脲基類肽氨肽酶n抑制劑及其應用的制作方法

專利名稱：：脲基類肽氨肽酶n抑制劑及其應用的制作方法
技術領域：
：本發明涉及一種脲基類肽氨肽酶N抑制劑及其制備方法和用途，屬于化學
技術領域：
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背景技術：
：氨肽酶N(APN，⑶13)是一族II型膜結合糖蛋白，分子量約為150Kd，屬于鋅離子依賴性金屬蛋白酶和氨肽酶Ml家族的Gluzincins亞族，以同源二聚體的形式存在于細胞膜，參與底物N端氨基酸的降解。氨肽酶N廣泛分布于GM-SCF和發育各階段的髓細胞；在非血細胞，分布于造血器官的基質細胞，腫瘤血管內皮細胞，各種上皮細胞包括腎臟近曲小管上皮細胞、膽管上皮細胞和小腸刷狀緣上皮細胞等；也分布于成纖維細胞、間葉細胞腫瘤細胞等的表面；血清中也有少量的可溶性APN存在。APN參與機體的生理調節，在血細胞分化，血管發生，細胞增殖與凋亡和免疫調節等多個生理病理調控網絡中起重要作用。研究證明，氨肽酶N在腫瘤發生、發展、侵襲轉移、凋亡、腫瘤血管生成以及病毒感染中發揮重要的作用。1)氨肽酶N在腫瘤細胞表面高水平表達。該酶可降解細胞外基質，從而促進腫瘤細胞侵襲與轉移。細胞外基質在維持細胞連接的穩定性和細胞間信號傳導中起著非常重要的作用。細胞外基質的降解還能通過促進存在于其中的生長因子的釋放而促進腫瘤的生長增殖(SatoY,Biol.Pharm.Bull.,2004,27(6)772-776；Saiki,I.；etal.Int.J.Cancer.,1993,54,137；MenradΑ.,SpeicherD.,WackerJ.,etal.CancerRes.,1993,53(6):1450-1455)。2)氨肽酶N能夠刺激血管內皮細胞釋放腫瘤微血管形成相關因子，促進腫瘤細胞血管生成。APN在新生血管內皮細胞和亞內皮細胞高表達，可方便內皮細胞入侵周圍其他組織。這也是血管生成的基本內容，血管生成是腫瘤生長和轉移的第一步。3)APN在粒細胞及淋巴細胞表面大量表達，同時也參與了T淋巴細胞依賴的炎癥反應；還能夠表達于抗原遞呈細胞表面，降解免疫活性物質(如白介素_8)；參與抗原處理和細胞表面的主要組織相容性復合體II型(MHC-II)粘附抗原決定簇依賴的T細胞對抗原的識別，降低了T細胞對其抗原的識別能力，同時削弱了巨噬細胞和NK細胞對腫瘤細胞的識別和殺傷能力，使機體免疫力下降，因而促進了腫瘤細胞的增殖，而抑制了其凋亡。4)氨肽酶N作為人冠狀病毒HCoV-229E和傳染性胃腸炎病毒(TGEV)表面的受體，在上呼吸道感染(如SARS)和急性腸炎中扮演重要角色，且其發揮作用與酶的活性相關(Delmas，B.，etal.Nature,1992,357,417；Yeager,C.L.；etal.Nature，1992，357，420)。APN還參與了T淋巴細胞依賴的炎癥反應和HIV病毒顆粒進入宿主細胞的過程。研究表明，在感染HIV的患者體內氨肽酶N活性遠遠高于健康志愿者(ShenW,LiB,etal.Blood，2000，96(8)，2887；ShippMA,etal.Blood，1993，82(4)，1052)。5)氨肽酶N參與內源性鎮痛物質內啡肽和腦啡肽的降解，從而引起P物質的過度釋放，導致疼痛。6)氨肽酶N降解血管緊張素，參與機體血壓的調節(Mitsui,Τ.；etal.Biol.Pharm.Bull.，2004，27，768.)。十幾年以來，對APN抑制劑的研究開發極為迅速，但至今為止只有唯一一個上市藥物——烏苯美司。APN抑制劑作為肽酶的抑制劑，大多數為肽或肽的類似物，對體內酶的降解比較敏感；另外由于控制腫瘤生長增殖和凋亡的調控網絡十分龐大而且復雜，例如通過多種生長因子受體酪氨酸激酶的體內信號轉導或通過對整合素受體的活化從而代償性促進腫瘤生長增殖、抑制其凋亡，這也是大多數包括APN抑制劑在內的非細胞毒靶標型抗腫瘤藥物在臨床階段被槍斃的原因所在。另外，目前臨床或臨床前研究較多的氨肽酶N的抑制劑多為天然產物，例如烏苯美司(Ubenimex)作為一個具有含β-氨基酸的類二肽結構，目前作為免疫增強劑用于白血病的治療，是從橄欖網狀鏈霉菌(Str印tomycesolivorecticuli)的培養液中分離得到的，全合成代價昂貴，因而來源有限。本發明中所設計的脲基類肽化合物在針對于氨肽酶N活性篩選中發現，幾個藥物分子其活性類似或優于目前唯一上市的烏苯美司。
發明內容本發明針對現有技術的不足，提供一種脲基類肽氨肽酶N抑制劑及其制備方法和用途。本發明的技術方案是具有通式(I)、(II)或(III)的類肽化合物，以及其光學異構體、非對映異構體和消旋體混合物，其藥學上可接受的鹽，溶劑合物或前藥(I)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(II)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(III)其中，R1是氫，各種天然或非天然氨基酸α碳上的取代基，這些氨基酸包括各種α-氨基酸如甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、苯丙氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、賴氨酸、鳥氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、絲氨酸、蘇氨酸、組氨酸、色氨酸、精氨酸、半胱氨酸、瓜氨酸、脯氨酸、羥脯氨酸、酪氨酸等等；各種β-氨基酸如β-氨基丙酸、β-氨基苯丙酸等等；Y-氨基酸如Y“氨基丁酸等，D-氨基酸如D型的甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、苯丙氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、賴氨酸、鳥氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、絲氨酸、蘇氨酸、組氨酸、色氨酸、精氨酸、半胱氨酸、瓜氨酸、脯氨酸、羥脯氨酸、酪氨酸等等；其他氨基酸如各種S-氨基酸等。