專利名稱：一種制備手性己唑醇的方法
技術領域：
本發明涉及一種農藥己唑醇的制備方法，具體地說，涉及一種制備手性己唑醇的新方法。
背景技術：
光學活性農藥是目前國際上對農藥化學領域比較活躍的研究方向之一。據最新統 計，商品化的農用化學品中有28%為手性化合物；在已商品化的170余種手性農藥中，年銷 售額超過1億美元的有30余種，超過2500萬美元的有60余種，其中含高活性手性異構體 成分的手性農藥銷售額超過100億美元，純光學活性異構體的手性農藥年銷售額已接近30 億美元，手性農藥占全球農藥市場份額的35%。從生物活性角度來看，光學活性農藥與消旋體制劑的藥效相差很大，有的藥效相 差數百倍；從環保型農業角度來看，使用光學活性農藥，可以減少用藥量、減輕毒性而提高 安全性，能夠滿足社會發展對農藥提出的新要求；從經濟效益角度來看，開發光學活性農藥 可以節省原料，降低成本。合成手性藥物通常有化學合成后手性拆分和不對稱催化合成兩種手段。前者在合 成藥物時需消耗等當量的手性拆分劑，在具有幾個手性中心的藥物合成中，其消耗將成倍 增長。后者僅需少量的手性催化劑，就可合成出大量的手性藥物，且污染小，是符合環保要 求的綠色合成。近30多年來，隨著金屬有機化學的迅猛發展，手性催化劑和不對稱催化反 應不斷取得進展，許多手性醫藥、農藥和香料等精細化工產品已漸漸形成規模生產。由于不 對稱催化合成具有高效、高選擇性、副產物少、對環境友好和原子經濟性等特點，未來有可 能成為手性農藥主要生產手段。己唑醇是英國ICI公司研制出來的一種甾醇脫甲基化抑制劑，用于防治葡萄白粉 病、黑腐病、蘋果黑星病、白粉病、咖啡銹病等，一經上市就以其殺真菌的廣譜性受到好評。 己唑醇是含有一個手性中心的三唑類殺菌劑，目前通常采用的合成方法為先用羰基環氧 化法合成環氧中間體，然后再用1，2，4_三唑開環。該方法得到的己唑醇是外消旋體，其化 學反應式如圖1所示。目前，市場上主要以消旋體的形式銷售和使用己唑醇。然而經研究表明，己唑醇的 單一光學異構體的藥效明顯優于外消旋體。據文獻報道(楊麗萍等，三種三唑類殺菌劑對 映體生物活性的研究，農藥學學報，2002年第4卷第2期)，用高效液相色譜法(HPLC)對己 唑醇的外消旋體進行拆分后，對對映體分別進行生物活性測定，結果發現(")"己唑醇的 抗菌活性優于(+)_己唑醇。當藥劑濃度為10μ g/ml，用藥時間為72h時，(-)_己唑醇對番 茄早疫病菌和蘋果輪斑病菌的抑菌率是(+)_己唑醇的兩倍，當藥劑濃度為2 μ g/ml時，兩 個單一異構體之間的抗菌活性差異明顯增大；對于油菜菌核病菌，作用72h后觀察，當藥劑 濃度為10 μ g/ml，(+)-己唑醇的抑菌率為81. 3%，而(-)-己唑醇的抑菌率為100%，藥劑 濃度為2 μ g/ml時，(+)_己唑醇的抑菌率為21. 9%，而(-)-己唑醇的抑菌率則保持不變； 此外，對于甜菜褐斑病菌也表現出相同現象。
綜上所述，合成光學活性的(-)_己唑醇可以提高產品性能，降低用藥量和減少對生態環境的污染。但是，目前已經報道的合成手性己唑醇的方法，路線復雜，條件苛刻，成本 高昂，不適合大規模工業生產。為了解決上述問題，本發明采用不對稱催化合成方法制備手性己唑醇，先通過過 渡金屬催化的雙鍵不對稱環氧化反應得到環氧中間體，然后再用1，2，4_三唑開環，從而制 得(-)_己唑醇。該方法具有高效、高選擇性、副產物少、對環境友好和原子經濟性等特點， 且操作簡單、收率高，純度高，適合工業化生產。
發明內容
