專利名稱：二苯乙烯類腫瘤靶向藥物Combretastatin A4類似物的制作方法
技術領域：
本發明屬于醫藥技術領域，涉及一系列芳基及雜環取代的咪唑、噁唑及噻唑類 Combretastatin A4類似物及其制備方法，以及此類類似物在制備微管蛋白抑制劑中的用途。
背景技術：
惡性腫瘤導致的死亡率僅次于心腦血管疾病，位列所有疾病死亡率的第二位。目前臨床上應用廣泛的抗腫瘤藥物存在毒副作用大、易產生耐藥性等缺點。因此，尋找療效好、毒副作用低、抗腫瘤廣的新型藥物一直是此類藥物研究人員努力的方向。
Combretastatins是近年來從非洲灌木柳(Combretum caffrum)樹皮中分離得到的一系列多羥基二苯乙烯類天然化合物。該化合物對多種人類癌細胞，包括多藥耐藥癌細胞株，均有較好的細胞毒活性及抑制微管蛋白聚合的活性；其中由Oxigene公司進一步臨床研究的Combretastatin A4 (CA4)取得了可喜的進展。Combretastatin A4的化學名為順式-l-(3，4，5-三甲氧苯基)-2-(3'-羥基-4'-甲氧苯基)乙烯，可與秋水仙堿競爭微管蛋白上結合位點。這類化合物在現有公開出版物，如美國專利4，996，237 ；5, 561，122和 5，674，906，均對現有技術的1，2_ 二苯乙烯衍生物有描述。
一系列的構效關系研究表明，CA4的主要作用位點與秋水仙堿一樣同屬微管蛋白， 而非長春堿類，其抗腫瘤機制是通過抑制微管蛋白的聚合來實現其抗有絲分裂的作用；另一方面，對腫瘤的微管系統產生選擇性破壞抑制作用。
盡管CA-4在體外具有細胞毒活性和抗微管蛋白聚合活性，但其順式二苯乙烯結構不穩定，易異構化成反式構型，且順式構型較反式構型更具抗微管活性。結構表明在CA-4 結構中引入四元環、五元環、六元環及稠雜環代替乙烯基而得到的一系列的類似物，避免了二苯乙烯異構化的特點，且在很大程度上保持了 CA-4的細胞毒活性和抗微管活性。
本發明是在CA4的乙烯基上進行改造，利用咪唑、噁唑及噻唑五元雜環代替其結構中乙烯鏈得到一系列咪唑、噁唑及噻唑類CombretastatinA-4類似物，并提供一組新的芳基及雜環取代的咪唑、噁唑及噻唑類Combretastatin A4類似物及其制備方法，目的在于篩選出具有良好微管蛋白抑制活性的化合物。
發明內容
本發明的目的是提供一組二苯乙烯類腫瘤靶向藥物Combretastatin A4類似物， 通式為
權利要求
1. ー組ニ苯乙烯類腫瘤靴向藥物&)mbretastatinム4類似物，通式為
或其藥學上可接受的鹽，其中
R1、R5選自
其中 X 選自 F、Cl、Br ;Y 選自 H、Br、NH2, NO2 ；Z 選自 H、CH3> C3H7, C4H9, CH2C6H5 ； 且當 A、B 均選自 N 時，R1 選自 H、CH3> C3H7, C4H9, CH2C6H5, CH2CH2OH, CH2COOH,
但排除以下化合物a、當A選自N，B選自S，R4選自3，4，5-(MeO)3C6H2時，&選自H或CH3, &選自 3-N02-4-(MeO) C6H3 或 3_ΝΗ2_4-(MeO) C6H3 的化合物；b、當A選自N，B選自S，R4選自4-(MeO) C6H4時，&選自CH3或C2H5，R5選自4-吡啶基的化合物；c、當A選自 N，B 選自 N，& 選自 H，R4 選自 3，4，5-(MeO)3C6H2 時，隊選自 H、CH3 或 CH2C6H5， & 選自 3-N02-4-(MeO) C6H3、3-NH2-4-(MeO) C6H3、3-0CH2C6H5-4-(MeO) C6H3、4-MCH3)2C6H4、3-F-4-(MeO) C6H3,4- (MeO) C6H4 的化合物；d、當A選自N，B選自N，R2選自H或3-呋喃基，R5選自3，4，5-(MeO)3C6H2時，R1選自 H、CH3 或 CH2C6H5，R4 選自 3-N02-4- (MeO) C6H3、3-NH2_4- (MeO) C6H3、4_N (CH3) 2C6H4、3-F_4- (MeO) C6H3^-(MeO)C6H4 的化合物；e、當A 選自 N，B 選自 N，& 選自 H、CH3> C3H7, C4H9、[OH-C6H4 或 3，4- (MeO) 2C6H3，R5 選自4-(MeO) C6H4 時，隊選自 H、CH3> C2H5 或 CH2C6H5, R4 為 4- (MeO) C6H4 的化合物；f、當A選自N，B選自N，R2選自H，R5選自3，4-(MeO)2C6H3時，R1選自CH2C6H5，R4選自 3,4-(MeO)2C6H3 的化合物；g、當A選自N，B選自N，&選自H，&選自4-吡啶基時，R1選自CH3,R4選自4-吡啶基的化合物；h、當A選自N，B選自N，&選自4-0H-C6H4，R5選自4_N(CH3)2C6H4時，R1選自H，R4選自 4-N (CH3)2C6H4 的化合物；i、當A選自N，B選自N，&選自H，&選自
