專利名稱：一種抗血小板聚集化合物的新型制備方法
技術領域：
本發明屬于化學制藥技術領域，尤其涉及一種抗血小板聚集化合物的新型制備方法。
背景技術：
血栓形成可導致急性心肌梗塞、中風、肺栓塞等心、腦、肺循環疾患，威脅著人類的
健康和生命，也是外科手術中常見的并發癥以及介入性血管成形術后再閉塞的因素。雖然
近年來開展的溶栓治療、介入治療甚至手術治療使急性心肌梗死和腦梗死的治療取得了令
人矚目的進展，患者搶救成功率大大提高，生活質量也有了明顯的改善，但心腦血管病致殘
率畢竟高達30%。因此預防和治療心腦血管病的藥物開發成為近年來關注和研究的熱點。
導致血栓形成的因素很多，如血小板在損傷的血管壁表面上的粘附和聚集、血流瘀滯、凝血
因子的激活促使凝血酶的形成、溶酶活性低下等，都能促使血栓形成。在這些因素中血小
板是血栓形成的必需物質，故抑制血小板的聚集在血栓病的預防和治療中發揮著重要的作
用。二磷酸腺苷(ADP)是血小板激活、聚集效應放大的重要激動劑，通過阻斷ADP受體來抑
制血小板作用已經成為阻止病理性血栓形成(冠心病、腦血管病、肺栓塞、血栓靜脈炎等)
及心肌梗死、不穩定性心絞痛、周圍血管疾病、充血性心衰等的重要手段。 氯吡格雷是目前臨床一線的ADP受體抑制劑類抗血小板藥，由于其為堿性極弱的
油狀物，需與強酸才能成鹽。遇濕氣不穩定，又會使游離堿析出，純化有一定的困難。且由于
其強酸性，在制劑方面還會受到一定的限制。專利ZL200510016205. X提供了一種新的ADP
受體阻滯劑類抗血小板化合物I，在具有良好的生物活性的同時，相較于氯吡格雷具有更加
優越的理化性質。因為其游離堿本身即為固體，其鹽的穩定性也較好，易于純化和制劑。
化學結構
(I )
其中R為曱基或乙基。
兩種化合物的化學名為 (S)-a，a-[2-氯苯基_2_ (4， 5， 6， 7_四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N' -[(二甲基)甲叉基]乙酰肼(當R為甲基)； (S)-a，a-[2-氯苯基_2_ (4， 5， 6， 7_四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N' -[(二乙基)甲叉基]乙酰肼(當R為乙基)。
專利ZL200510016205. X中記載的該化合物的合成方法如下
在裝有攪拌、冷凝器、溫度計的反應瓶中，加入氯吡格雷38g、無水乙醇30mL，攪拌下緩慢加熱，使反應原料溶解，加入45. 6g水合肼(80 % )，繼續加熱至回流，保溫反應4小時，(板層顯示反應完全)。然后減壓蒸盡溶媒，蒸畢，向殘余物中加入50mL蒸餾水和30mL二氯甲烷，充分攪拌，分出有機層，水層用3 X 30mL 二氯甲烷提取，合并有機層，用無水硫酸鈉充分干燥。減壓蒸盡二氯甲烷，得白色固體23. 4g。 (HPLC :97. 16)，m.p. 139. 0 139. 3°C 。
在裝有攪拌、冷凝器、溫度計的反應瓶中，加入酰肼物4g、無水甲醇40mL，開動攪拌，加熱使其溶解。繼續加熱至4(TC，滴加0.79g丙酮，加畢，保溫反應3小時(板層顯示反應完全)。停止反應，冷卻，有固體生成。過濾，無水甲醇3X2mL洗滌，干燥，得固體產物(HPLC :99. 8% ) 。 m. p. 169. 1 170. 8。C，Rf = 0. 3[單點，展開劑石油醚(60_90°C ):乙
酸乙酯=i : i]。
發明內容
本發明針對現有技術的不足，提供一種制備化合物I的新方法，其目的在于克服原有合成方法的缺點，簡化操作步驟，縮短生產周期，最終降低生產成本。
本發明提供的技術方案如下 S_ ( + ) _2_ (2-Chlorophenyl) _2_ (4 ， 5 ， 6 ， 7-tetrahydrothi eno [3， 2_c]pyridine-5-yl) acetic acid methyl ester (氯妣格雷)，可按文獻EP465358 ;EP342118 ;EP420706 ;US4847265 ;J Org Chem， 1968， 33 (6) :2565-2566方法制備，產物的IR，'H NMR， 13CNMR， MS，元素分析值，旋光與對照品一致。 氯吡格雷的水解反應收率極高，水解產物2- (2-氯苯基)-2- (4， 5， 6， 7-四氫噻吩
