專利名稱：由金屬銅鹽催化的咪唑并[2，1-b]噻唑衍生物的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種由金屬銅鹽催化的咪唑并[2，Ι-b]噻唑衍生物的制備方法。
背景技術：
作為一類重要的有機稠雜環化合物，咪唑并[2，Ι-b]噻唑類衍生物具有重要的生物和藥物活性，如抗癌，抗腫瘤，治療糖尿病等(Milne，J. C. ；Lambert, P. D. ；Schenk, S.； Carney, D. P. ；Smith, J. J. ；Gagne, D. J. ；Jin, L. ；Boss, 0. ；Perni, R. B. ；Vu, C. B. ；Bemis, J. Ε. ；Xie, R. ；Disch, J. S. ；Ng, P. Y. ；Nunes, J. J. ；Lynch, A. V. ；Yang, H. ；Galonek, H.； Israelian, K. ；Choy, W. ；Iffland, Α. ；Lavu, S. ；Medvedik, 0. ；Sinclair, D. Α. ；Olefsky, J. Μ. Jirousek, Μ. R. ；Elliott, P. J. ；Westphal, C. H. Nature, 2007,450, 712-716), @ jib 在醫藥工業上具有廣泛的應用前景。在過去的制備方法中，常采用多步合成，收率較低 (Singh, S. ；Singh, H. ；Singh, Μ. ；Narang, K. S. Ind. J. Chem.，1970，8，230-232)。近年來， 隨著催化反應的不斷發展，可以使反應能夠在比較溫和的條件下進行，并且可以引入大量 的取代基，有利于擴展有機化合物的產物庫。過渡金屬催化的氮氫、硫氫對不飽和有機化 合物的加成反應已經成為一種形成C-N，C-S鍵的重要的方法(MUller，Τ. Ε. ；Hultzsch, K. C. ；Yus, Μ. ；Foubelo, F. ；Tada, Μ. Chem. Rev. 2008,108, 3795-3892. Cao, C. ；Fraser, L. R. ；Love, J. A. J. Am. Chem. Soc.，2005，727，17614-17615.)。通過催化形成 C_N，C-S 鍵的 Ullmarm類型的有機反應，現在也已經廣泛應用于含氮，含硫的有機化合物的合成制備中 (Jiang, L. ； Job, G. Ε. ；Klapars, Α. ；Buchwald, S. L. Org. Lett. , 2003, 5, 3667-3669. Bates, C. G. ；Saejueng,P. ；Doherty,M. Q. ；Venkataraman，D. Org. Lett. 2004，6，5005-5008)。盡管 如此，所公開的有實際價值的咪唑并[2，l-b]噻唑類衍生物，到目前為止，仍然未見使用這 種簡單方便，條件溫和的方法來制備這類具有藥物活性的有機化合物。
發明內容
本發明的目的是提供一種由金屬銅鹽催化的咪唑并[2，l_b]噻唑衍生物的制備方法。由金屬銅鹽催化的咪唑并[2，Ι-b]噻唑衍生物的制備方法是在有機溶劑環境中， 用金屬銅鹽作為催化劑，以1，1- 二溴-1-烯烴或炔基溴與2-巰基咪唑類化合物為底物，在 堿的作用下，20 110°C反應，一步合成了咪唑并[2，l-b]噻唑類衍生物，2-巰基咪唑類化 合物與1，1_ 二溴-1-烯烴的摩爾比為1 1 1 5，2-巰基咪唑類化合物與炔基溴的摩 爾比為1 1 1 5，2-巰基咪唑類化合物與堿的摩爾比為1 3 1 8，金屬銅鹽相 對于2-巰基咪唑類化合物的用量為0. 30mol%，配體L相對于金屬銅鹽用量的摩爾 比為1 2 2 1，其合成反應式為<formula>formula see original document page 4</formula>
所述的2-巰基咪唑類化合物中，R1和R2均為苯基、取代苯基、萘環、取代萘環、雜 環基團以及碳原子數1 20的飽和及不飽和的烷基。所述的1，1_ 二溴-1-烯烴中，R3為苯基、取代苯基、萘環、取代萘環、雜環基團以及 碳原子數1 20的飽和及不飽和的烷基。所述的炔基溴中，R4為為苯基、取代苯基、萘環、取代萘環、雜環基團以及碳原子數 1 20的飽和及不飽和的烷基。所述的金屬鹽為碘化亞銅、溴化亞銅、氯化亞銅、氯化銅、溴化銅、氧化亞銅或硫酸 銅。所述的配體為乙二胺、N，N’ - 二甲基乙二胺、N，N’ -四甲基乙二胺、1，10-菲羅啉、 (L) _脯氨酸或反式-1，2-環己二胺。所述的堿為堿金屬的碳酸鹽、堿金屬的氫氧化物、磷酸鉀、1，8_ 二氮雜環[5，4，0] 十一烯、四丁基氟化銨三水合物、叔丁醇鋰、叔丁醇鈉或叔丁醇鉀。所述的有機溶劑為隊^-二甲基甲酰胺力力’-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、1，4-二 氧六環、四氫呋喃或甲苯。本發明的催化劑和反應底物價格便宜，易得。與已有的合成方法相比，本發明的制 備方法，反應條件溫和，收率高，操作簡單，在精細化工和制藥工業中具有廣泛的應用前景。