本發明的目的在于提供一種制備手性己唑醇的方法，該方法是在現有合成工藝基 礎上，引入不對稱催化合成方法，即通過過渡金屬催化下，對烯烴的不對稱環氧化實現的。過渡金屬催化的雙鍵的不對稱環氧化反應在手性藥物的合成中具有很重要的地 位，而環氧化反應是己唑醇殺菌劑的工業化生產的必需步驟。為了實現本發明目的，本發明提供一種制備手性己唑醇的方法，其包括如下步 驟1)用1-(2，4-二氯苯基)-1-戊酮㈧與亞甲基三苯基磷葉立德反應生成1_(2， 4-二氯苯基)-1_戊烯⑶；2)在過渡金屬催化劑的作用下，將上述生成的1-(2，4_二氯苯基)-1_戊烯⑶與 環氧化試劑反應，生成環氧化中間體(C)；3)環氧化中間體(C)與1，2，4_三唑開環，生成(-)_己唑醇(D)。本發明制備方法的化學反應式如圖2所示。其中，步驟1)中所述1-(2，4_ 二氯苯基)-1_戊酮與亞甲基三苯基磷葉立德的摩 爾比為1 (1 3)。在反應過程中，先將1-(2，4_ 二氯苯基)-1_戊酮溶于有機溶劑，保持溫度 在-20 0°C，然后加入亞甲基三苯基磷葉立德，完畢后，升溫到室溫，室溫下攪拌反應4 12h。反應結束后可向體系中加水猝滅反應，I" (2,4- 二氯苯基)-1-戊酮與水的摩爾比 為 1 (6 12)。所述有機溶劑優選為甲苯、二甲苯、苯、四氫呋喃(THF)、二氧六環或乙醚。所述亞甲基三苯基磷葉立德由三苯基膦甲基溴和正丁基鋰按照常規方法制備即 可。步驟2)中所述1-(2，4_ 二氯苯基)-1_戊烯、過渡金屬催化劑及環氧化試劑的摩 爾比為 1 (0.001 0.01) (1.5 3)。先將1- (2,4- 二氯苯基)-1-戊烯和過渡金屬催化劑溶于有機溶劑中，保持溫度在 0 10°C，然后加入環氧化試劑，升溫至30 80°C，反應4 12h。所述有機溶劑優選為甲苯、二甲苯、苯、THF、二氧六環、乙醚、二甲基甲酰胺(DMF) 或乙腈。所述過渡金屬催化劑為Cu、Fe、Ni、C0、Mn、Cr、Ti類催化劑，其可以為金屬鹽、絡合 物或螯合物等形式，優選為二茂鐵、三氯化鈦、四異丙氧基鈦或salen-Mn絡合物。
所述的環氧化試劑為過氧化物，優選為間氯過氧苯甲酸(mCPBA)、過氧化叔丁醇或臭氧。步驟3)中所述環氧化中間體與1，2，4_三唑的摩爾比為1 (2 5)。在反應過程中，環氧化中間體先與固體堿和1，2，4_三唑溶于有機溶劑中，然后再 加入相轉移催化劑，控制反應溫度為60 120°C。環氧化中間體、固體堿與相轉移催化劑的摩爾比為1 (0.1 1.5) (5X10-3 0. 05)。所述有機溶劑優選為DMF、二甲基亞砜(DMSO)或N-甲基吡咯烷酮。所述固體堿包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀或甲醇鈉。所述相轉移催化劑包括四丁基溴化銨、芐基三乙基氯化銨或聚乙二醇。具體地說，本發明的制備手性己唑醇的方法，其包括如下步驟1)合成 1-(2，4_ 二氯苯基)-1_ 戊烯(B)將1-(2，4_ 二氯苯基)-1_戊酮(A)溶于有機溶劑中，保持溫度在_20 0°C，向 體系中滴加亞甲基三苯基磷葉立德，滴加完畢后，緩慢升溫到室溫，室溫下攪拌反應4 12h (氣相色譜分析原料1- (2,4- 二氯苯基)-1-戊酮A含量小于1 %時反應結束)；反應完 畢后加入水淬滅反應，然后蒸除溶劑得到1-(2，4_ 二氯苯基)-1_戊烯(B)；2)合成環氧化中間體(C)將1-(2，4-二氯苯基)-1_戊烯(B)和催化量的過渡金屬催化劑溶于有機溶劑中， 保持溫度在0 10°C，向體系中加入環氧化試劑，升溫至30 80°C，反應4 12h (氣相色 譜分析1-(2，4_ 二氯苯基)-1_戊烯消失后反應結束)；反應完成后，用水分層洗滌至中性， 有機相蒸除溶劑，得到的環氧化中間體不經純化直接用于下一步反應，溶劑回收；3)合成(-)_己唑醇(D)將環氧化中間體、固體堿和1，2，4-三唑溶于有機溶劑中，再向反應體系中加入相 轉移催化劑，控制溫度在60 120°C進行反應，氣相色譜分析環氧化中間體(C)含量小于
