備和治療用途已經 在歐洲專利說明書EP 0 534 859中描述。
該專利說明書描述了由式(II)化合物開始合成伊伐布雷定鹽酸鹽
將該式(II)化合物進行還原反應，以產生式(III)化合物
將該式(III)化合物轉化成式(IV)化合物
將該式(IV)化合物拆分以產生式(V)化合物
將該式(V)化合物與式(VI)化合物反應
(VII),將該式(VII)化合物催化氫化，產生伊伐布雷定，然后將其轉化成其鹽酸鹽。所述合成路線的缺點在于其導致伊伐布雷定的收率僅大約為0. 5%。鑒于此化合物的藥學價值，重要的是能夠通過有效合成方法獲得該化合物，導致 優良收率的伊伐布雷定。
本發明涉及外消旋體或旋光體形式的式(VIII)化合物的合成方法 ch3on
(VIII),
其特征在于將外消旋體或旋光體形式的式(II)化合物
與式(IX)化合物，
(IX)
在過渡金屬或鑭系元素的鹽存在下、在溶劑中反應， 產生外消旋體或旋光體形式的式(X)化合物 將該式(X)化合物通過供氫劑(hydride donor agent)的作用轉化成式(VIII) 化合物。在本發明的一個優選實施方案中，式(II)化合物為旋光體，更特別是(S)構型。然 后該式(X)化合物與所述供氫劑的反應的產物為式(I)伊伐布雷定，式(VIII)化合物的一 個具體實例 該式(I)伊伐布雷定可任選地轉化成其與可藥用酸的加成鹽及其水合物，所述可 藥用酸選自鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二 酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、抗壞血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸和樟腦酸。在本發明的另一個優選實施方案中，式(II)化合物為外消旋體。該式(X)化合物 與所述供氫劑的反應之后進行以外消旋體獲得的式(VIII)化合物的光學拆分步驟，以產 生式(I)伊伐布雷定 式(i)伊伐布雷定可任選地轉化成其與有可藥用酸的加成鹽及其水合物，所述可 藥用酸選自鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二 酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、抗壞血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸和樟腦酸。在可用于進行式(II)化合物與式(IX)化合物之間反應的過渡金屬或鑭系元素的 鹽中，可以提及但不限于氯化銅(I)、溴化銅(I)、碘化銅(I)、三氟甲磺酸釔(III)、三氟 甲磺酸鑭(III)、三氟甲磺酸鐠(III)、三氟甲磺酸釹(III)、三氟甲磺酸釤(III)、三氟甲磺 酸銪(III)、三氟甲磺酸釓(III)、三氟甲磺酸鋱(III)、三氟甲磺酸鏑(III)、三氟甲磺酸鈥 (III)、三氟甲磺酸鉺(III)和三氟甲磺酸镥(III)。優選用于進行式(II)化合物與式(IX)化合物之間反應的過渡金屬鹽為氯化銅 ⑴。在可用于進行式(II)化合物與式(IX)化合物之間反應的溶劑中，可以提及但不 限于
-醇類溶劑，尤其是甲醇、乙醇和異丙醇；-二甲基亞砜(DMS0)；
-N，N- 二 甲基甲酰胺(DMF)；-N-甲基吡咯烷酮(NMP)。優選用于進行式(II)化合物與式(IX)化合物之間反應的溶劑為甲醇。在可用于將式(X)化合物轉化成式(VIII)化合物的供氫劑中，可以提及但不限 于于四硼氫化鈉(sodium tetraborohydride)、氰基硼氫化鈉以及配合物硼烷-嗎啉和硼
烷-二甲胺。優選用于將式(X)化合物轉化成式(VIII)化合物的供氫劑為四硼氫化鈉。在可用于將式(X)化合物轉化成式(VIII)化合物的溶劑中，可以提及但不限于-醇類溶劑，尤其是甲醇、乙醇和異丙醇；-N，N- 二 甲基甲酰胺(DMF)；-N-甲基吡咯烷酮(NMP)。外消旋體或旋光體形式的式(X)化合物為新產物，其可用作化學或藥學工業的合 成中間體，尤其在伊伐布雷定、其與可藥用酸的加成鹽及其水合物的合成中，由此它們形成 本發明的完整部分。以下實施例說明了本發明。所用縮寫詞列表IR 紅外線實施例1 :3-{3-「「(3，4_ 二甲氧基二環「4. 2.01 辛 _1，3，5_ 三烯 _7_ 基)甲 基]_ (甲基)氨基]丙基} -7，8- 二甲氧基} -1，3，4，5-四氫-2H-3-苯并氮雜罩-2-酮步驟1 :N-「3-(7，8- 二甲氧基_2_氧代_1，2，4，5-四氫-3H-3-苯并氮雜 罩-3-基)丙基]-3，4-二甲氧基-N-甲基二環[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-甲脒 (carboximidamide)在氮氣下，將2g(10. 6mmol)3，4-二甲氧基二環[4.2.0]辛_1，3，5_三烯-7-甲腈 溶于10mL甲醇。向所得溶液中加入1.3g(12. 7mm0l，1.2當量)氯化銅(I)(純度99% )。 然后逐滴加入溶于20mL甲醇中的4. 6g(15. 9mmol，1. 5當量)7，8-二甲氧基_3_[3_(甲氨 基)丙基]-1，3，4，5-四氫-2H-3-苯并氮雜罩-2-酮。回流加熱24小時。冷卻至0°C，加 入濃鹽酸直至PH為2，攪拌10分鐘以使銅鹽解絡。然后通過加入20%氫氧化鈉水溶液將 pH調至8。水相用二氯甲烷萃取，經18504干燥，過濾，然后蒸發至干。獲得含有35%期望 產物和21%初始胺的6. 4g棕色油。該油不經純化用于下述步驟。步驟2 :3_ {3-「「(3，4-二甲氧基二環[4. 2. 0]辛-1，3，5_ 三烯 _7_ 基)甲基](甲 基)氨基]-丙基} -7，8- 二甲氧基-1，3，4，5-四氫-2H-3-苯并氮雜草-2-酮將步驟1中獲得的6. 4g產物溶于65mL甲醇。然后在25°C加入481mg(12. 7mmol， 1. 2當量)四硼氫化鈉。在環境溫度攪拌過夜。加入26mL20%氫氧化鈉水溶液和100mL 二 氯甲烷，劇烈攪拌15分鐘。有機相用水洗滌，經18504干燥，過濾，然后蒸發至干。獲得6. 6g 油，通過300g 二氧化硅的快速色譜法(洗脫劑=二氯甲烷/乙醇/NH40H 90/10/1)純化。 獲得1. 6g油狀標題產物，其在環境溫度結晶。