具體實施例方式通過下述實施例子將有助于理解本發明，但不限制本發明的內容。在實例中，DMEDA為N，N’ - 二甲基乙二胺；TMEDA為N，N’ -四甲基乙二胺；DBU為 1，8-二氮雜環[5，4，0] i^一烯；TBAF · 3H20為四丁基氟化銨三水合物；DMF為N，N，- 二甲 基甲酰胺；DMA為N，N，- 二甲基乙酰胺；DMSO為二甲亞砜；THF為四氫呋喃。實施例1、<formula>formula see original document page 4</formula> 氮氣保護下，在反應管中加入2-巰基苯并咪唑150mg，TBAF · 3H20 1. 58g，CuI 19mg,DMEDA 21 μ L，1，1-二溴-2-苯乙烯 313mg，DMF 3mL，65°C反應 24 小時。冷卻至室溫，加入15mL水，用二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉干燥，濃縮，過硅膠柱(石油醚與乙酸乙酯的體 積比為3 1)，得到產物3-苯基噻唑[3，2-a]苯并咪唑，188mg(75% )。熔點138_140°C。 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7. 81 (d, J = 8. 4Hz，1H)，7. 69-7. 67 (m，2H)，7. 60-7. 59 (m，3H)， 7. 34 (t, J = 7. 6Hz, 1H) ,7. 24 (d, J = 8Hz，1H)，7. 08 (t，J = 7. 8Hz，1H)，6. 61 (s，1H) ； 13C NMR(1 OOMHz, CDCl3) δ 157. 2，148. 7，134. 2，130. 1,129. 4，128. 9，128. 8，122. 3，120. 4， 119. 2，111. 7，107. 1. Anal. Calcd. (% ) for C15H10N2S :C，71. 97 ；H, 4. 03 ；N, 11. 19. Found :C， 71.85 ；H, 4. 16 ；N，11. 05. MS (EI，m/z) 250 (M+)。實施例2、
<formula>formula see original document page 5</formula>氮氣保護下，在反應管中加入2-巰基苯并咪唑150mg，TBAF · 3H20 1. 58g，CuI 19mg, DMEDA 21 μ L，1，1-二溴-2-對甲氧基苯乙烯 350mg，DMF 3mL，65°C反應 24 小時。冷 卻至室溫，加入15mL水，用二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉干燥，濃縮，過硅膠柱(石油醚與乙酸 乙酯的體積比為3 1)，得到產物3-對甲氧基苯基噻唑[3，2-a]苯并咪唑，208mg(74% )。 熔點 148-150°C。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7. 80 (d, J = 8. 4Hz, 1H)，7· 58 (d, J = 8. 4Hz, 2H)，7. 33(t，J = 7. 8Hz, 1H) ,7. 25 (d, J = 8. 4Hz，1H)，7. 10—7. 05 (m，3H)，6. 53 (s，1H)， 3. 94(s，3H) ； 13CNMR(1 OOMHz，CDCl3) δ 160. 9，157. 2，148. 7，134. 0，130. 3，130. 1,123. 3， 121. 5,120. 3,119. 1，114. 3，111. 6，106. 3，55. 5. Anal. Calcd. (% )for C16H12N2OS :C，68. 55 ； H, 4. 31 ；N, 9. 99. Found :C，68. 49 ；H, 4. 49 ；N, 9. 81. MS (EI, m/z) 280 (M+)。實施例3、<formula>formula see original document page 5</formula>氮氣保護下，在反應管中加入2-巰基苯并咪唑150mg，TBAF · 3H20 1. 58g，CuI 19mg, DMEDA 21 μ L，1，1-二溴-2-對硝基苯乙烯 366mg，DMF 3mL，65°C反應 24 小時。冷卻 至室溫，加入15mL水，用二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉干燥，濃縮，過硅膠柱(石油醚與乙酸乙 酯的體積比為1 1)，得到產物3-對硝基苯基噻唑[3，2-a]苯并咪唑，268mg(90% )。熔 點258-260°C。1H NMR(400MHz, d6-DMS0) δ 7. 46 (d，J = 8. 0Hz，2H)，8. 06 (d，J = 8. 8Hz， 2H)，7· 73 (d, J = 8. 4Hz, 1H)，7. 47 (s, 1H)，7. 34 (t, J = 7. 6Hz, 1H)，7. 25 (d, J = 8Hz, 1H)，7. 14 (t，J = 7. 6Hz, 1H) ；13C NMR (1 OOMHz, d6_DMSO) δ 148. 5，135. 5，131. 9，130. 4，124. 6， 123. 7，121. 0，119. 3，112. 2，112. 0. HRMS (ESI, m/z) Calcd for C15H10N3O2S :296· 0494 (M+H)+. Found :296. 0492。實施例4、