時反應結束，蒸除溶劑，得到(-)_己唑醇粗品，粗品經重結晶后得到(-)_己唑醇(D)， HPLC 純度> 95%，e. e%> 80%。所述重結晶是以甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿或石油醚作為重結晶溶劑。此外，本發明制備方法，為了進一步提高反應的手性選擇性，還可以在步驟2)中 向體系中加入手性配體，然后再進行反應。所述手性配體包括酒石酸、異龍腦(DAIB)、樟腦 磺酰胺及其衍生物、1-聯萘酚(BINOL)、2，3-二氮雜萘配體或卟啉等，手性配體與環氧化中 間體的摩爾比為(0. 001 0. 01) 1。本發明方法通過過渡金屬催化下烯烴的不對稱環氧化反應，進而合成手性己唑 醇，其有益效果在于1)本發明方法總收率高，收率> 75% ；產品純度高，純度> 95% ；并且產品的光學 純度高，e. e%> 80% ；2)本發明方法不改變現有生產路線，只需要在現有生產工藝和設備的基礎上進行 簡單調整即可，操作簡便，適合工業生產；3)本發明方法所用的過渡金屬催化劑可以回收再利用，回收率> 95%，在一定程度上節省了成本；
4)本發明方法的生產成本雖然比外消旋己唑醇的生產成本略高，但生成的 (_)_己唑醇的抗菌活性明顯優于外消旋己唑醇，單位藥效比同類外消旋體提高40 50%， 從而能夠降低用藥量，減少對環境的污染。
圖1為現有外消旋己唑醇的合成工藝；圖2為本發明所述手性己唑醇的化學反應式。
具體實施例方式以下實施例用來進一步說明本發明，但不限制本發明的范圍。實施例11)1-(2，4-二氯苯基)-1_戊烯⑶的合成將IOOmmol 1_(2，4_ 二氯苯基)戊酮(23. Ig)溶于預干燥的甲苯中，保持溫度在-20°C，向體系中滴加150mmol亞甲基三苯基磷葉立德(41. 5g)的甲苯溶液(濃度為 lmol/L)；滴加完畢后，緩慢升溫到室溫，室溫下攪拌6h ；經氣相色譜分析原料1-(2，4-二氯 苯基)"I"戊酮含量小于1 %時反應結束，反應完畢后向反應體系中加入0. 6mol的水淬滅反 應，減壓蒸餾得到21. 7g l-(2，4-二氯苯基)-l-戊烯(B)，收率95% ；(2)環氧化中間體(C)的合成將IOOmmol 1_(2，4_ 二氯苯基)戊烯(22. 9g)和催化量的四異丙氧基鈦 (5X 10_4mol)溶于DMF，保持溫度在10°C，向體系中加入150mmol過氧化叔丁醇(13. 5g)；然 后升溫至40°C，反應6h;經氣相色譜分析1-(2，4_ 二氯苯基)-1_戊烯(B)消失后停止反 應，反應完成后用水洗滌至中性，有機相蒸除溶劑，得到環氧化中間體(C)，溶劑回收；得到 的環氧化中間體(C)不經純化直接用于下一步反應；(3)(-)-己唑醇⑶的合成取IOOmmol 環氧化中間體(24. 5g)、20mmol 氫氧化鈉(0. 8g)和 200mmol 1,2, 4-三唑(13. 8g)溶于DMF，再向體系中加入5X10_4mOl四丁基溴化銨；然后控制反應溫度 在60°C，經氣相色譜分析環氧中間體(C)含量小于時反應結束，蒸除溶劑，得到(-)_己 唑醇粗品，粗品經甲苯重結晶得到25. Ig (-)-己唑醇，收率80%，HPLC純度96. 5%，e. e% 82%。實施例21)1-(2，4-二氯苯基)-1_戊烯⑶的合成將IOOmmol 1_ (2，4_ 二氯苯基)戊酮(23. Ig)溶于預干燥的二氧六環中，保持 溫度在-10°C，向體系中滴加200mmol亞甲基三苯基磷葉立德(55. 3g)的二氧六環溶液(濃 度為lmol/L)；滴加完畢后，緩慢升溫到室溫，室溫下攪拌8h ；經氣相色譜分析原料1_(2， 4-二氯苯基)-1_戊酮含量小于時反應結束，反應完畢后向反應體系中加入Imol的水 淬滅反應，減壓蒸餾得到21. 3g l-(2，4-二氯苯基)-l-戊烯出)，收率93.1% ；(2)環氧化中間體(C)的合成將IOOmmol 1_(2，4_ 二氯苯基)_1_戊烯(22. 9g)和催化量的salen-Mn絡合物 (lX10_4mol)溶于甲苯，保持溫度在0°C，向體系中加入150mmol mCPBA(25. 