R1'是氫，各種天然或非天然氨基酸α碳上的取代基，這些氨基酸包括各種α-氨基酸如甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、苯丙氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、賴氨酸、鳥氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、絲氨酸、蘇氨酸、組氨酸、色氨酸、精氨酸、半胱氨酸、瓜氨酸、脯氨酸、羥脯氨酸、酪氨酸等等；各種β-氨基酸如β-氨基丙酸、β-氨基苯丙酸等等；Y“氨基酸如Y“氨基丁酸等，D-氨基酸如D型的甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、苯丙氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、賴氨酸、鳥氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、絲氨酸、蘇氨酸、組氨酸、色氨酸、精氨酸、半胱氨酸、瓜氨酸、脯氨酸、羥脯氨酸、酪氨酸等等；其他氨基酸如各種δ-氨基酸等。R2是氫，C1-12脂肪鏈烷基，芳香基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基；任選被一個或多個如下基團取代輕基，鹵素，硝基，氰基，胍基，羧基，鹵C1-12烷基，C1-12烷氧基，C1-12烷基，C1-12環烷基，芳基，雜芳基，或芳基C1-12烷基；X是異羥肟酸基，羧基；或C1-12脂肪鏈烷氧基，芳香氧基，芳基烷氧基，雜芳氧基，雜芳基烷氧基，C1-12脂肪鏈烷胺基，芳香胺基，芳基烷胺基，雜芳胺基，雜芳基烷胺基；任選被一個或多個如下基團取代羥基，鹵素，硝基，氰基，胍基，羧基，鹵C1-12烷基，C1-12烷氧基，C1-12烷基，C1-12環烷基，芳基，雜芳基，芳基C1-12烷基；Y是氫，芳酰基，雜芳酰基，芳基C1-6烷酰基，雜芳基C1-9烷酰基，Cl_6烷酰基，芳磺酰基，雜磺酰基，芳基C1-6烷磺酰基或雜芳基C1-9烷磺酰基；各種用于保護氨基酸氨基的保護基，如叔丁氧羰基，芐氧羰基，芴甲氧羰基，2-聯苯基-2-丙氧羰基，鄰苯二甲酰亞胺基，對甲苯磺酰基，三苯甲基，甲酰基，乙酰基或三氟乙酰基等。上述式(I)或(II)中*所示的碳具有S構型。優選的，上述的脲基類肽化合物⑴、(II)或(III)具體包括如下化合物優選的，上述的脲基類肽化合物(I)是下列化合物之一Ia2-(3-叔丁基脲基)_N_羥基乙酰胺、2a(2S)_2_甲基_2_(3_叔丁基脲基)-N-羥基乙酰胺、3a(2S)-2-異丙基_2-(3_叔丁基脲基)_N_羥基乙酰胺、4a(2S)_2_(2-甲基)-丙基_2_(3_叔丁基脲基)_N_羥基乙酰胺、5a(2S)-2-(l-甲基)_丙基_2-(3_叔丁基脲基)_N_羥基乙酰胺、6a(2S)_2_芐基_2_(3_叔丁基脲基)-N-羥基乙酰胺、7a(2S)_2_(甲硫基)-乙基_2_(3_叔丁基脲基)-N-羥基乙酰胺、8a(2S)_2_[4_(N-芐氧羰基)-氨基丁基]_2_(3_叔丁基脲基)-N-羥基乙酰胺、Ib2-(3-芐基脲基)-N-羥基乙酰胺、2b(2S)-2-甲基-2-(3-芐基脲基)-N-羥基乙酰胺、3b(2S)-2-異丙基-2-(3-芐基脲基)_N_羥基乙酰胺、4b(2S)-2-(2-甲基)_丙基_2_(3_芐基脲基)_N_羥基乙酰胺、5b:(2S)-2-(l-甲基)_丙基-2-(3-芐基脲基)-N-羥基乙酰胺、6b(2S)-2-芐基-2-(3_芐基脲基)-N-羥基乙酰胺、7b(2S)-2-(甲硫基)-乙基-2-(3_芐基叔丁基脲基)-N-羥基乙酰胺、8b(2S)-2-[4-(N-芐氧羰基)-氨基丁基]_2_(3_芐基叔丁基脲基)-N-羥基乙酰胺、Ic2-(3-苯乙基脲基)-N-羥基乙酰胺、2c(2S)-2-甲基_2-(3_苯乙基脲基)-N-羥基乙酰胺、3c(2S)-2-異丙基_2-(3_苯乙基脲基)-N-羥基乙酰胺、4c:(2S)-2-(2-甲基)_丙基_2_(3_苯乙基脲基)_N_羥基乙酰胺、5c:(2S)-2-(l-甲基)_丙基_2_(3_苯乙基脲基)_N_羥基乙酰胺、6c(2S)-2-芐基-2-(3_苯乙基脲基)-N-羥基乙酰胺、7c(2S)-2-(甲硫基)_乙基-2-(3-苯乙基脲基)-N-羥基乙酰胺或8c(2S)-2-[4_(N-芐氧羰基)-氨基丁基]_2_(3_苯乙基脲基)-N-羥基乙酰胺。優選的，上述的脲基類肽化合物(II)是下列化合物之一If:2_[3-(1-羥基氨基甲酰基-3-甲基-丁基)_脲基]_4_甲基戊酸、2f2-[3-(1-羥基氨基甲酰基-3-甲基-丁基)_脲基]_3_苯基丙酸、3f:2-[3-(1_羥基氨基甲酰基-2-苯基-乙基)_脲基]-4-甲基戊酸、4f2-[3-(1-羥基氨基甲酰基-2-苯基-乙基)-脲基]_3_苯基丙酸、lg:2-[3-(l-羥基氨基甲酰基-3-甲基-丁基)_脲基]_4_甲基戊酸羥基酰胺、2g2-[3-(1-羥基氨基甲酰基-3-甲基-丁基)_脲基]_3_苯基丙酸羥基酰胺、3g2-[3-(1-羥基氨基甲酰基-2-苯基-乙基)-脲基]~4~甲基戊酸羥基酰胺或4g2-[3-(1-羥基氨基甲酰基-2-苯基-乙基)-脲基]_3_苯基丙酸羥基酰胺。優選的，上述的脲基類肽化合物(III)是下列化合物之一Id6-芐氧羰基氨基-2-(3-羧甲基脲基)_己酸、2d:(2S，2’S)-6-芐氧羰基氨基-2-[3-(2-甲基)_羧甲基脲基]_己酸、3d(2S，1，S)-6-芐氧羰基氨基_2_[3_(1_羧基-乙基)_脲基]_己酸、4d(2S，1’S)-6-芐氧羰基氨基_2_[3_(1_羧基_2_甲基丙基)_脲基]_己酸、5d(2S，1’S)-6-芐氧羰基氨基_2_[3_(1_羧基_3_甲基丁基)_脲基]_己酸、6d(2S，1’S)-6-芐氧羰基氨基_2_[3_(1_羧基_2_甲基丁基)_脲基]_己酸、7d(2S，1，S)-6-芐氧羰基氨基_2_[3_(1_羧基_2_芐基)_脲基]_己酸、8d(2S，1’S)-6-芐氧羰基氨基_2_[3_(1_羧基_3_甲硫基丙基)_脲基]_己酸、Ie(2S，1’S)-6-芐氧羰基氨基_2_[3_(5_芐氧羰基氨基羧基-戊基)_脲基]-己酸、2e(3’S)-[5_羥基氨基羰基_5_(3_羥基氨基羰基甲基-脲基)_戊基]_氨基甲酸芐酯、3e(3，S，l”S)-{5_羥基氨基羰基_5-[3-(1_羥基氨基羰基乙基)_脲基]-戊基}_氨基甲酸芐酯、4e(3'S，1”S)-{5_羥基氨基羰甲基_5_[3_(1_羥基氨基羰基_2_甲基)_丙基脲基]-戊基}_氨基甲酸芐酯、5e(3，S，1”S)-{5_羥基氨基羰甲基_5_[3_(1_羥基氨基羰基_3_甲基)-丁基脲基]-戊基}_氨基甲酸芐酯、6e(3'S，1”S)-{5_羥基氨基羰甲基_5_[3_(1_羥基氨基羰基_2_苯乙基脲基]-戊基}_氨基甲酸芐酯、7e(3'S，1”S)-{5_羥基氨基羰甲基_5_[3_(1_羥基氨基羰基_3_甲硫基)_丙基脲基]-戊基}_氨基甲酸