<formula>formula see original document page 6</formula>氮氣保護下，在反應管中加入2-巰基苯并咪唑150mg，TBAF · 3H20 1. 58g，CuI 19mg, DMEDA 21 μ L，1，1-二溴-2-對甲基苯乙烯 331mg，DMF 3mL，65°C反應 24 小時。冷卻 至室溫，加入15mL水，用二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉干燥，濃縮，過硅膠柱(石油醚與乙酸乙 酯的體積比為3 1)，得到產物3-對甲基苯基噻唑[3，2-a]苯并咪唑，176mg(67% )。熔 點118-121°C。1H NMR (400MHz, d6_DMS0) δ 7. 64 (d, J = 7. 6Hz, 1H)，7. 56 (d, J = 7. 6Hz, 2H)，7· 37 (d, J = 8Hz，2H)，7· 24 (t, J = 7. 8Hz, 1H)，7· 13-7. 10(m，2H)，7· 03 (t, J = 7. 8Hz, 1Η)，2· 38(s，3H) ； 13CNMR (IOOMHz, d6_DMS0) δ 157. 0，148. 6，140. 2，133. 8，130. 1,129. 9， 129. 1，126. 5，123. 5，120. 7，119. 1，111. 9，108. 5,21. 4. Anal. Calcd. ( % ) for C16H12N2S :C， 72. 70 ；H, 4. 58 ；N, 10. 60. Found :C，72. 51 ；H, 4. 73 ；N, 10. 61. MS (EI, m/z) 264 (M+)。實施例5、
<formula>formula see original document page 6</formula>氮氣保護下，在反應管中加入2-巰基苯并咪唑150mg，TBAF · 3H20 1. 58g，CuI 19mg,DMEDA 21 μ L，1，1-二溴-2_(2_ 萘)乙烯 374mg，DMF 3mL，65°C反應 24 小時。冷卻至 室溫，加入15mL水，用二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉干燥，濃縮，過硅膠柱(石油醚與乙酸乙酯 的體積比為3 1)，得到產物3-(2-萘基)噻唑[3，2-a]苯并咪唑，245mg (82 % )。熔點 148-1500C ο 1H NMR(400MHz, d6-DMS0) δ 8. 31(s，1H)，8. 15(d，J = 8. 4Hz，1H)，8. 05(br， 2H)，7. 82 (d, J = 8. 4Hz, 1H)，7. 71 (d, J = 8Hz, 1H)，7. 67-7. 61 (m, 2H)，7. 32-7. 26 (m, 2H)， 7. 13(d,8Hz, 1H) ,7. 04(t, J = 7. 8Hz, 1H) ；13C NMR(1 OOMHz，d6_DMS0) δ 157. 1,148. 7, 133. 8，133. 7，133. 0，130. 1, 129. 0，128. 8，128. 7，128. 3，127. 9，127. 5，126. 7，126. 2， 123. 5，120. 8，119. 2, 111. 9，109. 4. HRMS(ESI, m/z)Calcd for C19H13N2S :301. 0799 (M+H)+. Found :301. 0785。實施例6、
<formula>formula see original document page 7</formula>氮氣保護下，在反應管中加入2-巰基苯并咪唑150mg，TBAF 3H20 1. 58g，Cul 19mg，DMEDA 21 ii L，1，1-二溴-2_(2_ 噻吩基)乙烯 321mg，DMF 3mL，65°C反應 24 小時。冷 卻至室溫，加入15mL水，用二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉干燥，濃縮，過硅膠柱(石油醚與乙酸 乙酯的體積比為3 1)，得到產物3-(2_噻吩基)噻唑[3，2-a]苯并咪唑，194mg(76% )。 熔點94-95°C。屯 NMR(400MHz, d6_DMS0) 8 7. 88 (d, J = 5. 2Hz, 1H)，7. 69 (d, J = 8Hz, 1H), 7. 62 (d, J = 3. 6Hz, 1H)，7. 33-7. 28(m，4H)，7. 12 (t，J = 7. 8Hz, 1H) ； 13C NMR(100 MHz, d6-DMS0) 8 156. 4，148. 5，130. 8，130. 0，129. 7，128. 6，128. 5，126. 6，123. 7，120. 9，119. 2， 111. 7, 111. 4. HRMS (ESI, m/z)Calcd for C13H8N2S2Na :279. 0027 (M+Na)+. Found :279. 0014。實施例7、
