專利名稱：一種3-芳基乳酸衍生物的制備方法
技術領域：
本發明屬于醫藥領域，涉及一種乳酸衍生物的制備方法，尤其是涉及一種3-芳基乳酸衍生物的制備方法。
背景技術：
3-芳基乳酸衍生物I或其對映體ent-I是有機合成中的重要化合物，在藥物和農藥生產中作為中間體。Zheng等人報道了在動物體內實驗中，Ia(R =異丙基，R3 = OH, R4 = H)是中藥丹參滴丸的主要代謝物，在心臟中濃度較高，具有舒張心肌的作用，有望作為藥物治療心腦血管疾病(D. Zheng, et al，J. Sep. Sci. 2007，30，851)。但目前Ia的對映選擇性制備方法未見報道。作為其用途的進一步例證，游離的3-苯基乳酸或其鹽II也具有顯著的生理活性和治療用途，例如，IIa (M = H, R3 = OH, R4 = H)即丹參素，IIa和其Na鹽lib (M = Na，R3 =0H,R4 = H)是中藥丹參水溶性部位的主要有效成分(張德成，et al,中成藥研究，1982， (1)，對)，具有治療心腦血管疾病的作用(楊春欣，中國藥理學通報，1997，13，298)。目前 IIa和IIb的對映選擇性制備方法也未見報道。再例如，CN1425659A公開了丹參丹酚酸B的提取方法，其主要有效成分丹酚酸B的結構中含有兩個3-(3，4-二羥基苯基)乳酸(IIa)片段，可以通過兩分子的IIa與相應的二酸發生酯化反應制備。已知的制備3-苯基乳酸衍生物的方法包括氨基酸與亞硝酸發生重氮化反應后用羥基取代的方法，包括先從苯乙醛制備氰醇然后將腈水解為羧基的方法，包括還原酮酸酯的方法，還包括酶催化的方法。例如，L-酪氨酸與亞硝酸反應制備3- (4-羥基苯基)乳酸，產率低于10 %，同時生成大量副產物，分離和純化復雜(Z. fur. Phys. Chem. 1910，65，398)。從苯乙醛制備氰醇然后將腈水解為羧基的方法涉及劇毒的氰化物如HCN、NaCN, KCN等，因此在安全操作方面存在限制。同時，非酶催化的反應得到的氰醇及最終產物為外消旋。另外，取代的苯乙醛原料制備不易，且易變質。中國專利CN951098050. X公開了一種外消旋I的生產方法，利用了鈀或鉬催化酮酸酯的氫化還原反應。但該方法無法制備光學活性的I。德國專利DE2047839公開了一種外消旋II的制備方法，利用了鈀或鎳催化2， 3-環氧酸鹽的氫解脫氧反應。但原料環氧化合物的制備步驟較多，也未報道光學活性II的制備。利用(+)-Ipc2BCl為不對稱還原試劑的可從酮酸制備光學活性的I，但該試劑價格昂貴，而且必須用化學計量的試劑CTetrahedron Lett. 1998，39，5501)。酶催化的方法(Arch. Pharm. (Weinheim) 1988，321，179)存在適用范圍窄，條件苛刻，分離和純化復雜等不足。
另外，曾報道一種相關的碳親核試劑與光學活性2，3-環氧丙酸酯的開環反應制備光學活性羥基酸的方法，但其中的碳親核試劑不包括芳基(TetrahedronLett. 1987，28， 1993)。
發明內容
本發明的目的就是為了克服上述現有技術存在的缺陷而提供一種對映純度高，使用范圍廣泛的3-芳基乳酸衍生物的制備方法。本發明的目的可以通過以下技術方案來實現一種3-芳基乳酸衍生物的制備方法，其特征在于，該方法包括以下步驟(1)將肉桂酸酯、N-甲基嗎啉-N-氧化物、手性配體、鋨酸鉀按重量比為 (400-800) (200-300) 6. 5 1置于雙羥化反應溶劑中，攪拌3_5小時，經過不對稱雙羥化，制備得到手性二醇；(2)將得到的手性二醇、酰基化劑、有機堿按重量比為10 (4-5) (2-3)置于溶劑中，在室溫下攪拌反應40-50分鐘，制備得到環碳酸酯；(3)將環碳酸酯、催化劑、添加劑按重量比為100 (5-10) (80-100)置于反應
溶劑中，在氫氣氣氛下，控制氫氣壓力為5-30大氣壓，反應溫度為30-60°C，攪拌反應3-5 小時，使環碳酸酯中的芐位碳酸酯發生氫解反應并脫去二氧化碳，即得到3-芳基乳酸衍生物。所述步驟(1)中的手性配體包括1，4-( 二氫奎寧氧基)苯并二嗪或1，4-( 二氫奎尼定氧基)苯并二嗪，所述的雙羥化反應溶劑包括二氯甲烷、叔丁醇、水、四氫呋喃中的一種或幾種，優選二氯甲烷、叔丁醇、水按體積比為1 1 1的混合物。所述步驟O)中的酰基化劑包括碳酸二三氯甲酯、氯甲酸三氯甲酯或光氣，優選碳酸二三氯甲酯，所述的有機堿包括吡啶、三乙胺、三丁胺、2，6_ 二甲基吡啶或二異丙基乙基胺，優選吡啶，所述的溶劑包括四氫呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳或乙酸乙酯，優選四氫呋喃。所述步驟O)中的環碳酸酯的化學式如下所示