芐酯、8e(3’S，1”S)-{5_[3_(5_芐氧羰基氨基羥基氨基羰基-戊基)_脲基]_5_羥基氨基羰基-戊基}_氨基甲酸芐酯、讓(2幻-6-芐氧羰基-2-(3-甲氧羰基甲基-脲基)己酸甲酯、2h:(2S，2，S)-6-芐氧羰基2-[3-2-(甲氧羰基乙基)_脲基]己酸甲酯、3h:(2S，l’S)-6-芐氧羰基-2-[3-(1-甲氧羰基_2_甲基丙基)_脲基]己酸甲酯、4h:(2S，l’S)-6-芐氧羰基-2-[3-(1-甲氧羰基_3_甲基丁基)_脲基]己酸甲酯、5h:(2S，l’S)-6-芐氧羰基-2-[3-(1-甲氧羰基_2_甲基丁基)_脲基]己酸甲酯、6h(2S，1’S)-6-芐氧羰基_2_[3-(1-甲氧羰基_2_苯基乙基)-脲基]己酸甲酯、7h(2S，1’S)-6-芐氧羰基_2_[3_(1_甲氧羰基_3_甲硫基丙基)_脲基]己酸甲酯、Ii(2S)-6-芐氧羰基-2-(3_芐氧羰基甲基_脲基)己酸芐酯、2i:(2S，2’S)-6_芐氧羰基2-[3-2_(芐氧羰基乙基)_脲基]己酸芐酯、3i:(2S，1’S)-6-芐氧羰基-2-[3-(1-芐氧羰基-2-甲基丙基)_脲基]己酸芐酯、4i:(2S，1’S)-6-芐氧羰基-2-[3-(1-芐氧羰基-3-甲基丁基)_脲基]己酸芐酯、5i:(2S，1’S)-6-芐氧羰基-2-[3-(1-芐氧羰基-2-甲基丁基)_脲基]己酸芐酯、6i(2S，1’S)-6-芐氧羰基_2_[3_(1_芐氧羰基_2_苯基乙基)-脲基]己酸芐酯或7丨(25，1、)-6-芐氧羰基-2-[3-(1-芐氧羰基-3-甲硫基丙基)_脲基]己酸芐酯。在上述化合物中，最優選4b、5b、6b、7b、4c、6c、4d、4e之一。此外，本發明還包括一種適于口服給予哺乳動物的藥物組合物，包含上述通式(I)、(II)或(III)的類肽化合物和藥學上可接受載體，任選包含一種或多種藥學上可接受的賦形劑。此外，本發明還包括一種適于胃腸外給予哺乳動物的藥物組合物，包含上述通式(I)、(II)或(III)的類肽化合物和藥學上可接受載體，任選包含一種或多種藥學上可接受的賦形劑。這些類肽化合物在預防或治療與氨肽酶N活性或表達異常相關的哺乳動物疾病的藥物的應用。所述的與氨肽酶N活性或表達異常的相關哺乳動物疾病包括炎癥，癌癥，多發性硬化癥，各種組織潰瘍或組織潰瘍性病癥，牙周病，大皰性表皮松懈癥，白血病等。因此，本發明還涉及含有(I)、(II)或(III)結構化合物的藥物組合物。發明詳述所用的定義和術語本文中所用的術語和定義含義如下“各種天然或非天然氨基酸α碳上的取代基”是指20種天然氨基酸，非天然α-氨基酸，β-氨基酸，Y-氨基酸，S-氨基酸，D-氨基酸等等，及其仍屬于氨基酸的衍生物，優選天然α"氨基酸，如苯丙氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸。“鹵”，或“鹵素”包括氟、氯、溴或碘。“環烷基”是取代或未取代的，飽和或不飽和的環狀烷基，其含有碳原子和/或一個或多個雜原子。該環可以是單環或稠環，橋環或螺環的環系。單環通常有3-9個原子，優選有4-7個原子，多環含有7-17個原子，優選含有7-13個原子。“雜烷基”指飽和或不飽和、含碳原子和至少一個雜原子的鏈，其中任意一個雜原子不相鄰。雜烷基中含有2-15個原子(碳原子)，優選含有2-10個原子。雜烷基可以是直連或支鏈、取代或未取代的。“芳基”是指芳族碳環基團，優選的芳環含有6-10個碳原子。“雜芳基”是芳族雜環，可以是單環或雙環基團。“環烷氧基”是取代或未取代的，飽和或不飽和的環狀烷氧基，其含有碳原子和/或一個或多個雜原子。該環可以是單環或稠環，橋環或螺環的環系。單環通常有3-9個原子，優選有4-7個原子，多環含有7-17個原子，優選含有7-13個原子。“環烷胺基”是取代或未取代的，飽和或不飽和的環狀烷胺基，其含有碳原子和/或一個或多個雜原子。該環可以是單環或稠環，橋環或螺環的環系。單環通常有3-9個原子，優選有4-7個原子，多環含有7-17個原子，優選含有7-13個原子。“雜烷氧基”指飽和或不飽和、含碳原子和至少一個雜原子的鏈，其中任意一個雜原子不相鄰。雜烷氧基中含有2-15個原子(碳原子)，優選含有2-10個原子。雜烷氧基可以是直連或支鏈、取代或未取代的。“雜烷胺基”指飽和或不飽和、含碳原子和至少一個雜原子的鏈，其中任意一個雜原子不相鄰。雜烷胺基中含有2-15個原子(碳原子)，優選含有2-10個原子。雜烷胺基可以是直連或支鏈、取代或未取代的。“芳氧基”是指芳族碳環氧基基團，優選的芳環含有6-10個碳原子。“芳胺基”是指芳族碳環胺基基團，優選的芳環含有6-10個碳原子。“雜芳氧基”是芳族雜環氧基，可以是單環或雙環基團。“雜芳胺基”是芳族雜環胺基，可以是單環或雙環基團。“芳酰基”是指芳香族碳環末端連有羰基的基團。優選的芳環含有6-10個碳原子。“環烷酰基”是取代或未取代的，飽和或不飽和的環狀末端連有羰基的基團，其含有碳原子和/或一個或多個雜原子。該環可以是單環或稠環，橋環或螺環的環系。單環通常有3-9個原子，優選有4-7個原子，多環含有7-17個原子，優選含有7-13個原子。“雜芳酰基”是芳族雜環末端連有羰基的基團，可以是單環或雙環基團。較佳的雜芳基包括，例如噻吩基，呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡嗪基、噻唑基、嘧啶基、喹啉基、以及四氮唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、吲哚基等。“雜烷基”指飽和或不飽和、含碳原子和至少一個雜原子的鏈，其中任意一個雜原子不相鄰。雜烷基中含有2-15個原子(碳原子)，優選含有2-10個原子。雜烷基可以是直連或支鏈、取代或未取代的。“芳基”是指芳族碳環基團。優選的芳環含有6-10個碳原子。“環烷基”是取代或未取代的，飽和或不飽和的環狀基團，其含有碳原子和/或一個或多個雜原子。該環可以是單環或稠環，橋環或螺環的環系。單環通常有3-9個原子，優選有4-7個原子，多環含有7-17個原子，優選含有7-13個原子。“藥學上可接受的鹽”是指式(I)、(II)或(III)化合物具有療效且無毒的鹽形式。其可由任一堿性基團(如氨基)形成陽離子鹽。本領域已知許多這樣的鹽。在任何酸性基團(如羧基)上形成的陽離子鹽，或是在任何堿性基團(如氨基)上形成的陰離子鹽。這些鹽有許多是本領域已知的，如陽離子鹽包括堿金屬(如鈉和鉀)和堿土金屬(如鎂和鈣)的鹽以及有機鹽(如胺鹽)。這些鹽是熟練技術人員熟知的，熟練的技術人員可制備本領域知識所提供的任何鹽。此外，熟練技術人員可根據溶解度、穩定性、容易制劑等取某種鹽而舍另一種鹽。這些鹽的測定和最優化在熟練技術人員的經驗范圍內。