<formula>formula see original document page 7</formula>氮氣保護下，在反應管中加入2-巰基苯并咪唑150mg，TBAF 3H20 1. 58g，Cul 19mg，DMEDA 21 ii L，1，1-二溴-2_(2_ 吡啶基)乙烯 316mg，DMF 3mL，65°C反應 24 小時。冷 卻至室溫，加入15mL水，用二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉干燥，濃縮，過硅膠柱(石油醚與乙酸 乙酯的體積比為3 1)，得到產物3-(2-吡啶基)噻唑[3,2-a]苯并咪唑，217mg(86% )。 熔點168-170 "Co NMR(400MHz, d6_DMS0) 8 8. 84(d, J = 0. 44Hz, 1H) ,8. 04(t, J = 7. 8Hz，1H)，8. 00-7. 94(m，2H)，7. 69-7. 67(m，2H)，7. 58(t，J = 6. 0Hz, 1H) ,7. 31 (t, J = 7. 4Hz, 1H) ,7. 15 (t, J = 7. 8Hz，lH) ； 13C 匪R(100MHz，d6_DMS0) 8 157. 1,149. 6,148. 6, 148. 4，138. 3，134. 4，130. 9，124. 9，123. 7，123. 6，120. 6，118. 8，115. 1，112. 3. HRMS (ESI, m/ z)Calcd forC14H10N3S :252. 0595 (M+H)+. Found :252. 0590。實施例8、
<formula>formula see original document page 7</formula> 氮氣保護下，在反應管中加入2-巰基苯并咪唑150mg，TBAF 3H20 1. 58g，Cul 19mg, DMEDA 21 u L, (E)-1，1-二溴-4-苯基-1，3-丁二烯 345mg，DMF 3mL，65°C 反應 24小時。冷卻至室溫，加入15mL水，用二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉干燥，濃縮，過硅膠柱(石 油醚與乙酸乙酯的體積比為3 1)，得到產物3-(E)_苯乙烯基噻唑[3，2-a]苯并咪唑， 221mg (80% )。熔點 138-140°Co NMR(400MHz, CDC13) 6 7. 82(t, J = 7. 6Hz，2H)，7. 58 (d, J = 7. 6Hz，2H)，7. 45(t，J = 7. 4Hz，2H)，7. 40-7. 35 (m，3H)，7. 28-7. 20 (m，2H)，6. 77 (s， 1H) ； 13C NMR(100MHz, CDC13) 8 156. 8，148. 6，135. 5，134. 9，133. 1，130. 3，129. 2，129. 0，
126. 9，123. 4，120. 9，119. 4，114. 6，111. 0，104, 277. 0799 (M+H)+. Found :277. 0787。實施例9、
<formula>formula see original document page 8</formula>氮氣保護下，在反應管中加入2-巰基苯并咪唑150mg, TBAF 3H20 1. 58g，Cul 19mg, DMEDA 21 ii L，1，1-二溴-1-癸烯 358mg，DMF 3mL，65°C反應 24 小時。冷卻至室溫， 加入15mL水，用二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉干燥，濃縮，過硅膠柱(石油醚與乙酸乙酯的體 積比為3 1)，得到產物3-辛基噻唑[3,2-a]苯并咪唑(A),23mg(8% )。熔點68_69°C。
NMR(400MHz, CDC13) 8 7. 79 (d, J = 7. 6Hz, 1H)，7. 72 (d, J = 8. 4Hz, 1H)，7. 36 (t, J = 7. 6Hz, 1H), 7. 25 (t, J = 7. 6Hz, 1H) ,6. 32 (s, 1H)，3. 04 (t, J = 7. 8Hz，2H)，1. 88-1. 80 (m, 2H)，1. 55-1. 48(m，2H)，1. 40-1. 30(m，8H)，0. 89(t，J = 6. 2Hz，3H) ； 13C NMR(100MHz,CDC13) 8 157. 4，148. 6，134. 5，130. 1，123. 2，120. 6，119. 2，110. 8，103. 7,31. 8,29. 2,29. 1,28. 4， 26. 8,22. 6,14. 0. Anal. Calcd. ( % ) for C17H22N2S :C，71. 28 ；H, 7. 74 ；N, 9. 78. Found :C， 71. 13 ；H,7. 88 ；N,9. 71 ；MS (EI, m/z) 286 (M+, 50 % ),201(30% ), 188 (100% )。