專利名稱：5’-脫氧-2’，3’-二乙酰-5-氟胞苷的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種合成核苷類抗腫瘤藥物卡培他濱的關(guān)鍵中間體5’ -脫氧_2’，3’ - 二乙酰-5-氟胞苷的制備方法。
背景技術(shù)：
5’ -脫氧-2’，3’ - 二乙酰-5-氟胞苷(化合物I)是合成核苷類抗腫瘤藥物卡培
他濱的關(guān)鍵中間體。其結(jié)構(gòu)式如下目前報(bào)道的5’-脫氧-2’，3’_ 二乙酰-5-氟胞苷(化合物I)及其衍生物的制備方法主要有如專利 EP0602478、W02005063786、W02008131062、W02008145403、 W02009066892.W02009071726XN200910045416. 4所述，以5-氟胞嘧啶為起始原料，使用硅烷化試劑對(duì)5-氟胞嘧啶進(jìn)行保護(hù)生成2-三甲硅氧基-4-三甲硅基氨基-5-氟嘧啶(化合物III)；然后化合物III在惰性有機(jī)溶劑存在下，先加入5-脫氧-1，2，3-三-0-乙?；?β -D-呋喃核糖(化合物IV)，然后再滴加四氯化錫或三氟甲磺酸三甲基硅酯進(jìn)行反應(yīng)得到化合物I。上述方法無(wú)一例外的均采用先加入化合物III、化合物IV，混合后再加入無(wú)水四氯化錫等路易斯酸，這就要求在低溫(_5 5°C)下滴加，采用上述的方法制備有以下缺點(diǎn) ①工藝放熱劇烈，溫度難以控制，尤其是工業(yè)規(guī)?；a(chǎn)過(guò)程中，溫度控制就需要很長(zhǎng)的滴加時(shí)間，可控性差；②如果溫度控制不好則N-異構(gòu)化雜質(zhì)增加明顯，提高了工藝控制難度， 嚴(yán)重影響收率；③滴加時(shí)間長(zhǎng)，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，生產(chǎn)周期長(zhǎng)；④所得最終產(chǎn)品純度低，需要經(jīng)過(guò)結(jié)晶提純，后處理十分繁瑣。由于上述缺點(diǎn)的存在，因而及其不利于5’ -脫氧-2’，3’ - 二乙酰-5-氟胞苷的規(guī)模型工業(yè)化生產(chǎn)。 本發(fā)明針對(duì)上述制備方法存在的不足，提供一種新的5’ -脫氧-2’，3’ - 二乙酰-5-氟胞苷的制備方法，通過(guò)調(diào)整路易斯酸，特別是無(wú)水四氯化錫在反應(yīng)中的加入順序， 采用無(wú)水四氯化錫與2-三甲硅氧基-4-三甲硅基氨基-5-氟嘧啶直接混合，再加入化合物 IV 5-脫氧-1，2，3-三-0-乙?；?β -D-呋喃核糖的方式進(jìn)行制備，避免了現(xiàn)有技術(shù)中苛
發(fā)明內(nèi)容
3刻的低溫反應(yīng)條件，并使反應(yīng)產(chǎn)率明顯提高，摩爾收率達(dá)95 %以上，得到產(chǎn)物純度高，純度可達(dá)到98%以上，不需要進(jìn)行進(jìn)一步的精制，在提高收率、降低成本的同時(shí)，更加適合規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明提供的具體技術(shù)方案是將2-三甲硅氧基-4-三甲硅基氨基-5-氟嘧啶與路易斯酸，特別是無(wú)水四氯化錫直接混合，然后加入5-脫氧-1，2，3-三-0-乙?；?β -D-呋喃核糖反應(yīng)得到5’ -脫氧-2’，3’ - 二乙酰-5-氟胞苷。為了方便描述，本發(fā)明中，將5 ’ -脫氧-2 ’，3 ’ - 二乙酰-5-氟胞苷簡(jiǎn)稱為化合物 I ；將5-氟胞嘧啶簡(jiǎn)稱為化合物II ；將2-三甲硅氧基-4-三甲硅基氨基-5-氟嘧啶簡(jiǎn)稱為化合物III ；將5-脫氧-1，2，3-三-0-乙?；?β -D-呋喃核糖簡(jiǎn)稱為化合物IV。由此，本發(fā)明所述的化合物I，5’ -脫氧-2’，3’ - 二乙酰-5-氟胞苷的制備方法如下(1)將化合物III溶解于惰性有機(jī)溶劑中，首先與路易斯酸，特別是無(wú)水四氯化錫直接混合；(2)然后加入化合物IV反應(yīng)得到化合物I。其化學(xué)反應(yīng)式如下
權(quán)利要求
1.5’-脫氧-2’，3’- 二乙酰-5-氟胞苷的制備方法，其特征在于將化合物III與路易斯酸直接混合，然后直接加入化合物IV反應(yīng)得到化合物I ；其中所述的化合物III為2-三甲硅氧基-4-三甲硅基氨基-5-氟嘧啶，所述的化合物IV為5-脫氧-1，2，3-三-0-乙酰基- β -D-呋喃核糖，所述的化合物I為5’ -脫氧-2’，3’ - 二乙酰-5-氟胞苷。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的具體制備方法如下(1)將化合物III溶解于惰性有機(jī)溶劑中，首先與路易斯酸混合；(2)然后直接加入化合物IV反應(yīng)得到化合物I。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于所述的路易斯酸選自無(wú)水四氯化錫。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于首先將化合物III溶于惰性有機(jī)溶劑，后續(xù)的投料次序?yàn)橄燃尤肼芬姿顾?，后加入化合物IV進(jìn)行反應(yīng)；所述的惰性有機(jī)溶劑選自二氯甲燒，三氯甲燒，丙酮，四氫呋喃，二甲基甲酰胺，甲苯的一種或幾種。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于加入的化合物IV為化合物IV的固體或者溶于惰性有機(jī)溶劑的溶液。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于加入化合物IV時(shí)，反應(yīng)不需要控制特定低溫。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于加入化合物IV時(shí)，溫度控制在-20 40°C。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于加入化合物IV時(shí)，溫度控制在10 39 "C。
9.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于所得化合物I經(jīng)過(guò)堿洗滌，干燥后就可以直接用于卡培他濱中間體的下步合成。
10.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于首先將化合物III溶于惰性有機(jī)溶劑，攪拌溶解后加入無(wú)水四氯化錫，再直接加入化合物IV，室溫?cái)嚢?，反?yīng)得到化合物 I。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，提供了一種新的5’-脫氧-2’，3’-二乙酰-5-氟胞苷的制備方法，通過(guò)調(diào)整路易斯酸，特別是無(wú)水四氯化錫在反應(yīng)中的加入順序，采用無(wú)水四氯化錫與2-三甲硅氧基-4-三甲硅基氨基-5-氟嘧啶(化合物III)直接混合的方式進(jìn)行制備，避免了現(xiàn)有技術(shù)中苛刻的低溫反應(yīng)條件，并且反應(yīng)產(chǎn)率明顯提高，摩爾收率達(dá)95％以上，產(chǎn)物純度高，純度可達(dá)到98％以上，不需要進(jìn)行進(jìn)一步的精制，在提高收率、降低成本的同時(shí)，更加適合工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07H19/06GK102190695SQ20101012666
公開(kāi)日2011年9月21日 申請(qǐng)日期2010年3月18日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月18日
發(fā)明者倪剛, 冷傳新, 劉建國(guó), 張明會(huì), 李書(shū)彬, 林棟 , 王晶翼, 范傳文 申請(qǐng)人:齊魯制藥有限公司