9g)；然后升溫至50°C，反應8h;經氣相色譜分析l-(2，4-二氯苯基)-l-戊烯(B)消失后停止反應，反應 完成后用水洗滌至中性，有機相蒸除溶劑，得到環氧化中間體(C)，溶劑回收；得到的環氧 化中間體(C)不經純化直接用于下一步反應；(3)(-)-己唑醇(D)的合成取IOOmmol 環氧化中間體(24. 5g) UOOmmol 氫氧化鉀(5. 6g)和 400mmol 1,2, 4-三唑(27. 6g)溶于DMS0，再向體系中加入IX 10_3mOl芐基三乙基氯化銨；然后控制溫度 在100°C下進行反應，經氣相色譜分析環氧中間體(C)含量小于時反應結束，蒸除溶劑， 得到(-)_己唑醇粗品，粗品經二氯甲烷重結晶得到27. 3g(-)_己唑醇，收率87%，HPLC純 度95· 9%, e. e% :86%。實施例31)1-(2，4-二氯苯基)-1_戊烯⑶的合成將IOOmmol 1_ (2，4_ 二氯苯基)戊酮(23. Ig)溶于預干燥的THF中，保持溫度 在0°C，向體系中滴加300mmol亞甲基三苯基磷葉立德(82. 8g)的THF溶液(濃度為lmol/ L)；滴加完畢后，緩慢升溫到室溫，室溫下攪拌4h ；經氣相色譜分析原料1-(2，4_ 二氯苯 基)-1_戊酮含量小于時反應結束，反應完畢后向反應體系中加入1.2mol的水淬滅反 應，減壓蒸餾得到22. 3g l-(2，4-二氯苯基)-l-戊烯(B)，收率97.2% ；(2)環氧化中間體(C)的合成將IOOmmol 1_(2，4_ 二氯苯基)_1_戊烯(22. 9g)、催化量的三氯化鈦 (5X10_4mol)和2，3-二氮雜萘配體(5X10_4mol)溶于二氧六環，保持溫度在5°C，向體系中 通入臭氧；然后升溫至80°C，反應12h ；經氣相色譜分析1- (2,4- 二氯苯基)-1-戊烯(B)消 失后停止反應，反應完成后用水洗滌至中性，有機相蒸除溶劑，得到環氧化中間體(C)，溶劑 回收；得到的環氧化中間體(C)不經純化直接用于下一步反應；(3)(-)-己唑醇⑶的合成取IOOmmol 環氧化中間體(24. 5g)、50mmol 碳酸鉀(6. 9g)和 500mmol 1,2,4-三 唑(34. 5g)溶于N-甲基吡咯烷酮，再向體系中加入3X10_3mOl聚乙二醇；然后控制溫度在 120°C下進行反應，經氣相色譜分析環氧中間體(C)含量小于時反應結束，蒸除溶劑，得 到(-)_己唑醇粗品，粗品經石油醚重結晶得到26. 7g(-)-己唑醇，收率85%，HPLC純度 98%, e. e% :86%。實施例41)1-(2，4_ 二氯苯基)-1_戊烯⑶的合成將IOOmmol 1_(2，4_ 二氯苯基)戊酮(23. Ig)溶于預干燥的乙醚中，保持溫 度在-20°C，向體系中滴加IOOmmol亞甲基三苯基磷葉立德(27. 6g)的乙醚溶液(濃度為 lmol/L)；滴加完畢后，緩慢升溫到室溫，室溫下攪拌12h ；經氣相色譜分析原料1-(2，4_ 二 氯苯基)-1-戊酮含量小于時反應結束，反應完畢后向反應體系中加入600mmol的水淬 滅反應，減壓蒸餾得到22g l-(2，4-二氯苯基)-l-戊烯(B)，收率96% ；(2)環氧化中間體(C)的合成將IOOmmol 1_(2，4_ 二氯苯基)_1_戊烯(22. 9g)、催化量的三氯化鈦 (lX10_3mOl)和1-聯萘酚(5X10_4mOl)溶于乙腈，保持溫度在8°C，向體系中加入150mmol 過氧化叔丁醇(13. 5g)；然后升溫至30°C，反應4h;經氣相色譜分析l-(2，4-二氯苯基)-l-戊烯(B)消失后停止反應，反應完成后用水洗滌至中性，有機相蒸除溶劑，得到環氧 化中間體(C)，溶劑回收；得到的環氧化中間體(C)不經純化直接用于下一步反應；(3)(-)-己唑醇⑶的合成取IOOmmol 環氧化中間體(24. 5g)、0· 8mmol 甲醇鈉(5. 5g)和 250mmol 1,2,4-H 唑(17. 3g)溶于DMF，再向體系中加入5X10_3mOl四丁基溴化銨；然后控制溫度在100°C 下進行反應，經氣相色譜分析環氧中間體(C)含量小于時反應結束，蒸除溶劑，得到 (-)-己唑醇粗品，粗品經氯仿重結晶得到25. 7g(-)-己唑醇，收率82%，HPLC純度97%， e. e% :81%。雖然，上文中已經通過一般性說明以及具體實施方案對本發明作了詳盡的描述， 但在本發明基礎上，可以對之作一些修改或改進，這對本領域技術人員而言是顯而易見的。 因此，在不偏離本發明精神的基礎上所做的這些修改或改進，均屬于本發明要求保護的范圍。