產物 2-辛 基噻唑[3,2-a]苯并咪唑(B),239mg(84% )。熔點84_86°C。NMR(400MHz, CDC13) 8 7. 76 (d, J = 7. 6Hz, 1H)，7. 58 (d, J = 7. 6Hz, 1H)，7. 40 (s, 1H)，7. 33 (t, J = 7. 6Hz, 1H)， 7. 23 (t, J = 7. 6Hz, 1H)，2. 78 (t, J = 7. 6Hz,2H)，1. 75-1. 68 (m, 2H)，1. 43-1. 28 (m, 10H)， 0. 88 (t, J = 6.4Hz，3H) ； 13C NMR(100MHz, CDC13) 8 156. 3,147. 5,130. 6,129. 5,123. 0, 120. 7,119. 1,113. 0，109. 9,31. 8,30. 1,29. 2,29. 1,28. 9,28. 8,22. 6，14. 0. HRMS (T0FMS EI+) :m/z calcd for [C17H22N2S] 286. 1504，found 286. 1515。實施例10、
<formula>formula see original document page 8</formula> 氮氣保護下，在反應管中加入2-巰基苯并咪唑150mg，TBAF 3H20 1. 58g，Cul 19mg,DMEDA 21 y L，1，1-二溴-1-辛烯 324mg，DMF 3mL，65°C反應 24 小時。冷卻至室溫，加入15mL水，用二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉干燥，濃縮，過硅膠柱(石油醚與乙酸乙酯的體積 比為3 1)，得到產物3-己基噻唑[3，2-a]苯并咪唑(C)，46mg(18% )。熔點60_62°C。 NMR(400MHz, CDC13) 6 7. 78 (d, J = 8Hz, 1H)，7. 70 (d, J = 8Hz, 1H)，7. 35 (t, J = 7. 4Hz, 1H) ,7. 23 (t, J = 8. 2Hz, 1H) ,6. 30(s, 1H) ,3. 01 (t, J = 7. 4Hz，2H)，1. 85-1. 78 (m，2H)，
1.50 (br, 2H), 1. 35 (br, 4H), 0. 91 (br, 3H) ；13C 匪R(100MHz，CDC13) 8 157. 4,148. 5,134. 5, 130. 1，123. 2，120. 6，119. 1，110. 8，103. 7,31. 5,28. 8,28. 4,26. 7,22. 5，14. 0 ；HRMS (TOF MS EI+) :m/zcalcd for [C15H18N2S]258. 1191，found 258. 1179。產物 2-己基噻唑[3，2_a]苯 并咪唑(D)，140mg(54% )。熔點 84_86°C。NMR(400MHz, CDC13) 8 7. 72 (d, J = 8. 4Hz, 1H), 7. 54 (d, J = 8Hz, 1H)，7. 35 (s, 1H)，7. 29 (t, J = 7. 6Hz, 1H)，7. 19 (t, J = 7. 6Hz, 1H)，
2.74 (t, J = 7. 6Hz，2H)，1. 71-1. 63(m，2H)，1. 38-1. 28(m，6H)，0. 86(t，J = 6Hz，3H) ； 13C
NMR(100MHz, CDCI3) 8 156. 4，147. 5，130. 7，129. 5，123. 0，120. 31. 4,30. 1,28. 8,28. 6,22. 5,14. 0. HRMS (TOF MS EI+) :m/zcalcd found 258. 1204。實施例11、
<formula>formula see original document page 9</formula>氮氣保護下，在反應管中加入2-巰基苯并咪唑150mg，TBAF 3H20 1. 58g，Cul 19mg, DMEDA 21 ii L，1，1-二溴-3，3-二甲基-1-丁烯 290mg，DMF 3mL，65°C反應 24 小時。 冷卻至室溫，加入15mL水，用二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉干燥，濃縮，過硅膠柱(石油醚與乙 酸乙酯的體積比為3 1)，得到產物3-叔丁基噻唑[3，2-a]苯并咪唑(E)，122mg(53% )。 熔點49-50°C。力 NMR(400MHz, CDC13) 6 7. 92 (d, J = 8. 4Hz, 1H)，7. 78 (d, J = 8Hz, 1H)， 7. 36-7. 32(m，1H)，7. 26-7. 21 (m，1H)，6. 34(s，1H)，1. 54(s，9H) ； 13C NMR(100MHz, CDC13) 8 158. 8，148. 9，143. 8，130. 1，123. 1，120. 4，119. 3，114. 0，102. 9，33. 5，20. 5. Anal. Calcd. (% )for C13H14N2S :C, 67. 