“溶劑合物”是溶質(如氨肽酶N抑制劑)和溶劑(如水)組合形成的配合物。參見J.Honig等，TheVanNostrandChemist，sDictionary,p.650(1953)。本發明采用的藥學上可接受的溶劑包括不干擾氨肽酶N抑制劑的生物活性的那些溶劑(例如水、乙醇、乙酸、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜以及該領域技術人員所知的或容易確定的溶劑)。本文所用的“光學異構體”、“對映體”、“非對映體”、“消旋體”等定義了本發明化合物或其生理上的衍生物所有可能的立體異構體的形式。除非另有指示，本發明化合物的化學命名包括所有可能的立體化學形式的混合物，所屬混合物包含基本結構分子的所有非對映體和對映體，以及基本純凈的本發明化合物的單個異構體形式，即其中含有低于10%，優選低于5%，特別是低于2%，最優選低于1%的其它異構體。本發明類肽化合物各種立體異構體形式均明顯包含于本發明的范圍內。式(I)、(II)或(III)類肽化合物還可以其它被保護的形式或衍生物的形式存在，這些形式對本領域技術人員而言是顯而易見的，均應該包含于本發明的范圍內。如上所述的取代基自身還可被一個或多個取代基取代。這樣的取代基包括在C.Hansch禾口A.Leo，SubstituentConstantsforCorrelationAnalysisinChemistryandBiology(1979)中列出的那些取代基。優選的取代基包括，例如烷基，烯基，烷氧基，羥基，氧基，硝基，氨基，氨基烷基(如氨甲基等)，氰基，商，羧基，羰基烷氧基(如羰基乙氧基等)，硫基，芳基，環烷基，雜芳基，雜環烷基(如哌啶基，嗎啉基，吡咯基等)，亞氨基，羥烷基，芳基氧基，芳基烷基，及其結合。所述化合物的制備方法，反應步驟及反應式如下化合物(I)的制備方法如下以光學氨基酸為原料，相繼經酯化保護羧基，通過三光氣進行縮合連接相應的胺，再將甲酯經過相應反應得到目標化合物；或者以相應的胺味原來，相繼經由三光氣轉化為異氰酸酯，再與光學氨基酸的甲酯縮合，而后將甲酯經過相應反應得到目標化合物。合成路線<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>化合物(II)的制備方法如下以光學氨基酸為原料，相繼經酯化保護羧基，通過三光氣進行縮合，連接又一羧基經酯化保護的光學氨基酸，然后將需要脫掉的保護基脫掉，再將甲酯經過相應反應得到目標化合物。合成路線<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>化合物(III)的制備方法如下以芐氧羰基賴氨酸為原料相繼經過叔丁氧羰基保護氨基，與各種醇、酚、胺縮合，脫去叔丁氧羰基，再通過三光氣進行縮合連接相關基團，然后脫去芐氧羰基，或繼續跟相應的酰氯或酸酐進行縮合，或上其他的氨基保護基，得到目標化合物。合成路線<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>上述禮、隊’、12、父、￥如上述通式(I)、(II)或(III)的類肽化合物所定義；上述反應式中的試劑及反應條件(a)乙酰氯，無水甲醇，回流，(b)三光氣，飽和碳酸氫鈉水溶液，二氯甲烷，0°C，(C)如所用為各種上述的胺，三乙胺，二氯甲烷，(d)羥胺鉀，無水甲醇，25°C，(e)三光氣，甲苯，回流，(f)如所用為上述各種氨基酸甲酯鹽酸鹽，三乙胺，二氯甲烷，(g)如所用為上述各種氨基酸甲酯鹽酸鹽，三乙胺，二氯甲烷，(h)對甲苯磺酸，苯甲醇，90°C，(i)如所用為上述各種氨基酸甲酯鹽酸鹽，三乙胺，二氯甲烷，(j)鈀/碳，氫氣，無水甲醇，30°C，(k)如所用為上述各種氨基酸甲酯鹽酸鹽，三乙胺，二氯甲烷，(1)制備羧酸lmol/L氫氧化鈉，甲醇，25°C；制備異羥肟酸羥胺鉀，無水甲醇，25°C，(m)(Boc)2O,氫氧化鈉水溶液，四氫呋喃，室溫，(η)如所用為上述各種醇、酚或胺，EDCI,HOBt,二氯甲烷，室溫，(O)HCl乙酸乙酯飽和溶液，室溫，(ρ)三乙胺，二氯甲烷，室溫，(q)鈀/碳，氫氣，無水甲醇，30°C，(r)如所用為上述各種酰基所對應的酰氯或酸酐。所述化合物的具體操作步驟在實施例中將加以詳細說明。本領域技術人員可以對上述步驟進行變動以提高收率，他們可據本領域的基本知識確定合成的路線，如選擇反應物，溶劑和溫度，可以通過使用各種常規保護基以避免副反應的發生從而提高收率。這些常規的保護方法可參見例如T.Greene，ProtectingGroupsinOrganicSynthesis.顯然，上述路線為立體選擇性合成，通過上述路線還可制備得到其光學活性的類肽化合物。例如將原料各種氨基酸替換為其光學異構體(D構型)。本領域技術人員可方便地獲得此類脲基類肽衍生物的各種其他異構體，并可通過常規的分離手段純化，如手性鹽或手性層析柱等。氨肽酶N抑制活性的測試描述于Lejczak，B等.Biochemistry,1989，28，3549中。底物L-亮氨酰-ρ-硝基苯胺被氨肽酶N降解，產生在405nm有吸收的ρ-硝基苯胺，并且P-硝基苯胺的濃度與酶活性的大小呈正相關。通過檢測405nm處的吸收度確定ρ-硝基苯胺的含量，從而確定氨肽酶的活性，間接反映出抑制劑對酶活性抑制程度的大小。通式(I)、(II)或(III)的類肽化合物的體外抑酶試驗證明該類肽化合物為一種脲基類肽氨肽酶N抑制劑。本發明的脲基類肽在空間上與氨肽酶N的活性位點相匹配，因此在體外顯示了較高的抑酶活性。已上市的氨肽酶N抑制劑烏苯美司，多年來在臨床上用于治療白血病，并且可以作為免疫調節劑使用。本發明化合物作為脲基類肽氨肽酶N抑制劑的應用。在制備預防或治療與氨肽酶N活性異常表達相關的哺乳動物疾病的藥物中有廣闊的應用前景。根據現有技術，所述的與氨肽酶N活性異常表達的相關哺乳動物疾病包括炎癥，癌癥，多發性硬化癥，各種組織潰瘍或組織潰瘍性病癥，牙周病，大皰性表皮松懈癥和白血病。含有本發明化合物的藥物組合物本發明的部分衍生物可以游離形式或以鹽形式存在。本領域技術人員已知許多化合物類型的藥學上可接受的鹽及其制備方法。藥學上可接受的鹽包括常規的無毒性的鹽，包括這樣的化合物酸與無機或有機堿形成的鹽。本發明的化合物可形成水合物或溶劑合物。本領域熟練人員已知將化合物與水一起凍干時所形成的水合物或在溶液中與合適的有機溶劑濃縮時形成溶劑合物的方法。本發明包含含有治療量本發明化合物的藥物，和一種或多種藥學上可接受載體和/或賦形劑的藥物組合物。載體包括如鹽水，緩沖鹽水，葡萄糖，水，甘油，乙醇和它們的結合物，下文更詳細地論述。如果需要，該組合物還可以包含較小量的潤濕劑或乳化劑，或PH緩沖劑。該組合物可以是液體，懸浮液，乳劑，片劑，丸劑，膠囊，持續釋放制劑或粉末。