專利名稱：雷尼酸鍶及其水合物的合成方法
技術領域：
本發明涉及雷尼酸鍶及其水合物的合成方法，屬于藥物合成技術領域。
背景技術：
雷尼酸鍶(Strontium ranelate)，化學名5_[雙(羧甲基)氨基]_2_羧基_4_氰 基-3-噻吩乙酸二鍶，分子式為=C12H6N2O8SSr2，分子結構式如式(I)所示
<formula>formula see original document page 4</formula>( I )。雷尼酸鍶鹽主要用于減少女性停經期后骨質疏松導致椎骨骨折(在基線處有或 無脆性骨折)和髖骨骨折的風險。該藥既能抑制骨吸收也能促進骨形成(促進骨形成是 治療骨質疏松癥的最有價值的途徑)，對降低骨折風險、增強骨強度和骨密度有肯定療效 (與其它安慰劑相比可降低41% -49%的脊椎骨折風險，并可使脊椎骨礦物質密度增加 6.8%)，并且該藥耐受性好。目前，雷尼酸鍶的合成和用途如歐洲發明專利說明書(公開號EP0415850)。該 說明書描述了三種制備雷尼酸鍶的方法，其中第二種方法為在含水醇介質中于回流下將雷 尼酸四乙酯和氫氧化鈉溶液回流制備雷尼酸四鈉鹽，然后在水中與氯化鍶反應得到雷尼酸 鍶，可是在該專利中未標明收率、純度和含量等作為藥品所必需明確的一些分析數據。本申請人根據上述說明書中涉及的第二種方法進行操作時發現，加入4倍量的氫 氧化鈉很難完全水解雷尼酸酯，反應時間長導致了雜質增多，最終得到的雷尼酸鍶及其水 合物不僅收率低，小于75%，而且純度和含量均達不到藥用標準。鑒于藥品雷尼酸鍶溶解 性差，在水或有機溶劑(如醇、酯、酮、腈、芳香烴、鹵代烷、DMF、DMSO等)中都不溶，無法用 重結晶方法進行精制，如果讓雷尼酸鍶作為藥物活性成分相適應，其純度必須大于99%且 含量大于98. 5%，所以利用該方法制備的雷尼酸鍶鹽不能滿足作為藥物活性成分用途的需 求。中國專利申請(公開號CN101397292A)涉及合成雷尼酸鍶及其水合物的方法， 該方法以5 — [二(2-甲氧基-2-氧代乙基)-氨基]-4-氰基-3-(2-甲氧基-2-氧代乙 基)-2_噻吩甲酸甲酯為原料，在水或水和有機溶劑的混合物中與氫氧化鈉或氫氧化鉀反 應得到的化合物和氯化鍶反應得到雷尼酸鍶或其水合物之一。雖然采用該方法制備雷尼酸 鍶收率較高。但是該方法反應時間較長，雜質生成較多，產品純度較低，生產成本較大。
發明內容
本發明針對現有技術所存在的缺陷，提供一種純度和收率較高，生產成本較低可 作為藥物活性成分的雷尼酸鍶及其水合物的合成方法。
本發明的上述目的可以通過下列技術方案來實現的一種雷尼酸鍶及其水合物的 合成方法，該方法包括以下步驟a、在有機溶劑中，在0-100°C的溫度下，將式(II)化合物在季銨鹽催化下，與無機 堿的水溶液發生反應2-10小時后；脫色得到式(III)化合物；
<formula>formula see original document page 5</formula>其中R和Rl可以是相同的或不同的，每一個均代表羧基保護基；
<formula>formula see original document page 5</formula>其中A+代表堿金屬離子；b、將上述反應得到的式(III)化合物反應液調節至pH值至7-11后，在0-100°C的 溫度下加入濃度為10-60%的氯化鍶水溶液反應10-35小時，分離后得到式(I)的雷尼酸鍶 或其水合物之一；
<formula>formula see original document page 5</formula>經過大量的實驗研究，雷尼酸酯在有機溶劑中與無機堿(如氫氧化鈉，氫氧化鉀， 氫氧化鋰等)反應時，加入季銨鹽，產生了意想不到的結果，反應時間大大縮短，加入氯化 鍶后得到的雷尼酸鍶過濾分離，水洗滌，減壓干燥至恒重，得到雷尼酸鍶及其水合物可以滿 足其作為藥物活性成分用途的需要。其中，對于使用水溶性溶劑(如醇類、腈類、THF等)的水解，加入季銨鹽能大大 縮短反應時間，反應時間的縮短也相應降低了雜質的生成，提高了產品的純度；對于使用非 水溶性溶劑(如鹵代烴類、含苯類等)的水解，原本由于兩相不混溶而基本不能反應，加入季銨鹽后也能水解，如使用甲苯為溶劑水解10小時反應完全，而采用非水溶性溶劑以下優 勢，通過分層不僅能分去溶于有機溶劑的雜質，而且便于溶劑的回收，降低了生產成本，減 輕環保壓力。