權利要求
1.一種3-芳基乳酸衍生物的制備方法，其特征在于，該方法包括以下步驟(1)將肉桂酸酯、N-甲基嗎啉-N-氧化物、手性配體、鋨酸鉀按重量比為 (400-800) (200-300) 6. 5 1置于雙羥化反應溶劑中，攪拌3_5小時，經過不對稱雙羥化，制備得到手性二醇；(2)將得到的手性二醇、酰基化劑、有機堿按重量比為10 (4-5) (2-3)置于溶劑中，在室溫下攪拌反應40-50分鐘，制備得到環碳酸酯；(3)將環碳酸酯、催化劑、添加劑按重量比為100 (5-10) (80-100)置于反應溶劑中，在氫氣氣氛下，控制氫氣壓力為5-30大氣壓，反應溫度為30-60°C，攪拌反應3-5小時， 使環碳酸酯中的芐位碳酸酯發生氫解反應并脫去二氧化碳，即得到3-芳基乳酸衍生物。
2.根據權利要求1所述的一種3-芳基乳酸衍生物的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)中的手性配體包括1，4-(二氫奎寧氧基)苯并二嗪或1，4-( 二氫奎尼定氧基)苯并二嗪，所述的雙羥化反應溶劑包括二氯甲烷、叔丁醇、水、四氫呋喃中的一種或幾種，優選二氯甲烷、叔丁醇、水按體積比為1:1:1的混合物。
3.根據權利要求1所述的一種3-芳基乳酸衍生物的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)中的酰基化劑包括碳酸二三氯甲酯、氯甲酸三氯甲酯或光氣，優選碳酸二三氯甲酯，所述的有機堿包括吡啶、三乙胺、三丁胺、2，6_ 二甲基吡啶或二異丙基乙基胺，優選吡唆，所述的溶劑包括四氫呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳或乙酸乙酯，優選四氫呋喃。
4.根據權利要求1所述的一種3-芳基乳酸衍生物的制備方法，其特征在于，所述步驟 (2)中的環碳酸酯的化學式如下所示
5.根據權利要求1所述的一種3-芳基乳酸衍生物的制備方法，其特征在于，所述步驟(3)中的催化劑包括5-10wt%的鈀碳，所述的添加劑包括三乙胺或三丁胺，優選三乙胺， 所述的反應溶劑包括乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸異丙酯、乙醇、甲醇或四氫呋喃，優選乙酸乙
6.根據權利要求1所述的一種3-芳基乳酸衍生物的制備方法，其特征在于，步驟(3) 得到的3-芳基乳酸衍生物的化學式如下所示
7.根據權利要求1所述的一種3-芳基乳酸衍生物的制備方法，其特征在于，所述步驟 (3)中得到的3-芳基乳酸衍生物與酸加熱水解，控制水解溫度為70-100°C，并與堿進行中和反應或與鹽進行鹽析反應，分離得到3-芳基乳酸鹽，該3-芳基乳酸鹽的化學式如下所示
8.根據權利要求7所述的一種3-芳基乳酸衍生物的制備方法，其特征在于，所述的步驟(3)中得到的3-芳基乳酸衍生物、酸、堿或鹽的摩爾比為1 (3-20) (1-20)，所述的酸包括鹽酸、硫酸或三氟乙酸水溶液，優選鹽酸或三氟乙酸的90%水溶液，所述的堿包括碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀，優選碳酸氫鈉或碳酸氫鉀，所述的鹽包括氯化鎂。
9.根據權利要求1或7所述的一種3-芳基乳酸衍生物的制備方法，其特征在于，所述的3-芳基乳酸衍生物或3-芳基乳酸鹽應用于丹酚酸B或其鎂鹽的制備，治療心腦血管疾病。
全文摘要
本發明涉及一種3-芳基乳酸衍生物的制備方法，將肉桂酸酯、N-甲基嗎啉-N-氧化物、手性配體、鋨酸鉀置于雙羥化反應溶劑中，經過不對稱雙羥化制備得到手性二醇，手性二醇、酰基化劑、有機堿混合攪拌得到環碳酸酯；環碳酸酯、催化劑、添加劑置于反應溶劑中，在氫氣氣氛下攪拌反應使環碳酸酯中的芐位碳酸酯發生氫解反應并脫去二氧化碳，得到3-芳基乳酸衍生物。與現有技術相比，本發明利用Sharpless對映選擇性雙羥化和環碳酸酯的氫解為關鍵反應，以高對映選擇制備了3-芳基乳酸衍生物和其對映體，得到的產物對映純度高，適用范圍廣，得到的產物可以用于治療心腦血管疾病。
文檔編號C07D317/46GK102234229SQ201010152508
公開日2011年11月9日 申請日期2010年4月20日 優先權日2010年4月20日
發明者孫智華, 王竝, 范爾康 申請人:上海博拉酶諾化學科技有限公司