該組合物可以用傳統的黏合劑和載體如三酸甘油酯配制成栓劑。口服制劑可以包括標準載體如藥物品級的甘露糖醇，乳糖，淀粉，硬脂酸鎂，糖精鈉，纖維素和碳酸鎂等等。視需要制劑而定，配制可以設計混合，制粒和壓縮或溶解成分。在另一個途徑中，該組合物可以配制成納米顆粒。使用的藥物載體可以為，例如，固體或者液體。典型的固體載體包括乳糖，石膏粉，蔗糖，滑石，凝膠，瓊脂，果膠，阿拉伯膠，硬脂酸鎂，硬脂酸等等。固體載體可以包括一種或多種可能同時作為增香劑，潤滑劑，增溶劑，懸浮劑，填料，助流劑，壓縮助劑，粘合劑或片劑-崩解劑的物質；它還可以是包封材料。在粉末中，載體為精細粉碎的固體，它與精細粉碎的活性成分的混合。在片劑中活性成分與具有必要的壓縮性質的載體以合適的比例混合，以需要的形狀和大小壓縮。粉末和片劑優選包含至多99%活性成分。合適的固體載體包括，例如，磷酸鈣，硬脂酸鎂，滑石，糖，乳糖，糊精，淀粉，凝膠，纖維素，甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉鹽，聚乙烯吡咯烷酮烷酮，低熔點蠟和離子交換樹脂。典型的液體載體包括糖漿，花生油，橄欖油，水，等等。液體載體用于制備溶液，懸浮液，乳劑，糖漿，酊劑和密封的組合物。活性成分可以溶解或懸浮于藥學上可接受的液體載體如水，有機溶劑，二者的混合物或藥學上可接受的油類或脂肪。液體載體可以包含其他合適的藥物添加劑如增溶劑，乳化劑，緩沖劑，防腐劑，增甜劑，增香劑，懸浮劑，增稠劑，顏料，粘度調節劑，穩定形或滲透壓-調節劑。用于口服和腸胃外給藥的液體載體的合適的例子包括水(部分地包含如同上述的添加劑，例如纖維素衍生物，優選羧甲基纖維素鈉鹽溶液)，醇(包括一元醇和多元醇，例如乙二醇)和它們的衍生物，和油類(例如分餾椰子油和花生油)。用于腸胃外給藥的載體還可以為油脂如油酸乙酯和異丙基肉豆蔻酸鹽。無菌的液體載體用于腸胃外給藥的無菌的液態組合物。用于加壓組合物的液體載體可以為商代烴或其他藥學上可接受的推進劑。無菌溶液或懸浮溶液液體藥物組合物可以用來，例如，靜脈內，肌內，腹膜內或皮下注射。注射時可單次推入或逐漸注入，入30分鐘的經脈內灌注。該化合物還可以以液體或者固體組合物的形式口服給藥。載體或賦形劑可以包括本領域已知的時間延遲材料，如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，還可包括蠟，乙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，異丁烯酸甲酯等等。當制劑用于口月艮時，公認PH0SALPG-50(phospholipid與1，2-丙二醇濃縮，A.Nattermann&Cie.GmbH)中的0.01%吐溫80用于其他化合物的可接受的口服制劑的配制，可以適應于本發明各種化合物的配制。給予本發明化合物時可以使用各式各樣的藥物形式。如果使用固體載體，制劑可以為片劑，被放入硬膠囊中的粉末或小藥丸形式或錠劑或糖錠形式。固體載體的量在很大程度上變化，但是優選從約25mg到約1.0g。如果使用液體載體，制劑可以為糖漿，乳劑，軟膠囊，在安瓿或小瓶或非水的液體懸浮液中的無菌注射溶液或懸浮液。為了獲得穩定的水溶性的劑型，可以將化合物或其藥學上可接受的鹽溶于有機或無機堿的水溶液。如果得不到可溶形式，可將化合物溶于合適的共溶劑或它們的結合。這樣的合適的共溶劑的例子包括，但是不局限于，濃度范圍從0-60%總體積的乙醇，丙二醇，聚乙二醇300，聚山梨酸酯80，甘油，聚氧乙烯脂肪酸酯，脂肪醇或甘油羥脂肪酸酯等等。各種釋放系統是已知的并且可以用于化合物或其他各種制劑的給藥，這些制劑包括片劑，膠囊，可注射的溶液，脂質體中的膠囊，微粒，微膠囊，等等。引入的方法包括但是不局限于皮膚的，皮內，肌內，腹膜內的，靜脈內的，皮下的，鼻腔內的，肺的，硬膜外的，眼睛的和(通常優選的)口服途徑。化合物可以通過任何方便的或者其它適當的途徑給藥，例如通過注入或快速濃注，通過上皮的或粘膜線路(例如，口腔粘膜，直腸和腸粘膜，等等)吸收或通過負載藥物的支架以及可以于其他生物活性劑一起給藥。可以全身或局部給藥。用于異，支氣管或肺疾病的治療或預防時，優選的給藥途徑為口服，鼻給藥或支氣管煙霧劑或噴霧器。本發明含有如上述通式(I)、(II)或(III)的化合物的設計采用了類肽和電子等排體設計策略。類肽和電子等排體策略已經被廣泛應用于抗病毒、抗腫瘤藥物的設計和開發領域，其結構由天然或非天然氨基酸以及非肽基團組成類似于肽的結構，但總體構象又不同于天然的多肽物質，一方面，類肽具有底物的內在活性，可以通過識別酶的活性中心來抑制酶的活性，同時提高對靶部位的選擇性和效能；另外，類肽與天然肽類物質存在著結構上的差異不易被肽酶降解，生物穩定性和利用度得到了提高，且化合物的作用時間長。具體而言，本發明以光學純度氨基酸為原料，通過選擇性保護羧基，經過取代、縮合、脫保護等步驟合成關鍵中間體，目的均是為了增強化合物與酶或受體的親和力以及代謝穩定性。本發明設計合成的一類具有全新結構母核的氨肽酶N抑制劑，體外試驗表明其無細胞毒活性但體現出顯著的體外抑酶活性，有望成為一類非細胞毒類抗癌候選藥物。具體實施例方式下面結合實施例對本發明做進一步的說明，但不限于此。實施例1.本發明化合物(I)的合成1.以(2S)-2-異丙基-2-(3-芐基脲基)-N-羥基乙酰胺(3b)為例1)芐基異氰酸酯(1)的制備將1.16g芐胺溶于20mL甲苯得到的溶液室溫下滴入2.22g三光氣的甲苯溶液80mL，將該反應液回流4小時后，蒸干甲苯，得到黃色油狀產物芐基異氰酸酯(1)，無需進一步純化，可直接用于下一步。2)2-(3_芐基脲基)-2_異丙基乙酸甲酯(2)的制備冰浴下將芐基異氰酸酯(1)的二氯甲烷溶液滴入含有2.51gL-纈氨酸甲酯鹽酸鹽和2.12g三乙胺的二氯甲烷溶液中，滴完后將該反應液在室溫下攪拌，1小時后，蒸干二氯甲烷，殘渣溶于乙酸乙酯后，用IN鹽酸和飽和食鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥有機相。得黃色油狀物2-(3_芐基脲基)-2_異丙基乙酸甲酯(2)，無需進一步純化，可直接用于下一步。3)NH2OK的制備140mLKOH的飽和無水甲醇溶液滴加到240mL含有46.7g(670mmol)鹽酸羥胺的無水甲醇溶液中，控制內溫低于40°C，滴加完畢，冷卻反應液，濾除白色KCl沉淀，所得濾液密閉保存備用。4)(2S)-2-異丙基-2-(3-芐基脲基)-N-羥基乙酰胺(3b)的制備將2-(3_芐基脲基)-2_異丙基乙酸甲酯⑵加入上述30mL羥胺鉀甲醇溶液中，室溫攪拌，TLC監測進程。