本發明所述的有機溶劑沒有特別要求，只要不對反應產生有害影響即可，可以選 擇如下C1 C4的鹵代烷烴，如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等；Cl C4的腈類，如乙腈或丙 腈等；Cl C8乙酸酯，如乙酸乙酯、乙酸甲酯等；Cl C6的醚，如乙醚、四氫呋喃、甲基 四氫呋喃等；C3 C5的酰胺，如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等；C3 C4的亞砜，如二甲亞砜等；C6 ClO的含苯溶劑，如甲苯、二甲苯、氯苯等；Cl C6的酮， 如丙酮、丁酮等；Cl C6的醇，如甲醇，乙醇，異丙醇等。優選的有機溶劑為二氯甲烷，四氫 呋喃，乙醇，甲苯，乙腈。在上述的雷尼酸鍶及其水合物的合成方法中，步驟(a)中所述的季銨鹽為式(IV) 的化合物；
<formula>formula see original document page 6</formula>其中X代表氯離子或溴離子或硫酸氫離子；R2、R3、R4、R5可以是相同的或不同的， 每一個均代表Cl C20的烷烴或C2 ClO的不飽和烷烴或C6-C14的芳香烴。所述的R2、R3、R4、R5所代表的Cl C20的烷烴包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁
基、異丁基、叔丁基、正戊基、己基、庚基、壬基、葵烷基、辛烷基、十二烷基、十四烷基、和十八 烷基；C2 ClO的不飽和烷烴包括乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、戊烯基、異戊烯基和 己烯基；C6-C14的芳香烴包括芐基、甲基芐基、二甲基芐基、甲氧基芐基、乙氧基芐基、硝基 芐基、氨基芐基和二苯甲基。季銨鹽較為優選的為四丁基溴化銨、四丁基氯化銨、四丁基硫酸氫銨、芐基三 乙基氯化銨、芐基三乙基溴化銨、芐基三乙基硫酸氫銨、甲基三乙基溴化銨、甲基三乙基氯 化銨、甲基三乙基硫酸氫銨、十八烷基二甲基芐基氯化銨、三辛基甲基氯化銨、雙葵烷基二 甲基氯化銨、十六烷基三甲基溴化銨、十八烷基三甲基氯化銨、十八烷基三甲基硫酸氫銨、 十八烷基三甲基溴化銨、十四烷基三甲基氯化銨、十四烷基三甲基硫酸氫銨或十四烷基三 甲基溴化銨，最佳的為四丁基溴化銨、四丁基氯化銨、芐基三乙基溴化銨或芐基三乙基氯化 銨。在上述的雷尼酸鍶及其水合物的合成方法中，步驟(a)中所述的無機堿為氫氧化 鈉，氫氧化鉀，氫氧化銣，氫氧化鋰中的一種，所述的無機堿與式(II)化合物的摩爾比為 4.0-6.0 1.0。作為優選，所述的無機堿為氫氧化鈉，氫氧化鉀中的一種。在上述的雷尼酸鍶及其水合物的合成方法中，作為優選，步驟(a)中所述的反應 溫度為20-35°C，反應時間為2-5小時。在上述的雷尼酸鍶及其水合物的合成方法中，步驟(a)中脫色時采用的脫色劑為活性炭，脫色時間為1-5小時，優選為2-3小時；其中活性炭與式(II)化合物的重量比為 0. 02-0. 1 1，優選為0.04-0. 06 1。活性炭脫色效果好，且經濟方便不會產生新雜質，可 用食用級的活性炭，脫色時間2-3小時為宜，因為脫色溫度差不多為室溫，脫色時間短脫色 效果不理想，時間太長又不經濟也沒必要。在上述的雷尼酸鍶及其水合物的合成方法中，步驟(b)中采用無機酸調節pH值至 7-9，所述的無機酸為鹽酸，硫酸，磷酸，氫溴酸等，優選為鹽酸。鹽酸價格便宜，使用方便，無 需稀釋且滴入水中放熱也不是很劇烈。在上述的雷尼酸鍶及其水合物的合成方法中，步驟(b)中氯化鍶水溶液滴加到式 (III)化合物反應液中，所述的氯化鍶與式(II)化合物的摩爾比為2. 0-3.0 1.0。所述 的氯化鍶水溶液的濃度優選為15% -30%。首先氯化鍶必須過量，當然加太多也是沒必要 的，故此定氯化鍶與式(II)化合物的摩爾比為2. 0-3.0 1.0;其次稀釋的主要目的是用 水溶解氯化鍶而方便加料，當然多加水能溶解一些反應的無機雜質。在上述的雷尼酸鍶及其水合物的合成方法中，作為優選，步驟(b)中所述的反應 溫度為0-5°C，反應時間為15-25小時。本發明的反應方程式如下所示