79 ；H, 6. 13 ；N, 12. 16. Found :C，67. 59 ；H, 6. 27 ；N, 11. 98 ；MS (EI， m/z) 230 (M+，80%) ,215(100%)。產物 2-叔丁基噻唑[3，2_a]苯并咪唑(F) ,40mg(17% ) 熔點125-127 °C。屯 NMR(400MHz, CDC13) 8 7. 73 (d, J = 8. 4Hz, 1H)，7. 55 (d, J = 8Hz, 1H) ,7. 34(s, 1H) ,7. 30(t, J = 7. 8Hz, 1H) ,7. 20 (t, J = 7. 8Hz，1H)，1. 41 (s，9H) ； 13C NMR(100MHz, CDCI3) 8 156. 4，147. 5，142. 2，129. 5，123. 0，120. 7,119. 0,110. 9，109. 9， 34. 1,31. 3. Anal. Calcd. (% )for C13H14N2S :C，67. 79 ；H，6. 13 ；N, 12. 16. Found :C，67. 62 ；H, 6. 19 ；N, 12. 04 ；MS (EI, m/z) 230 (M+, 45% ) ,215(100% )。實施例12、<image>image see original document page 10</image>氮氣保護下，在反應管中加入2-巰基咪唑lOOmg, TBAF 3H20 1. 58g，Cul 19mg， DMEDA 21iiL，l，l-二溴-2-苯乙烯 313mg，DMF 3mL，65 °C 反應 24 小時。冷卻至室溫， 加入15mL水，用二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉干燥，濃縮，過硅膠柱(石油醚與乙酸乙酯的 體積比為3 1)，得到產物3-苯基咪唑[2，l-a]噻唑，149mg(75% )。熔點71_73°C。
NMR (400MHz, CDC13) 8 7. 57-7. 56 (m，3H)，7. 48-7. 40 (m,3H) ,7. 33 (s，1H)，6. 73 (s， 1H) ； 13C NMR(100MHz, CDC13) 8 149. 8，134. 8，132. 4，130. 0，129. 5，129. 3，126. 8，111. 8， 108. 5. Anal. Calcd. ( % ) forCnH8N2S :C，65. 97 ；H, 4. 03 ；N, 13. 99. Found :C，65. 90 ；H, 4. 23 ； N, 13. 81 ；MS (EI, m/z) 200 (M+)。實施例13、
Cul(10%) DMEDA(20%) TBAF-3H20
DMF, 65 C氮氣保護下，在反應管中加入2-巰基-4，5- 二苯基咪唑252mg，TBAF -3H201. 58g， Cul 19mg, DMEDA 21 ii L，1，1-二溴-2-苯乙烯 313mg，DMF 3mL，65°C反應 24 小時。冷卻 至室溫，加入15mL水，用二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉干燥，濃縮，過硅膠柱(石油醚與乙 酸乙酯的體積比為3 1)，得到產物3，5，6_三苯基咪唑[2，l-a]噻唑，251mg(71 % )。 熔點163-165 °C。屯 NMR (400MHz, CDC13) 6 7. 51(d,2H, J = 8Hz)，7. 25-7. ll(m，5H)， 7. 03-6. 96(m，8H)，6. 62(s, 1H) ； 13CNMR(100MHz, CDC13) 8 149. 5，143. 5，134. 6，134. 1， 130. 9，129. 7，129. 2，128. 7，128. 5，128. 1, 127. 9，127. 8，127. 6，127. 5，126. 8，123. 9， 109. 3. Anal. Calcd. ( % ) forC23H16N2S :C，78. 38 ；H, 4. 58 ；N, 7. 95. Found :C，78. 29 ；H, 4. 71 ； N，7. 86 ；MS (EI, m/z) 352 (M+)。實施例14、
<image>image see original document page 10</image>
氮氣保護下，在反應管中加入2-巰基苯并咪唑150mg，TBAF 3H20 1. 58g，Cul 19mg，DMEDA 21 y L，苯乙炔基溴217mg，DMF 3mL，65 °C反應24小時。冷卻至室溫，加入 15mL水，用二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉干燥，濃縮，過硅膠柱(石油醚與乙酸乙酯的體積比為3 1)，得到產物3-苯基噻唑[3，2-a]苯并咪唑，188mg(75% )。熔點138_140°C。 NMR (400MHz，CDC13) 8 7. 81 (d, J = 8. 4Hz，1H)，7. 69-7. 67 (m，2H)，7. 60-7. 59 (m，3H)， 7. 33 (t, J = 7. 6Hz, 1H) ,7. 