反應完成后，減壓蒸除甲醇，殘渣溶于IN鹽酸，調節pH為1-2，加入乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌有機相，干燥。得到產物粗品(2S)-2-異丙基-2-(3-芐基脲基)-N_羥基乙酰胺(3b)為類白色固體，柱層析分離(石油醚乙酸乙酯=21)，得到白色固體(2S)-2-異丙基-2-(3-芐基脲基)-N-羥基乙酰胺(3b)2.47g，總產率68%。mp=180-183°C。ESI-MSm/z:265·3[M+H]+。lH_WR(300MHz，DMS0_d6)δ10.61(s,1H),δ8.80(s,1H),δ7.33-7.19(m，5H)，δ6.50(t，1H，J=6.OHz)，δ6.16(d,1H,J=9.3Hz)，δ4.20(d,2H,J=6.OHz)，δ3.87(dd,1H,J=7.2Hz，9.3Hz)，δ1.85-1.74(m,1H)，δ0.85(d，6H，6.9Hz)。實施例2·本發明化合物(III)的合成以(2S)-6-芐氧羰基-2-(3-甲氧羰基甲基-脲基)己酸甲酯(Ih)為例1)N6-芐氧羰基-L-賴氨酸甲酯鹽酸鹽(3)的制備將2.35g乙酰氯冰浴下緩慢滴加入50mL無水甲醇，滴加完畢后室溫攪拌半個小時，然后將2.80gN6-芐氧羰基-L-賴氨酸一次加入，而后將反應混合物緩慢加熱至回流，1小時后，蒸干甲醇，得到白色固體化合物N6-芐氧羰基-L-賴氨酸甲酯鹽酸鹽(3)，無需進一步純化，可直接用于下一步反應。2)N6-芐氧羰基-L-賴氨酸甲酯-1-異氰酸酯(4)的制備上述步驟1)中得到的N6-芐氧羰基-L-賴氨酸甲酯鹽酸鹽(3)加入40mL飽和碳酸氫鈉溶液和40mL二氯甲烷中，冰浴下邊攪拌邊一次加入1.OOg三光氣。冰浴劇烈攪拌15min，分液，水層用二氯甲烷提取三次，合并有機層，干燥。蒸干溶劑得到化合物N6-芐氧羰基-L-賴氨酸甲酯-1-異氰酸酯(4)，無需純化，可直接用于下一步反應。3)甘氨酸甲酯鹽酸鹽(5)的制備將2.35g乙酰氯冰浴下緩慢滴加入50mL無水甲醇，滴加完畢后室溫攪拌半個小時，然后將0.75g甘氨酸一次加入，而后將反應混合物緩慢加熱至回流，1小時后，蒸干甲醇，得到白色固體化合物甘氨酸甲酯鹽酸鹽(5)，無需進一步純化，可直接用于下一步反應。4)(2S)-6-芐氧羰基-2-(3-甲氧羰基甲基-脲基)己酸甲酯(Ih)的制備上述步驟3)中得到的甘氨酸甲酯鹽酸鹽(5)與l.Olg三乙胺攪拌于20mL二氯甲烷中，冰浴下滴加10mLN6-芐氧羰基-L-賴氨酸甲酯-1-異氰酸酯(4)的二氯甲烷溶液，滴加完畢后室溫攪拌一個小時，蒸干二氯甲烷，殘渣溶于乙酸乙酯后用IN的鹽酸和飽和食鹽水洗滌，然后干燥有機相。蒸干溶劑后得到黃色油狀物(2S)-6-芐氧羰基-2-(3-甲氧羰基甲基-脲基)己酸甲酯(Ih)粗品，柱層析分離(石油醚乙酸乙酯=14)，得到白色固體(2S)-6-芐氧羰基-2-(3-甲氧羰基甲基-脲基)己酸甲酯(Ih)1.48g，總產率39%。ESI-MSm/z410.2[M+H]+0IH-NMR(600MHz,CDCl3):δ7.36-7.26(m，5H)，δ5.13-5.04(m，3H)，δ4·48-4.44(m，2H)，δ3.73(s,3H),δ3.71(s,3H),δ3·21-3.17(m，2Η)，δ1·81-1.35(m，6Η).實施例3本發明化合物(II)的合成以2-[3-(1-羥基氨基甲酰基-2-苯基-乙基)-脲基]-3-苯基丙酸羥基酰胺(4g)為例1)苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽(6)的制備將4.24g乙酰氯冰浴下緩慢滴加入IOOmL無水甲醇，滴加完畢后室溫攪拌半個小時，然后將2.98g苯丙氨酸一次加入，而后將反應混合物緩慢加熱至回流，1小時后，蒸干甲醇，得到白色固體化合物苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽(6)，無需進一步純化，可直接用于下一步反應。2)苯丙氨酸甲酯-1-異氰酸酯(7)的制備上述步驟1)中得到的苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽(6)1.90g加入40mL飽和碳酸氫鈉溶液和40mL二氯甲烷中，冰浴下邊攪拌邊一次加入l.OOg三光氣。冰浴劇烈攪拌15min，分液，水層用二氯甲烷提取三次，合并有機層，干燥。蒸干溶劑得到化合物苯丙氨酸甲酯-ι-異氰酸酯(7)，無需純化，可直接用于下一步反應。3)2-[3-1_(甲氧羰基-2-苯基-乙基)_脲基]-3-苯基丙酸甲酯⑶的制備上述步驟1)中得到的苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽(6)1.90g與l.Olg三乙胺攪拌于20mL二氯甲烷中，冰浴下滴加苯丙氨酸甲酯-1-異氰酸酯(7)的二氯甲烷溶液，滴加完畢后室溫攪拌一個小時，蒸干二氯甲烷，殘渣溶于乙酸乙酯后用IN的鹽酸和飽和食鹽水洗滌，然后干燥有機相。蒸干溶劑后得到黃色油狀物2-[3-1-(甲氧羰基-2-苯基-乙基)-脲基]-3-苯基丙酸甲酯(8)粗品，無需進一步純化，可直接用于下一步反應。4)2-[3-(1-羥基氨基甲酰基-2-苯基-乙基)-脲基]_3_苯基丙酸羥基酰胺(4g)的制備將2-[3-1-(甲氧羰基-2-苯基-乙基)_脲基]-3-苯基丙酸甲酯⑶加入上述30mL羥胺鉀甲醇溶液中，室溫攪拌，TLC監測進程。反應完成后，減壓蒸除甲醇，殘渣溶于IN鹽酸，調節pH為1-2，析出白色沉淀，將沉淀以乙酸乙酯洗滌后，真空干燥。得到產物2-[3-(1-羥基氨基甲酰基-2-苯基-乙基)-脲基]-3-苯基丙酸羥基酰胺(4g)為白色固體1.89g，總產率54%。ESI-MSm/z:386.2[M+H]+。lH-WR(300MHz，DMS0_d6)δ10.71(s,1H)，δ10.56(s，1Η)，δ8.93(s，1H)，δ8.81(s,1Η)，δ7.32-7.07(m,10Η)，δ6.38-6.35(m,2Η)，δ4.05-4.18(m,2Η)，δ2.84-2.51(m,4Η).實施例4目標化合物抑制氨肽酶N的活性試驗(Invitro)試驗原理及詳細試驗步驟參見CN1974554A環酰亞胺類肽金屬蛋白酶抑制劑及其應用，實驗結果見表1。表1.體外抑酶試驗結果<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>aNA=notavailable上表測試數據表明，化合物4b、5b、6b、7b、4c、6c、4d、4e對氨肽酶N的抑制活性均優于陽性對照藥烏苯美司，具有良好的開發前景。