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IIII本發明所用的試劑和原料均市售可得。綜上所述，本發明具有以下優點本發明通過加入過量的無機堿和催化量的季銨鹽水解雷尼酸酯，不僅縮短雷尼酸 酯水解時間，而且反應得以完全，提高了收率和純度，最終產品雷尼酸鍶或其水合物的純度 可達99%以上，含量可達98. 5%以上，滿足了雷尼酸鍶作為藥用成分的需要，生產成本較 低。
具體實施例方式下面通過具體實施例，對本發明的技術方案作進一步具體的說明；但是本發明并 不限于這些實施例。實施例1
雷尼酸四乙酯70g(0. 15mol)、芐基三乙基氯化銨3. 5g加入甲苯140ml中，10°C滴 加10%氫氧化鈉溶液約200ml (0. 60mol)，20 25°C攪拌10小時，分層，水相加入活性炭2g 控溫20 25°C攪拌2小時，過濾，冷卻到0°C滴加鹽酸調pH = 8，然后控溫0 5°C滴加 20%氯化鍶溶225ml (0. 37mol)，滴畢攪拌20小時，抽濾，濾餅水漿洗后50°C減壓干燥4 5. 5h.得到類白色粉末狀固體，重85g，收率93 %，純度99. 2 %，含量98. 7 %。實施例2雷尼酸四甲酯60g(0. 15mol)、芐基三乙基溴化銨3g加入到四氫呋喃120ml中， 20 25 °C滴加10 %氫氧化鋰溶液約166ml (0. 68mol)，滴畢攪拌2小時，加入活性炭 3g攪拌1小時后抽濾，濾液冷卻到0 5 °C滴加鹽酸調pH = 9，滴加40%氯化鍶溶液 136ml (0. 45mol)，滴畢攪拌15小時，抽濾，濾餅水漿洗后40°C減壓干燥3 3. 5h.得到類白 色粉末狀固體，重84g，收率92 %，純度99. 3 %，含量98. 9 %。實施例3雷尼酸四乙酯70g(0. 15mol)、四丁基溴化銨3. 2g加入二氯甲烷140ml中，冷卻到 10°C滴加20%氫氧化鉀溶液約195ml (0. 68mol)，保溫攪拌8小時，分層，水層加入活性炭 3. 5g攪拌3小時后抽濾，濾液冷卻到0°C滴加鹽酸調pH = 7，然后控溫25 30°C滴加20% 氯化鍶溶液200ml (0. 33mol)，滴畢攪拌18小時，抽濾，濾餅水漿洗后50°C減壓干燥5h.得 到類白色粉末狀固體，重81g，收率89%，純度99.0%，含量98.7%。實施例4雷尼酸四乙酯70g(0. 15mol)、芐基三乙基氯化銨3. 5g加入到乙腈140ml中，10°C 滴加10%氫氧化鈉溶液約200ml (0. 60mol)，滴畢攪拌3小時，加入活性炭3g控溫20 25°C 攪拌1小時，抽濾，冷卻到0°C滴加鹽酸調pH = 9，滴加20%氯化鍶溶液275ml (0. 45mol)， 滴畢攪拌15小時，抽濾，濾餅水漿洗后40°C減壓干燥5 6. 5h.得到類白色粉末狀固體，重 78g，收率 87%，純度 99. 5%，含量 98. 9%0實施例5雷尼酸四甲酯60g(0. 15mol)、四丁基氯化銨3g加入到乙醇120ml中，20°C滴加 10%氫氧化鋰溶液約166ml (0. 68mol)，保溫攪拌3小時，加入活性炭3g攪拌1小時后抽濾， 濾液冷卻到0 5°C滴加鹽酸調pH = 8，0 5°C滴加20%氯化鍶溶液230ml (0. 38mol)，滴 畢攪拌20小時，抽濾，濾餅水漿洗后40°C減壓干燥3 3. 5h.得到類白色粉末狀固體，重 80g，收率 90%，純度 99. 2%，含量 98. 9%0不使用季銨鹽的對比實驗比較例1雷尼酸四乙酯70g(0. 15mol)加入甲苯140ml中，10°C滴加10%氫氧化鈉溶液約 200ml (0. 60mol)，20 25°C攪拌100小時，分層(甲苯層回收雷尼酸四乙酯60g)，水相加入 活性炭2g控溫20 25°C攪拌2小時，過濾，冷卻到0°C滴加鹽酸調pH = 8，然后控溫0 5°C滴加20%氯化鍶溶225ml (0. 37mol)，滴畢攪拌20小時，抽濾，濾餅水漿洗后50°C減壓干 燥4 5. 5h.