24 (d, J = 8Hz，1H)，7. 08 (t，J = 7. 8Hz，1H)，6. 61 (s，1H) ； 13C NMR(100MHz, CDC13) 8 157. 2，148. 7，134. 2，130. 1,129. 2，128. 9，128. 8，122. 3，120. 4， 119. 2，111. 7，107. 2. Anal. Calcd. (% ) for C15H10N2S :C，71. 97 ；H，4. 03 ；N, 11. 19. Found :C， 71.85 ；H，4. 16 ；N，11.05. MS(EI，m/z)250(M+)。實施例15<formula>formula see original document page 11</formula>氮氣保護下，在反應管中加入2-巰基苯并咪唑150mg，TBAF 3H20 1. 58g，Cul 19mg, DMEDA 21 ii L，1，1-二溴-2-苯乙烯 313mg，DMSO 3mL，65°C反應 24 小時。冷卻至室 溫，加入15mL水，用二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉干燥，濃縮，過硅膠柱(石油醚與乙酸乙酯的 體積比為3 1)，得到產物3-苯基噻唑[3,2-a]苯并咪唑，167mg(67% )。實施例16、
<formula>formula see original document page 11</formula>氮氣保護下，在反應管中加入2-巰基苯并咪唑150mg，TBAF 3H20 1. 58g，Cul 19mg,DMEDA 21 ii L，1，1-二溴-2-苯乙烯 313mg，THF 3mL，65°C反應 24 小時。冷卻至室溫， 加入15mL水，用二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉干燥，濃縮，過硅膠柱(石油醚與乙酸乙酯的體 積比為3 1)，得到產物3-苯基噻唑[3,2-a]苯并咪唑，145mg(58% )。實施例17、
<formula>formula see original document page 11</formula>氮氣保護下，在反應管中加入2-巰基苯并咪唑150mg，TBAF 3H20 1. 58g，Cul 19mg,DMEDA 21 y L，1，1-二溴-2-苯乙烯 313mg，DMA 3mL，65°C反應 24 小時。冷卻至室溫， 加入15mL水，用二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉干燥，濃縮，過硅膠柱(石油醚與乙酸乙酯的體 積比為3 1)，得到產物3-苯基噻唑[3,2-a]苯并咪唑，182mg(73% )。實施例18、<formula>formula see original document page 12</formula>氮氣保護下，在反應管中加入2-巰基苯并咪唑150mg，TBAF · 3H20 1. 58g，CuI 19mg, DMEDA 21 μ L，1，1- 二溴-2-苯乙烯 313mg, DMF 3mL, 110°C反應 24 小時。冷卻至室 溫，加入15mL水，用二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉干燥，濃縮，過硅膠柱(石油醚與乙酸乙酯的 體積比為3 1)，得到產物3-苯基噻唑[3,2-a]苯并咪唑，170mg(68% )。實施例19、
<formula>formula see original document page 12</formula>氮氣保護下，在反應管中加入2-巰基苯并咪唑150mg，DBU 1. Og, CuI 19mg, DMEDA 21μ L，l，l-二溴-2-苯乙烯313mg，DMF 3mL，65°C反應24小時。冷卻至室溫，加入15mL水， 用二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉干燥，濃縮，過硅膠柱(石油醚與乙酸乙酯的體積比為3 1)， 得到產物3-苯基噻唑[3,2-a]苯并咪唑，188mg(75% )。實施例20、<formula>formula see original document page 12</formula>氮氣保護下，在反應管中加入2-巰基苯并咪唑150mg，TBAF · 3H20 1. 58g，CuI 19mg, DMEDA 10. 5 μ L，1，1-二溴-2-苯乙烯 313mg，DMF 3mL，65°C反應 24 小時。冷卻至室 溫，加入15mL水，用二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉干燥，濃縮，過硅膠柱(石油醚與乙酸乙酯的 體積比為3 1)，得到產物3-苯基噻唑[3，2-a]苯并咪唑，178mg(71% )。實施例21、