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收率=33 % (經過2個步驟)IR(純):v = 1633,831,672cm_1實施例2 :3-{3-「{T(7S)-3,4-二甲氧基二環[4. 2. 0]辛 _1，3，5_ 三烯 基]甲 基}(甲基)氨基]丙基} -7，8- 二甲氧基-1，3，4，5-四氫-2H-3-苯并氮雜罩_2_酮鹽酸
Trrt. 將上述實施例中所得的2. lg外消旋化合物在裝有2. ikgChiralpak AD相 (粒徑20 u m)的60cmX 60mm柱上分離。所用的洗脫劑為50mL/min流速的乙醇/乙腈/ 二 乙胺(10/90/0. 1體積比)的混合物。在280nm波長使用相關的紫外檢測器。獲得0. 95g白色餅狀的(R)構型對映體，以及隨后的0. 95g也為白色餅狀的⑶ 構型對映體。然后，依照專利說明書EP 0 534 859 (實施例2步驟E)中所述的程序，獲得(S) 構型對映體的鹽酸鹽。
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權利要求
外消旋體或旋光體形式的式(VIII)化合物的合成方法其特征在于將外消旋體或旋光體的式(II)化合物與式(IX)化合物在過渡金屬或鑭系元素的鹽的存在下、在溶劑中反應，以產生外消旋體或旋光體形式的式(X)化合物將該式(X)化合物通過供氫劑的作用轉化成式(VIII)化合物。FSA00000078138600011.tif,FSA00000078138600012.tif,FSA00000078138600013.tif,FSA00000078138600014.tif
2.根據權利要求1的合成方法，其特征在于該式(II)化合物為(S)構型，并且該式 (X)化合物與所述供氫劑之間反應的產物為式(I)伊伐布雷定，式(VIII)化合物的一個具 體實例 可將該式(I)伊伐布雷定轉化成其與可藥用酸的加成鹽及其水合物，所述可藥用酸 選自鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬 酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、抗壞血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸和樟腦酸。
3.根據權利要求1的合成方法，其特征在于該式(II)化合物為外消旋體，并且該式 (X)化合物與所述供氫劑之間的反應后進行以外消旋體獲得的式(VIII)化合物的光學拆 分步驟，以產生式(I)伊伐布雷定 可將該式(I)伊伐布雷定轉化成其與可藥用酸的加成鹽及其水合物，所述可藥用酸 選自鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬 酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、抗壞血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸和樟腦酸。
4.根據權利要求1至3中任一項的合成方法，其特征在于用于進行式(II)化合物與 式(IX)化合物之間反應的過渡金屬或鑭系元素的鹽選自氯化銅(I)、溴化銅(I)、碘化銅 (I)、三氟甲磺酸釔(III)、三氟甲磺酸鑭(III)、三氟甲磺酸鐠(III)、三氟甲磺酸釹(III)、 三氟甲磺酸釤(III)、三氟甲磺酸銪(III)、三氟甲磺酸釓(III)、三氟甲磺酸鋱(III)、三氟 甲磺酸鏑(III)、三氟甲磺酸鈥(III)、三氟甲磺酸鉺(III)和三氟甲磺酸镥(III)。
5.根據權利要求1至4中任一項的合成方法，其特征在于用于進行式(II)化合物與 式(IX)化合物之間反應的溶劑選自醇類溶劑、二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基 吡咯烷酮。
6.根據用于權利要求1至5中任一項的合成方法，其特征在于用于將式(X)化合物 轉化成式(VIII)化合物的供氫劑選自四硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、配合物硼烷-嗎啉和配 合物硼烷-二甲胺。
7.外消旋體或旋光體形式的式(X)化合物
全文摘要
合成式(Ⅰ)的伊伐布雷定及其與可藥用酸的加成鹽的方法。
文檔編號C07D223/16GK101851204SQ20101015468
公開日2010年10月6日 申請日期2010年3月31日 優先權日2009年3月31日
發明者A·德辛斯, B·塞爾基茨, J-L·派格利昂 申請人:瑟維爾實驗室