得到類白色粉末狀固體，重12g，收率13%，純度95. 4%，含量93. 7%。比較例2雷尼酸四甲酯60g(0. 15mol)加入到四氫呋喃120ml中，20 25°C滴加10%氫氧 化鋰溶液約166ml (0. 68mol)，滴畢攪拌8小時，加入活性炭3g攪拌1小時后抽濾，濾液冷卻到O 5°C滴加鹽酸調PH = 9，滴加40%氯化鍶溶液136ml (0. 45mol)，滴畢攪拌15小時， 抽濾，濾餅水漿洗后40°C減壓干燥3 3. 5h.得到類白色粉末狀固體，重84g，收率92%，純 度 99. 1%，含量 98. 6%。本發明中所描述的具體實施例僅是對本發明精神作舉例說明。本發明所屬技術領域的技術人員可以對所描述的具體實施例做各種各樣的修改或補充或采用類似的方式替 代，但并不會偏離本發明的精神或者超越所附權利要求書所定義的范圍。盡管對本發明已作出了詳細的說明并引證了 一些具體實施例，但是對本領域熟練 技術人員來說，只要不離開本發明的精神和范圍可作各種變化或修正是顯然的。
權利要求
一種雷尼酸鍶及其水合物的合成方法，該方法包括以下步驟a、在有機溶劑中，在0-100℃的溫度下，將式(II)化合物在季銨鹽催化下，與無機堿的水溶液發生反應2-10小時后；脫色得到式(III)化合物；其中R和R1可以是相同的或不同的，每一個均代表羧基保護基；其中A+代表堿金屬離子；b、將上述反應得到的式(III)化合物反應液調節至pH值至7-11后，在0-100℃的溫度下加入濃度為10-60％的氯化鍶水溶液反應10-35小時，分離后得到式(I)的雷尼酸鍶或其水合物之一；FDA0000020405500000011.tif,FDA0000020405500000012.tif,FDA0000020405500000021.tif
2.根據權利要求1所述的雷尼酸鍶及其水合物的合成方法，其特征在于步驟(a)中 所述的季銨鹽為式(IV)的化合物；<formula>formula see original document page 2</formula>其中X代表氯離子或溴離子或硫酸氫離子；r2、R3、R4、R5可以是相同的或不同的，每一 個均代表C1 C2tl的烷烴或C2 Cltl的不飽和烷烴或C6-Cd的芳香烴。
3.根據權利要求1或2所述的雷尼酸鍶及其水合物的合成方法，其特征在于步驟(a) 中所述的無機堿為氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化銣，氫氧化鋰中的一種，所述的無機堿與式 (II)化合物的摩爾比為4. 0-6. O 1.0。
4.根據權利要求1或2所述的雷尼酸鍶及其水合物的合成方法，其特征在于步驟(a) 中所述的反應溫度為20-35°C，反應時間為2-5小時。
5.根據權利要求1或2所述的雷尼酸鍶及其水合物的合成方法，其特征在于步驟(a) 中脫色時采用的脫色劑為活性炭，脫色時間為1-5小時，其中活性炭與式(II)化合物的重 量比為 0. 02-0. 1:1。
6.根據權利要求1或2所述的雷尼酸鍶及其水合物的合成方法，其特征在于步驟(b) 中采用無機酸調節PH值至7-9。
7.根據權利要求1或2所述的雷尼酸鍶及其水合物的合成方法，其特征在于步驟(b) 中氯化鍶水溶液滴加到式(III)化合物反應液中，所述的氯化鍶與式(II)化合物的摩爾比 為 2. 0-3. 0 1. 0。
8.根據權利要求1或2所述的雷尼酸鍶及其水合物的合成方法，其特征在于步驟(b) 中所述的反應溫度為0-5°C，反應時間為15-25小時。
全文摘要
本發明提供了一種雷尼酸鍶及其水合物的合成方法，屬于藥物合成技術領域。本雷尼酸鍶及其水合物的合成方法包括在有機溶劑中，雷尼酸酯(II)在季銨鹽催化下，與無機堿的水溶液反應完全后，脫色后調節到一定pH范圍，加入氯化鍶得到雷尼酸鍶或其水合物之一，最終產品雷尼酸鍶或其水合物純度和含量高，可以滿足其作為藥物活性成分用途的需要。
文檔編號C07D333/38GK101812048SQ201010139879
公開日2010年8月25日 申請日期2010年4月6日 優先權日2010年4月6日
發明者何小鵬, 李日生, 池正明, 王海平 申請人:浙江東亞藥業有限公司