時，R1選自CH2C6H5，R4選自
的化合物；」、當六選自隊8選自0，1 2選自！1，1 4選自3，4，5-(MeO)3C6H2時，&選自3_N02-4-(MeO) C6H3、3-0CH2C6H5-4- (MeO) C6H3 > 4-N (CH3) 2C6H4、3_ΝΗ2_4- (MeO) C6H3 的化合物；k、當 A 選自 N，B 選自 0，Ii2 選自 H，Ii5 選自 3，4，5- (MeO) 3C6H2 時，R4 選自3_NH2_4- (MeO)C6H3的化合物。
2.選自以下的化合物或其藥學上可接受的鹽 1-甲基-4-(3，5-二甲氧苯基)-5- -甲氧苯基)咪唑(C010) 1-甲基-4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(3，4-二甲氧苯基)咪唑(CO 12) 1-甲基-4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(3，4，5_三甲氧苯基)咪唑(C004) 1-甲基-4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(3，5-二甲氧苯基)咪唑(C007) 1-甲基-4-(3，5-二甲氧苯基)-5-對二甲胺基苯基咪唑0^006) 1-甲基-4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(3-氟-4-甲氧苯基)咪唑(C009) 1-甲基-4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(2-呋喃基)咪唑的(C017) 1-甲基-4-(4-甲氧苯基)-5-(3，4，5-三甲氧苯基)咪唑(C020) 1-甲基-4- (4-甲氧苯基)-5- (3，5- 二甲氧苯基)(C021) 1-甲基-4-(4-甲氧苯基)-5-(3,4-二甲氧苯基)咪唑(C022) 1-甲基-4-(4-甲氧苯基)-5-甲氧苯基)咪唑(C023)1-甲基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-544-(2，2，- 二氯二乙基氨基)苯基]咪唑 (C201)1-甲基_4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-544-(^甲基氨基)_2，5-二氟苯基]咪唑 (C202)1-甲基-4-(3,4,5-三三甲氧基苯基)-5-(3-氟-4-氯苯基)咪唑(C203)1-甲基-4-(3,4,5-三三甲氧基苯基)-5-O，4，5-三氟苯基)咪唑(C204)1-甲基-4-(3,4,5-三三甲氧基苯基)-5-(N-甲基-2-吡咯基)咪唑(C205)1-甲基-4-(3,4,5-三三甲氧基苯基)-5-[(3，4_亞乙二氧基)噻吩基]咪唑(C206)1-甲基-4-(3,4,5-三三甲氧基苯基)-5-(3-硝基-4，5-二甲氧基苯基)咪唑(C207)1-甲基-4，5-二(3H:，5_三甲氧基苯基)咪唑(C208)1-正丁基-4-(3,5- 二二甲氧苯基)-5-(3，4，5_三甲氧苯基)咪唑(C014)1-正丁基-4-(3,5- 二二甲氧苯基)-5-(3,4-二甲氧苯基)咪唑(C003)1-正丁基-4-(3,5- 二二甲氧苯基)-5-(3,5-二甲氧苯基)咪唑(C015)1-正丁基-4,5-.二(3，4，5-三甲氧基苯基)咪唑(C209)1-正丁基-4- (4-■甲氧苯基)-5-(3，4，5_三甲氧苯基)咪唑(C026)1-正丁基-4- (4-■甲氧苯基)-5-(3,4-二甲氧苯基)咪唑0030)1-n、正丁基-4-(3,4,5--三甲氧基苯基)-5<4-(2，2，- 二氯二乙基氨基)苯基]咪唑(JJ 1-正丁基-4-(3,4,5--三甲氧基苯基)-5- ，4，5_三氟苯基)咪唑(C211)1-正丁基-4-(3,4,5--三甲氧基苯基)-5-(N-甲基-2-吡咯基)咪唑(C212)1-正丁基-4-(3,4,5--三甲氧基苯基)-5-[(3，4_亞乙二氧基)噻吩基]咪唑(C213)1-正丙基-4-(3,5- 二二甲氧苯基)-5-(3，4，5_三甲氧苯基)咪唑(C002)1-正丙基-4-(3,5- 二二甲氧苯基)-5-甲氧苯基)咪唑0001)1-正丙基-4-(3,5- 二二甲氧苯基)-5-(3,4-二甲氧苯基)咪唑(COll)1-正丙基-4- (4-■甲氧苯基)-5-(3,5-二甲氧苯基)咪唑0028)1-正丙基-4- (4-■甲氧苯基)-5-(3,4-二甲氧苯基)咪唑0027)1-正丙基-4-(4-甲氧苯基)-5-甲氧苯基)咪唑(C029) 