權利要求
一種制備手性己唑醇的方法，其特征在于，包括如下步驟1)用1-(2，4-二氯苯基)-1-戊酮與亞甲基三苯基磷葉立德反應生成1-(2，4-二氯苯基)-1-戊烯；2)在過渡金屬催化劑的作用下，將上述生成的1-(2，4-二氯苯基)-1-戊烯與環氧化試劑反應，生成環氧化中間體；3)環氧化中間體與1，2，4-三唑開環，生成(-)-己唑醇。
2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟1)中所述1-(2，4_二氯苯 基)-1_戊酮與亞甲基三苯基磷葉立德的摩爾比為1 (1 3)。
3.根據權利要求1或2所述的制備方法，其特征在于，步驟1)中先將1-(2，4-二氯苯 基)-1_戊酮溶于有機溶劑，保持溫度在-20 0°C，然后加入亞甲基三苯基磷葉立德，完畢 后，升溫到室溫，室溫下攪拌反應4 12h。
4.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟1)中反應結束后向體系中加水 猝滅反應；1-(2，4-二氯苯基)-1_戊酮與水的摩爾比為1 (6 12)。
5.根據權利要求1-4任意一項所述的制備方法，其特征在于，步驟2)中所述1_(2， 4-二氯苯基)-1_戊烯、過渡金屬催化劑及環氧化試劑的摩爾比為1 (0.001 0. 01) (1.5 3)。
6.根據權利要求1-5任意一項所述的制備方法，其特征在于，步驟2)中先將1_(2， 4- 二氯苯基)-1-戊烯和過渡金屬催化劑溶于有機溶劑中，保持溫度在0 10°C，然后加入 環氧化試劑，升溫至30 80°C，反應4 12h。
7.根據權利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述過渡金屬催化劑為Cu、Fe、Ni, Co、Mn、Cr、Ti類催化劑；所述環氧化試劑為過氧化物。
8.根據權利要求1-7任意一項所述的制備方法，其特征在于，步驟3)中所述環氧化中 間體與1，2，4-三唑的摩爾比為1 (2 5)。
9.根據權利要求1-8任意一項所述的制備方法，其特征在于，步驟3)中在反應過程中， 環氧化中間體先與固體堿和1，2，4_三唑溶于有機溶劑中，然后再加入相轉移催化劑，控制 反應溫度為60 120°C。
10.根據權利要求9所述的制備方法，其特征在于，步驟3)中環氧化中間體、固體堿及 相轉移催化劑的摩爾比為1 (0. 1 1. 5) (5ΧΙΟ"3 0. 05)；所述固體堿包括氫氧化 鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀或甲醇鈉；所述相轉移催化劑包括四丁基溴化銨、芐基三乙基氯化銨 或聚乙二醇。
全文摘要
本發明提供了一種制備手性己唑醇的方法，包括如下步驟用1-(2，4-二氯苯基)-1-戊酮與亞甲基三苯基磷葉立德反應生成1-(2，4-二氯苯基)-1-戊烯；然后在過渡金屬催化劑的作用下，將上述生成的1-(2，4-二氯苯基)-1-戊烯與環氧化試劑反應，生成環氧化中間體；最后將環氧化中間體與1，2，4-三唑開環，得到(-)-己唑醇。本發明方法制備的手性己唑醇光學純度高，e.e％＞80％；而且反應總收率高＞75％，適合工業生產。
文檔編號C07D249/08GK101805300SQ20101013803
公開日2010年8月18日 申請日期2010年4月2日 優先權日2010年4月2日
發明者劉迎春, 高源 申請人:北京歐凱納斯科技有限公司