權利要求通式(I)、(II)或(III)的化合物其中，R1是氫，各種天然或非天然氨基酸α碳上的取代基，這些氨基酸包括各種α-氨基酸如甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、苯丙氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、賴氨酸、鳥氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、絲氨酸、蘇氨酸、組氨酸、色氨酸、精氨酸、半胱氨酸、瓜氨酸、脯氨酸、羥脯氨酸、酪氨酸等等；各種β-氨基酸如β-氨基丙酸、β-氨基苯丙酸等等；γ-氨基酸如γ-氨基丁酸等，D-氨基酸如D型的甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、苯丙氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、賴氨酸、鳥氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、絲氨酸、蘇氨酸、組氨酸、色氨酸、精氨酸、半胱氨酸、瓜氨酸、脯氨酸、羥脯氨酸、酪氨酸等等；其他氨基酸如各種δ-氨基酸；R1’是氫，各種天然或非天然氨基酸α碳上的取代基，這些氨基酸包括各種α-氨基酸如甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、苯丙氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、賴氨酸、鳥氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、絲氨酸、蘇氨酸、組氨酸、色氨酸、精氨酸、半胱氨酸、瓜氨酸、脯氨酸、羥脯氨酸、酪氨酸等等；各種β-氨基酸如β-氨基丙酸、β-氨基苯丙酸等等；γ-氨基酸如γ-氨基丁酸等，D-氨基酸如D型的甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、苯丙氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、賴氨酸、鳥氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、絲氨酸、蘇氨酸、組氨酸、色氨酸、精氨酸、半胱氨酸、瓜氨酸、脯氨酸、羥脯氨酸、酪氨酸等等；其他氨基酸如各種δ-氨基酸；R2是氫，C1-12脂肪鏈烷基，芳香基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基；任選被一個或多個如下基團取代羥基，鹵素，硝基，氰基，胍基，羧基，鹵C1-12烷基，C1-12烷氧基，C1-12烷基，C1-12環烷基，芳基，雜芳基，或芳基C1-12烷基；X是異羥肟酸基，羧基；或C1-12脂肪鏈烷氧基，芳香氧基，芳基烷氧基，雜芳氧基，雜芳基烷氧基，C1-12脂肪鏈烷胺基，芳香胺基，芳基烷胺基，雜芳胺基，雜芳基烷胺基；任選被一個或多個如下基團取代羥基，鹵素，硝基，氰基，胍基，羧基，鹵C1-12烷基，C1-12烷氧基，C1-12烷基，C1-12環烷基，芳基，雜芳基，芳基C1-12烷基；Y是氫，芳酰基，雜芳酰基，芳基C1-6烷酰基，雜芳基C1-9烷酰基，C1-6烷酰基，芳磺酰基，雜磺酰基，芳基C1-6烷磺酰基或雜芳基C1-9烷磺酰基；各種用于保護氨基酸氨基的保護基，如叔丁氧羰基，芐氧羰基，芴甲氧羰基，2-聯苯基-2-丙氧羰基，鄰苯二甲酰亞胺基，對甲苯磺酰基，三苯甲基，甲酰基，乙酰基或三氟乙酰基。FSA00000083166200011.tif2.如權利要求1所述的化合物，其特征在于式I或II中*所示的碳具有S構型。3.如權利要求1的化合物，其特征在于是下述化合物之一優選的，所述的脲基類肽化合物(I)是下列化合物之一Ia2-(3-叔丁基脲基)-N-羥基乙酰胺、2a(2S)-2-甲基-2-(3-叔丁基脲基)-N-羥基乙酰胺、3a(2S)-2-異丙基-2-(3-叔丁基脲基)-N-羥基乙酰胺、4a(2S)-2-(2-甲基)-丙基-2-(3-叔丁基脲基)-N-羥基乙酰胺、5a(2S)-2-(1-甲基)-丙基-2-(3-叔丁基脲基)-N-羥基乙酰胺、6a(2S)-2-芐基-2-(3-叔丁基脲基)-N-羥基乙酰胺、7a(2S)-2-(甲硫基)-乙基-2-(3-叔丁基脲基)-N-羥基乙酰胺、8a(2S)-2-[4-(N-芐氧羰基)-氨基丁基]_2_(3-叔丁基脲基)-N-羥基乙酰胺、Ib2-(3-芐基脲基)-N-羥基乙酰胺、2b:(2S)-2-甲基-2-(3-芐基脲基)-N-羥基乙酰胺、3b(2S)-2-異丙基-2-(3-芐基脲基)-N-羥基乙酰胺、4b:(2S)-2-(2-甲基)_丙基-2-(3-芐基脲基)-N-羥基乙酰胺、5b:(2S)-2-(l-甲基)_丙基-2-(3-芐基脲基)-N-羥基乙酰胺、6b(2S)-2-芐基-2-(3-芐基脲基)-N-羥基乙酰胺、7b(2S)-2-(甲硫基)-乙基-2-(3-芐基叔丁基脲基)-N-羥基乙酰胺、8b(2S)-2-[4-(N-芐氧羰基)-氨基丁基]-2-(3-芐基叔丁基脲基)-N-羥基乙酰胺、Ic2-(3-苯乙基脲基)-N-羥基乙酰胺、2c:(2S)-2-甲基-2-(3-苯乙基脲基)-N-羥基乙酰胺、3c(2S)-2-異丙基-2-(3-苯乙基脲基)-N-羥基乙酰胺、4c:(2S)-2-(2-甲基)_丙基-2-(3-苯乙基脲基)-N-羥基乙酰胺、5c:(2S)-2-(l-甲基)_丙基-2-(3-苯乙基脲基)-N-羥基乙酰胺、6c(2S)-2-芐基-2-(3-苯乙基脲基)-N-羥基乙酰胺、7c:(2S)-2-(甲硫基)_乙基-2-(3-苯乙基脲基)-N-羥基乙酰胺或8c(2S)-2-[4-(N-芐氧羰基)-氨基丁基]-2-(3-苯乙基脲基)-N-羥基乙酰胺；優選的，所述的脲基類肽化合物(II)是下列化合物之一If2-[3-(1-羥基氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-脲基]-4-甲基戊酸、2f2-[3-(1-羥基氨基甲酰基-3-甲基-丁基)-脲基]-3-苯基丙酸、3f2-[3-(1-羥基氨基甲酰基-2-苯基-乙基)-脲基]-4-甲基戊酸、4f2-[3-(1-羥基氨基甲酰基-2-苯基-乙基)-脲基]-3-苯基丙酸、Ig2-[3-(1-羥基氨基甲酰基-3-甲基-丁基)_脲基]-4-甲基戊酸羥基酰胺、2g2-[3-(1-羥基氨基甲酰基-3-甲基-丁基)_脲基]-3-苯基丙酸羥基酰胺、3g2-[3-(1-羥基氨基甲酰基-2-苯基-乙基)-脲基]-4-甲基