1-芐基-4- (3，5- 二甲氧苯基)-5- (4-甲氧苯基)咪唑)(C005) 1-芐基-4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(3，4-二甲氧苯基)咪唑(C008) 1-芐基-4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(3，4，5_三甲氧苯基)咪唑(CO 13) 1-芐基-4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(3，5-二甲氧苯基)咪唑(C031) 1-芐基-4-(4_甲氧苯基)-5-(3,4-二甲氧苯基)咪唑(C018) 1-芐基-4-(4_甲氧苯基)-5-(3，4，5-三甲氧苯基)咪唑(C019) 1-芐基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-544-(2，2，- 二氯二乙基氨基)苯基]咪唑 (C214)1-芐基-4- (4-甲氧苯基)-5- (3，5- 二甲氧苯基)咪唑(C024)1-芐基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5- ，4，5_三氟苯基)咪唑(C215)1-苯基-4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(3，4，5-三甲氧苯基)咪唑(C056)4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(3-氨基-4，5-二甲氧基苯基)咪唑(C216)4-(4-吡啶基)-5-苯基咪唑(C217)4-(4-吡啶基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)咪唑(C218)4-(4-吡啶基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)咪唑(C219)4-(4-甲氧苯基)-5-(3-氟-4-甲氧苯基)噁唑(C033)4-(4-甲氧苯基)-5-(3，4，5-三甲氧苯基)噁唑(C034)4-(4-甲氧苯基)-5-(3,5-二甲氧苯基)噁唑(C035)4-(4-甲氧苯基)-5-(3,4-二甲氧苯基)噁唑(C036)4-(4-甲氧苯基)-5-甲氧苯基)噁唑(C039)4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(3-氟-4-甲氧苯基)噁唑(C016)4-(3，5-二甲氧苯基)-5- -甲氧苯基)噁唑(C032)4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(3，5-二甲氧苯基)噁唑(C037)4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(3，4-二甲氧苯基)噁唑(C025)4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(3，4，5-三甲氧苯基)噁唑(C038)4-(4-甲氧基苯基)-5-(5-甲氧基-IH-吲哚-3-基)噁唑(C040)4-(3-氟-4-甲氧苯基)-5-(3,4-二甲氧苯基)噁唑(C042)4-(3，5-二甲氧基苯基)-5-(4-苯甲氧基-3-溴-5-甲氧基苯基)噁唑(C045)4-(3-氟-4-甲氧苯基)-5-(3,5-二甲氧基苯基)噁唑(C046)4-(3-氟-4-甲氧苯基)-5-甲氧基苯基)噁唑(C047)4-(3，5-二甲氧基苯基)-5-(4-二甲氨基苯基)噁唑(C048)4-(3-氟-4-甲氧苯基)-5-(4-二甲氨基苯基)噁唑(C049)4-(4-甲氧苯基)-5-(4-二甲氨基苯基)噁唑(C050)4-(3-氟-4-甲氧苯基)-5-(4-苯甲氧基-3-溴-5-甲氧基苯基)噁唑(C051) 4- (3-氟-4-甲氧苯基)-5- (4-苯甲氧基-3-硝基-5-甲氧基苯基)噁唑(C052) 4-(4-甲氧苯基)-5-(4-苯甲氧基-3-硝基-5-甲氧基苯基)噁唑(C053) 4-(3-氟-4-甲氧苯基)-5-(2-呋喃基)噁唑(C054) 4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-O，4，5-三氟苯基)噁唑(C220)54-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(N-甲基吡咯-2-基)噁唑(C221) 