并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸(II)與氯甲酸乙酯、水合肼和丙酮或3-戊酮"一鍋燴"的方
法合成化合物I。
其中R為甲基或乙基。 具體方法為將II溶于二氧六環中，加入縛酸劑，低溫下滴加氯甲酸乙酯，反應 0. 5-1小時，反應完畢，升溫，于20 3(TC加入水合肼和丙酮或3-戊酮的混合液，反應一段 時間制得化合物I。 其中縛酸劑為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀中的一種 或兩種。低溫條件為7 12t:，反應時間為1-2小時。化合物n、氯甲酸乙酯、縛酸劑、水 合肼、丙酮或3-戊酮的摩爾比為i : (l-i.3) : (l-3) : (o.g-i.i) : (o.g-i.i)。
本發明與現有技術相比，其顯著優點是 A.采用"一鍋燴"的方法進行制備，中間體不經純化分離直接進行下一步反應。簡
化了操作步驟，縮短反應周期，減少了溶劑的用量，從而降低生產成本。 B.原文獻中第一步的收率僅為61.6%，本發明中總收率可達到77%以上，進一步 降低成本的同時，達到了綠色合成工藝的要求。
具體實施例方式本發明可通過以下具體工藝實現 參考實施例2-(2-氯苯基)-2-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2_c]吡啶_5_基)乙 酸(II) 于250mL反應瓶中，加入20g氯吡格雷和60mL甲醇，開動攪拌升溫至回流，溶清后 分批加入15mL 30%氫氧化鈉水溶液。加畢后，繼續反應0. 5小時(板層顯示反應完全)。 停止反應，減壓蒸盡甲醇，加入60mL蒸餾水，冰水浴下攪拌，緩慢加入冰醋酸，調pH值為 4-5。繼續攪拌，有大量白色固體生成，過濾，干燥。得白色固體產物18g(HPLC:99. 1% )， 收率94.3 %。 ^ NMR(DMS0-d6，400MHz) S :2.775 2. 871 (m， 4H) ， 3. 572 3.684(q， 2H) ， 4. 714 (s， 1H) ， 6. 758 6. 771 (d， 1H) ， 7. 246 7. 258 (d， 1H) ， 7. 329 7. 404 (m， 2H)， 7. 472 7. 495 (m， 1H) ， 7. 607 7. 630 (m， 1H)。 實施例1 :(S)-a ， a-[2_氯苯基_2-(4，5，6，7_四氫噻吩并[3，2_c]吡 啶-5-基)]-N' -[(二甲基)甲叉基]乙酰肼 于裝有攪拌、冷凝器、溫度計的250mL反應瓶中，加入上步反應產物15. 4g和50mL 二氧六環，攪拌溶清。降溫至7°C ，加入2. Og氫氧化鈉，并將氯甲酸乙酯5. 4g緩慢滴加入反 應體系，滴加完畢，升至15t:繼續反應0. 5h (板層顯示反應完全)。升溫至20°C 。將2. 9g水 合肼(80%)和2. 6g丙酮混勻，緩慢滴加入反應體系，加畢，保溫反應l小時(板層顯示反應 完全)。停止反應，冷卻，有固體生成。過濾，無水甲醇洗滌，干燥，得固體產物14.2g(HPLC: 99.7% )，收率78.4%。 m.p. 169. 3-170. 7°C ， Rf = 0.35[單點，展開劑乙酸乙酯:石油醚 (60-90°C ) = 1 : 1]。 實施例2 :(S)-a ， a-[2_氯苯基_2-(4，5，6，7_四氫噻吩并[3，2_c]吡
5啶-5-基)]-N' -[(二甲基)甲叉基]乙酰肼 于裝有攪拌、冷凝器、溫度計的250mL反應瓶中，加入上步反應產物15. 4g和50mL二氧六環，攪拌溶清。降溫至l(TC，加入13.8g無水碳酸鉀，并將氯甲酸乙酯6.0g緩慢滴加入反應體系，滴加完畢，升至15t:繼續反應0. 5h (板層顯示反應完全)，升溫至23°C 。將2. 8g水合肼(90% )和2. 9g丙酮混勻，緩慢滴加入反應體系，加畢，保溫反應1. 5小時(板層顯示反應完全)。停止反應，冷卻，有固體生成。過濾，無水乙醇洗滌，干燥，得固體產物
14. lg(HPLC :99. 5% )，收率77. 8% 。 m. p. 169. 2-170. 8°C， Rf = 0. 35[單點，展開劑乙酸