<formula>formula see original document page 12</formula>氮氣保護下，在反應管中加入2-巰基苯并咪唑150mg，TBAF · 3H20 1. 58g，CuI38mg, DMEDA 10. 5 μ L，1，1-二溴-2-苯乙烯 313mg，DMF 3mL，65°C反應 24 小時。冷卻至室 溫，加入15mL水，用二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉干燥，濃縮，過硅膠柱(石油醚與乙酸乙酯的 體積比為3 1)，得到產物3-苯基噻唑[3，2-a]苯并咪唑，181mg(72% )。實施例22、
<formula>formula see original document page 13</formula>氮氣保護下，在反應管中加入2-巰基苯并咪唑150mg，TBAF · 3H20 1. 58g，CuI 19mg, TMEDA 30 μ L，1，1-二溴-2-苯乙烯 313mg，DMF 3mL，65°C反應 24 小時。冷卻至室溫， 加入15mL水，用二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉干燥，濃縮，過硅膠柱(石油醚與乙酸乙酯的體 積比為3 1)，得到產物3-苯基噻唑[3,2-a]苯并咪唑，156mg(62% )。實施例23、
<formula>formula see original document page 13</formula>
氮氣保護下，在反應管中加入2-巰基苯并咪唑150mg，TBAF · 3H20 1. 58g，Cu2O 14mg,DMEDA 21 μ L，1，1-二溴-2-苯乙烯 313mg，DMF 3mL，65°C反應 24 小時。冷卻至室溫， 加入15mL水，用二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉干燥，濃縮，過硅膠柱(石油醚與乙酸乙酯的體 積比為3 1)，得到產物3-苯基噻唑[3,2-a]苯并咪唑，182mg(73% )。
權利要求
一種由金屬銅鹽催化的咪唑并[2，1-b]噻唑衍生物的制備方法，其特征在于在有機溶劑環境中，用金屬銅鹽作為催化劑，以1，1-二溴-1-烯烴或炔基溴與2-巰基咪唑類化合物為底物，在堿的作用下，20～110℃反應，一步合成了咪唑并[2，1-b]噻唑類衍生物，2-巰基咪唑類化合物與1，1-二溴-1-烯烴的摩爾比為1∶1～1∶5，2-巰基咪唑類化合物與炔基溴的摩爾比為1∶1～1∶5，2-巰基咪唑類化合物與堿的摩爾比為1∶3～1∶8，金屬銅鹽相對于2-巰基咪唑類化合物的用量為0.1％～30mol％，配體L相對于金屬銅鹽用量的摩爾比為1∶2～2∶1，其合成反應式為re-FSB00000158133200011.tif
2.按權利1所述一種由金屬銅鹽催化的咪唑并[2，l-b]噻唑衍生物的制備方法，其特 征在于所述的2-巰基咪唑類化合物中，R1和R2均為苯基、取代苯基、萘環、取代萘環、雜環 基團以及碳原子數1 20的飽和及不飽和的烷基。
3.按權利1所述一種由金屬銅鹽催化的咪唑并[2，l-b]噻唑衍生物的制備方法，其特 征在于所述的1，1-二溴-1-烯烴中，R3為苯基、取代苯基、萘環、取代萘環、雜環基團以及碳 原子數1 20的飽和及不飽和的烷基。
4.按權利1所述一種由金屬銅鹽催化的咪唑并[2，l-b]噻唑衍生物的制備方法，其特 征在于所述的炔基溴中，R4為苯基、取代苯基、萘環、取代萘環、雜環基團以及碳原子數1 20的飽和及不飽和的烷基。
5.按權利要求1所述的一種由金屬銅鹽催化的咪唑并[2，l-b]噻唑衍生物的制備方 法，其特征在于所述的金屬鹽為碘化亞銅、溴化亞銅、氯化亞銅、氯化銅、溴化銅、氧化亞銅 或硫酸銅。
6.按權利要求1所述的一種由金屬銅鹽催化的咪唑并[2，l-b]噻唑衍生物的制備方 法，其特征在于所述的配體L為乙二胺、N，N’ - 二甲基乙二胺、N，N’ -四甲基乙二胺、1， 10-菲羅啉、(L)-脯氨酸或反式-1，2-環己二胺。
7.按權利要求1所述的一種由金屬銅鹽催化的咪唑并[2，l-b]噻唑衍生物的制備 方法，其特征在于所述的堿為堿金屬的碳酸鹽、堿金屬的氫氧化物、磷酸鉀、1，8_ 二氮雜環 [5,4,0]十一烯、四丁基氟化銨三水合物、叔丁醇鋰、叔丁醇鈉或叔丁醇鉀。
8.按權利要求1所述的一種由金屬銅鹽催化的咪唑并[2，l-b]噻唑衍生物的制備方 法，其特征在于所述的有機溶劑為N，N’ - 二甲基甲酰胺、N，N’ - 二甲基乙酰胺、二甲亞砜、 1，4_ 二氧六環、四氫呋喃或甲苯。
全文摘要
本發明公開了一種由金屬銅鹽催化的咪唑并[2，1-b]噻唑衍生物的制備方法。在有機溶劑環境中，用金屬銅鹽作為催化劑，以1，1-二溴-1-烯烴或炔基溴與2-巰基咪唑類化合物為底物，在堿的作用下，一步合成了咪唑并[2，1-b]噻唑類衍生物。2-巰基咪唑類化合物與1，1-二溴-1-烯烴或炔基溴的摩爾比為1∶1～1∶5，2-巰基咪唑類化合物與堿的摩爾比為1∶3～1∶8，金屬銅鹽相對于2-巰基咪唑類化合物的用量為0.1％～30mol％，配體L相對于金屬銅鹽用量的摩爾比為1∶2～2∶1。反應溫度為20～110℃。本發明的制備方法簡單，反應條件溫和，在精細化工和制藥工業中具有廣泛的應用前景。
文檔編號C07D513/04GK101817836SQ201010127849
公開日2010年9月1日 申請日期2010年3月19日 優先權日2010年3月19日
發明者徐輝, 陳萬芝 申請人:浙江大學