4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5- -甲氧基苯基)噁唑(C222) 4-(3，4，5_三甲氧基苯基)-5-[(3，4_亞乙二氧基)噻吩基]噁唑(C223) 4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(3，4-二甲氧基-5-硝基苯基)噁唑(C224) 4- (3,4, 5-三甲氧基苯基)-5- (3,4- 二甲氧基_5_氨基苯基)噁唑C225) 4，5-二-(3，4，5-三甲氧基苯基)噁唑(C226) 4-(3，4-二甲氧基苯基)-5-(4-吡啶基)噁唑(C227) 1-甲基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑(C233)1-甲基-2-苯基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑(C231)2-苯基-4-(4-吡啶基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)咪唑的(C230)1-羥乙基-2-苯基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑(C232) N-羥乙基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑(C234) 1-正丁基-4-(3，·4，5-三甲氧基苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑(C237) 1-苯基-4-(3，4，5-三甲氧苯基)-5-(3，4，5_三甲氧苯基)咪唑(C066) 1-苯基-4-(3-氟-4-甲氧苯基)-5-(3，4，5-三甲氧苯基)咪唑(C058) 1-苯基-4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(4-二甲胺基苯基)咪唑(C060) 1-苯基-4-(3-氟-4-甲氧苯基)-5-(4-二甲胺基苯基)咪唑(C061) 1-苯基-4-(4_甲氧基苯基)-5-(4-二甲胺基苯基)咪唑0062) 1-苯基-4-(4_甲氧基苯基)-5-(3-苯甲氧基-4-甲氧基苯基)咪唑(C064) 1-苯基-4- (3，5- 二甲氧基苯基)-5- (3-苯甲氧基-4-甲氧基苯基)咪唑(C068) 1-苯基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(3-苯甲氧基-4-甲氧基苯基)咪唑(C069) 1-苯基-4- (3-氟-4-甲氧基苯基)-5- (3-苯甲氧基-4-甲氧基苯基)咪唑(C072) 1-(4-甲氧基苯基)-4-甲氧基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)咪唑(C065) 1-(4-甲氧基苯基)-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)咪唑 (C067)1-(4-甲氧基苯基)-4-(3，5-二甲氧基苯基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)咪唑(C070) 1-(4-甲氧基苯基)-4- -甲氧基苯基)-5-(3-苯甲氧基-4-甲氧基苯基)咪唑 (C071)1-(4-甲氧基苯基)-4- (3-氟-4-甲氧基苯基)-5- (3-苯甲氧基-4-甲氧基苯基)咪唑(C073)1-(4-甲氧基苯基)-4- (3，5- 二甲氧基苯基)-5- (3-苯甲氧基-4-甲氧基苯基)咪唑 (C074)1-(4-甲氧基苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(3-苯甲氧基-4-甲氧基苯基)咪唑(C075)1-(4-甲氧基苯基)-4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(4-二甲胺基苯基)咪唑(C078) 1-(4-甲氧基苯基)-4-(3-氟-4-甲氧苯基)-5-(4-二甲胺基苯基)咪唑(C079) 1-(4-甲氧基苯基)-4-甲氧苯基)-5-(4-二甲胺基苯基)咪唑(C080) 1-(4-甲氧基苯基)-4-(3，4，5-三甲氧苯基)-5-(4-二甲胺基苯基)咪唑(C083) 1-(4-三氟甲基苯基)-4- (3，5- 二甲氧基苯基)-5- (3-苯甲氧基-4-甲氧基苯基)咪唑(C081)1-(4-三氟甲基苯基)-4-甲氧基苯基)-5-(3-苯甲氧基-4-甲氧基苯基)咪唑 (C082)1-(4-三氟甲基苯基)-4- (3-氟-4-甲氧基苯基)-5- (3-苯甲氧基-4-甲氧基苯基) 咪唑(C076)1-(4-三氟甲基苯基)-4- (3,4, 5-三甲氧基苯基)-5- (3-苯甲氧基-4-甲氧基苯基) 咪唑(C077)1-(4-三氟甲基苯基)-4-甲氧基苯基)-5-(4-二甲胺苯基)咪唑(C084)1-(4-三氟甲基苯基)-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5- (4- 二甲胺苯基)咪唑(C085)5-(4-苯甲氧基-3-溴-5-甲氧基苯基)-4- -甲氧基苯基)噁唑(C044)4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(2-呋喃基)噁唑(C055)4-(4-甲氧苯基)-5-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)噁唑(C057)4-(3-氟-4-甲氧苯基)-5-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)噁唑(C059)4-(3，5-二甲氧苯基)-5-(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)噁唑(C063)4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(4-吡啶基)噻唑(C235)2-苯基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(4-吡啶基)噻唑(C236)。
3.根據權利要求1-2中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于所述的藥學上可接受的鹽為鹽酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、枸櫞酸鹽、甲磺酸鹽或氨基酸鹽。
4.根據權利要求1-2中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽的制備方法，其特征是亞胺類化合物與異腈類化合物在混合溶劑中如乙醇及四氫呋喃，并在堿性條件如碳酸鉀、一定溫度下(常溫或回流)反應得到咪唑類化合物，并任選將其轉化為藥學上可接受的鹽。
5.根據權利要求1-2中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽的制備方法，其特征是醛類化合物(包括硫醛類化合物)與異腈類化合物在混合溶劑中如乙醇及四氫呋喃， 并在堿性條件如碳酸鉀、一定溫度下(常溫或回流)反應得到噁唑類或噻唑類衍生物，并任選將其轉化為藥學上可接受的鹽。
6.根據權利要求1-2中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽的制備方法，其特征是醛類化合物與酰胺類化合物在一定溫度下反應得到的中間體與勞森試劑在一定溫度下(例如回流)反應，得到噻唑類化合物，并任選將其轉化為藥學上可接受的鹽。
7.根據權利要求4-6任一項所述的方法，其特征在于成鹽步驟如下將得到的化合物加入體積比為1 1的乙醚-氯仿溶液中，攪拌溶解，通入干燥的氯化氫氣體或滴加一定濃度如10 %的稀酸，至析出沉淀，過濾，用乙醚洗滌，真空干燥，得到相應的鹽。
8.根據權利要求1-2中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽在制備抗腫瘤藥物中的應用。
9.亞胺類化合物，通式為R其中R是
全文摘要
二苯乙烯類腫瘤靶向藥物CombretastatinA4類似物，本發明提供一系列芳基及雜環取代的咪唑、噁唑及噻唑類衍生物，是以天然產物CombretastatinA-4為先導化合物，利用咪唑、噁唑及噻唑五元雜環代替其結構中乙烯鏈得到一系列咪唑、噁唑及噻唑類CombretastatinA-4類似物，避免了CombretastatinA-4結構中乙烯基易異構化的特點。這是一類結構全新的化合物，初步的藥理活性篩選試驗表明多數化合物對腫瘤細胞有體外抑制增殖作用，部分化合物具有顯著的抑制增殖作用，IC50與CA4相當，達到nM級。本發明提供的芳基及雜環取代咪唑、噁唑及噻唑類CombretastatinA-4類似物及其鹽可在制備抗腫瘤藥物中應用。
文檔編號C07D233/61GK102190625SQ201010126980
公開日2011年9月21日 申請日期2010年3月18日 優先權日2010年3月18日
發明者王勇, 張倉, 劉曉蓉, 張文萍, 李孟秋 申請人:南京圣和藥業有限公司