乙酯石油醚(60-90°c ) = i : i]。 實施例3 :(S)-a ， a-[2_氯苯基_2-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2_c]吡啶-5-基)]-N' -[(二甲基)甲叉基]乙酰肼 于裝有攪拌、冷凝器、溫度計的250mL反應瓶中，加入上步反應產物15. 4g和60mL二氧六環，攪拌溶清。降溫至12t:，加入15.0g碳酸氫鉀，并將氯甲酸乙酯7. lg緩慢滴加入反應體系，滴加完畢，升至15t:繼續反應lh (板層顯示反應完全)，升溫至26°C 。將3. 2g水合肼(85% )和3. 2g丙酮混勻，緩慢滴加入反應體系，加畢，保溫反應2小時(板層顯示反應完全)。停止反應，冷卻，有固體生成。過濾，丙酮洗滌，干燥，得固體產物14.2g(HPLC:99.6% )，收率78. 4%。 m. p. 169. 0-170. 5°C，Rf = 0. 36[單點，展開劑:乙酸乙酯:石油醚(60-90°C ) = 1 : 1]。 實施例4 :(S)-a ， a-[2_氯苯基_2-(4，5，6，7_四氫噻吩并[3，2_c]吡啶-5-基)]-N' -[(二乙基)甲叉基]乙酰肼 于裝有攪拌、冷凝器、溫度計的250mL反應瓶中，加入上步反應產物15. 4g和70mL二氧六環，攪拌溶清。降溫至l(TC，加入10. 6g無水碳酸鈉，并將氯甲酸乙酯6. 5g緩慢滴加入反應體系，滴加完畢，升至15t:繼續反應lh (板層顯示反應完全)，升溫至30°C 。將3. Og水合肼(85% )和4. 3g3-戊酮混勻，緩慢滴加入反應體系，加畢，保溫反應1. 5小時(板層顯示反應完全)。停止反應，冷卻，有固體生成。過濾，四氫呋喃洗滌，干燥，得固體產物
15. lg(HPLC :99. 5% )，收率77. 4%。 m. p. 173. 8-175. 2。C，Rf = 0. 38[單點，展開劑v(乙酸乙酯)v(石油醚(60-90°C )) = 1 : l]。
權利要求
一種如式I化合物的新型制備方法，其特征在于工藝流程和反應條件按以下方式進行其中R為甲基或乙基。2-(2-氯苯基)-2-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸(II)、氯甲酸乙酯、水合肼和丙酮或3-戊酮“一鍋燴”的方法合成化合物I。FSA00000051426200011.tif,FSA00000051426200012.tif
2. —種如權利要求1所述的化合物I的制備方法，其特征在于將II溶于二氧六環中，加入縛酸劑，低溫下滴加氯甲酸乙酯，反應O. 5-1小時，升溫，于20 3(TC加入水合肼和丙 酮或3-戊酮的混合液，反應一段時間制得化合物I。
3. —種如權利要求2所述的化合物I的制備方法，其特征在于所述縛酸劑為碳酸鉀、 碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀中的一種或兩種。
4. 一種如權利要求2所述的化合物I的制備方法，其特征在于所述低溫條件為7 12°C。
5. —種如權利要求2所述的化合物I的制備方法，其特征在于所述反應一段時間為 1-2小時。
6. —種如權利要求2所述的化合物I的制備方法，其特征在于所述化合物II、氯甲酸乙酯、縛酸劑、水合肼、丙酮或3-戊酮的摩爾比為i : (l-i.3) : (l-3) : (o.g-i.i) : (0.9-i.i)。
全文摘要
本發明屬于化學制藥技術領域，具體地說提供了具有通式(I)結構的用于抗血小板聚集藥物制備的一種化合物的新型制備方法。此制備路線采用“一鍋燴”的方法，中間體不經純化分離直接進行下一步反應。一步即可制得目標化合物I，較現有文獻中提供的合成工藝，提高了收率，簡化操作步驟，縮短生產周期，最終降低生產成本，同時達到了綠色合成工藝的要求。其中R為甲基或乙基。
文檔編號C07D495/04GK101781311SQ20101012290
公開日2010年7月21日 申請日期2010年3月12日 優先權日2010年3月12日
發明者劉冰妮, 劉登科, 劉穎, 劉默, 王平保, 穆帥, 黃長江 申請人:天津藥物研究院