戊酸羥基酰胺或4g2-[3-(1-羥基氨基甲酰基-2-苯基-乙基)-脲基]-3-苯基丙酸羥基酰胺；優選的，所述的脲基類肽化合物(III)是下列化合物之一Id6-芐氧羰基氨基-2-(3-羧甲基脲基)_己酸、2d(2S，2’S)-6-芐氧羰基氨基-2-[3-(2-甲基)-羧甲基脲基]_己酸、3d(2S，1’S)-6-芐氧羰基氨基-2-[3-(1-羧基-乙基)_脲基]_己酸、4d(2S，1’S)-6-芐氧羰基氨基-2-[3-(1-羧基-2-甲基丙基)_脲基]_己酸、5d(2S，1’S)-6-芐氧羰基氨基-2-[3-(1-羧基-3-甲基丁基)_脲基]_己酸、6d(2S，1’S)-6-芐氧羰基氨基-2-[3-(1-羧基-2-甲基丁基)_脲基]_己酸、7d(2S，1’S)-6-芐氧羰基氨基-2-[3-(1-羧基-2-芐基)_脲基]_己酸、8d(2S，1’S)-6-芐氧羰基氨基-2-[3-(1-羧基-3-甲硫基丙基)_脲基]_己酸、Ie(2S，1’S)-6-芐氧羰基氨基-2-[3-(5-芐氧羰基氨基羧基-戊基)_脲基]-己酸、2e(3’S)-[5-羥基氨基羰基-5-(3-羥基氨基羰基甲基-脲基)_戊基]-氨基甲酸芐酯、3e(3’S，1”S)-{5-羥基氨基羰基_5_[3-(1-羥基氨基羰基乙基)_脲基]-戊基}_氨基甲酸芐酯、4e(3’S，1”S)-{5-羥基氨基羰甲基_5-[3-(1_羥基氨基羰基_2_甲基)_丙基脲基]-戊基}_氨基甲酸芐酯、5e(3’S，1”S)-{5-羥基氨基羰甲基_5-[3-(1_羥基氨基羰基_3_甲基)_丁基脲基]-戊基}_氨基甲酸芐酯、6e(3’S，1”S)-{5-羥基氨基羰甲基_5_[3-(1-羥基氨基羰基_2_苯乙基脲基]-戊基}_氨基甲酸芐酯、7e(3’S，1”S)-{5-羥基氨基羰甲基_5_[3-(1-羥基氨基羰基_3_甲硫基)-丙基脲基]-戊基}_氨基甲酸芐酯、Se(3’S，1”S)-{5-[3-(5-芐氧羰基氨基羥基氨基羰基-戊基)_脲基]_5_羥基氨基羰基-戊基}_氨基甲酸芐酯、111:(2幻-6-芐氧羰基-2-(3-甲氧羰基甲基-脲基)己酸甲酯、2h:(2S，2，S)-6-芐氧羰基2-[3-2-(甲氧羰基乙基)_脲基]己酸甲酯、3h(2S，1’S)-6-芐氧羰基-2-[3-(1-甲氧羰基-2-甲基丙基)_脲基]己酸甲酯、4h(2S，1’S)-6-芐氧羰基-2-[3-(1-甲氧羰基-3-甲基丁基)_脲基]己酸甲酯、5h(2S，1’S)-6-芐氧羰基-2-[3-(1-甲氧羰基-2-甲基丁基)_脲基]己酸甲酯、6h(2S，1’S)-6-芐氧羰基-2-[3-(1-甲氧羰基-2-苯基乙基)-脲基]己酸甲酯、7h:(2S，l’S)-6-芐氧羰基-2-[3-(1-甲氧羰基-3-甲硫基丙基)_脲基]己酸甲酯、Ii:(2S)-6-芐氧羰基-2-(3-芐氧羰基甲基-脲基)己酸芐酯、2i:(2S，2，S)-6-芐氧羰基2-[3-2-(芐氧羰基乙基)-脲基]己酸芐酯、3i:(2S，1’S)-6-芐氧羰基-2-[3-(1-芐氧羰基-2-甲基丙基)_脲基]己酸芐酯、4i:(2S，1’S)-6-芐氧羰基-2-[3-(1-芐氧羰基-3-甲基丁基)_脲基]己酸芐酯、5i:(2S，1’S)-6-芐氧羰基-2-[3-(1-芐氧羰基-2-甲基丁基)_脲基]己酸芐酯、6i:(2S，1’S)-6-芐氧羰基-2-[3-(l-芐氧羰基-2-苯基乙基)-脲基]己酸芐酯或7i:(2S，1’S)-6-芐氧羰基-2-[3-(1-芐氧羰基-3-甲硫基丙基)_脲基]己酸芐酯。4.權利要求1所述化合物的制備方法，其特征在于化合物(I)的制備方法如下以光學氨基酸為原料，相繼經酯化保護羧基，通過三光氣進行縮合連接相應的胺，再將甲酯經過相應反應得到目標化合物；或者以相應的胺味原來，相繼經由三光氣轉化為異氰酸酯，再與光學氨基酸的甲酯縮合，而后將甲酯經過相應反應得到目標化合物；合成路線<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>化合物(II)的制備方法如下以光學氨基酸為原料，相繼經酯化保護羧基，通過三光氣進行縮合，連接又一羧基經酯化保護的光學氨基酸，然后將需要脫掉的保護基脫掉，再將甲酯經過相應反應得到目標化合物；合成路線<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>化合物(III)的制備方法如下以芐氧羰基賴氨酸為原料相繼經過叔丁氧羰基保護氨基，與各種醇、酚、胺縮合，脫去叔丁氧羰基，再通過三光氣進行縮合連接相關基團，然后脫去芐氧羰基，或繼續跟相應的酰氯或酸酐進行縮合，或上其他的氨基保護基，得到目標化合物；合成路線<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中氏、氏’、12、乂3如權利要求1通式(I)、(II)或(III)的類肽化合物所定義；上述反應式中的試劑(a)乙酰氯，無水甲醇，回流(b)三光氣，飽和碳酸氫鈉水溶液，二氯甲烷，0°C(c)如所用為各種上述的胺，三乙胺，二氯甲烷(d)羥胺鉀，無水甲醇，25V(e)三光氣，甲苯，回流(f)如所用為上述各種氨基酸甲酯鹽酸鹽，三乙胺，二氯甲烷(g)如所用為上述各種氨基酸甲酯鹽酸鹽，三乙胺，二氯甲烷(h)對甲苯磺酸，苯甲醇，900C(i)如所用為上述各種氨基酸甲酯鹽酸鹽，三乙胺，二氯甲烷(j)鈀/碳，氫氣，無水甲醇，30°C(k)如所用為上述各種氨基酸甲酯鹽酸鹽，三乙胺，二氯甲烷(1)制備羧酸lmol/L氫氧化鈉，甲醇，25°C；制備異羥肟酸羥胺鉀，無水甲醇，25°C，(m)(Boc)20，氫氧化鈉水溶液，四氫呋喃，室溫，(η)如所用為上述各種醇、酚或胺，EDCI，H0Bt，二氯甲烷，室溫，(o)HCl乙酸乙酯飽和溶液，室溫，(P)三乙胺，二氯甲烷，室溫，(q)鈀/碳，氫氣，無水甲醇，30°C，(r)如所用為上述各種酰基所對應的酰氯或酸酐。5.權利要求1-3任一項化合物作為脲基類肽氨肽酶N抑制劑的應用。6.一種藥物組合物，包含權利要求1-3任一項的化合物和一種或多種藥學上可接受載體或賦形劑。全文摘要脲基類肽氨肽酶N抑制劑及其應用。本發明提供了一類強效的類肽氨肽酶N抑制劑，可有效治療氨肽酶N活性或表達異常的疾病。具體而言，本發明涉及具有通式(I)、(II)或(III)結構的類肽化合物，還涉及其各種光學異構體，藥學上可接受的鹽，溶劑合物以及前藥。本發明還涉及含有式(I)、(II)或(III)結構類肽化合物的藥物組合物及其制藥用途。文檔編號C07C273/18GK101817769SQ20101014690公開日2010年9月1日申請日期2010年4月15日優先權日2010年4月15日發明者宿莉,徐文方,方浩申請人:山東大學