專利名稱：左氧氟沙星半水物的制備工藝的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種左氧氟沙星半水物的制備工藝。
背景技術：
左氧氟沙星(Levofloxacin)是日本第一制藥公司開發的高效、廣譜、低毒的抗菌 氟喹諾酮類藥物，其化學名為(-)-(S)-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-10-(4_甲基-l-哌嗪 基)-7-氧-7H-吡啶并[l，2，3，-de]-[l，4]苯并噁嗪-6-羧酸(CAS登記號100986-85-4)。 左氧氟沙星包括無水左氧氟沙星和左氧氟沙星水合物，無水左氧氟沙星有多晶現象，其晶 型有A型、B型、C型、F型、G型和H型，而左氧氟沙星水合物包括左氧氟沙星半水物和左氧 氟沙星一水物，其晶型屬于假多晶型。左氧氟沙星常用的穩定晶型為左氧氟沙星半水物，外
觀為淡黃色針狀結晶性粉末，結構式如I所示
I 美國專利US5545737公開了一種左氧氟沙星半水物制備方法，其將左氧氟沙星粗 品于50 80°C時溶解在含適量的水的甲醇、乙醇、丙醇或丙酮溶液中，控制水份含量為2 10 % ，經脫色、過濾、降溫析晶，制得目標化合物。 美國專利US20060276463A1公開了將左氧氟沙星粗品用鹵代烴(氯仿、二氯甲烷、 1，2-二氯乙烷)、烴(正己烷、環己烷、甲苯)、酯(乙酸乙酯、乙酸甲酯)中的一種或它們的 混合溶劑在30 10(TC時溶解，然后加入三乙胺和一定量的水，降溫至3(TC時，經析晶得到 左氧氟沙星半水物。 美國專利US7629458B2將左氧氟沙星粗品用一種極性溶劑(如二甲基亞砜、異丁 醇、正丁醇、丙二醇單甲醚或二甲基乙酰胺)于較高溫度時溶解，然后滴加水或含水的異丙 醇、正丁醇、乙腈或丁酮，在0 2(TC時進行析晶制得左氧氟沙星半水物。
W02006030452A1也公開了一種左氧氟沙星半水物結晶工藝。先將制得的左氧氟沙 星粗品用甲苯_氯仿混合溶劑預先處理，然后減壓濃縮至干，加異丙醇溶解，于60 90°C時 滴入一定量的水(水量為異丙醇的12 20%， v/v)，然后降溫到15 3(TC時析晶。
此外，W02006048889、美國專利US20070244317A1與US20070244318A1先后公開 了類似的左氧氟沙星半水物結晶工藝，即先用非水溶性有機溶劑萃取水溶液中的左氧氟沙 星，然后在4(TC以下將萃取液減壓濃縮至干，加入含有1 5% (v/v)水的四氫呋喃，于 40 7(TC打漿均勻，再降溫到-5 15t:進行析晶。
通過對以上專利文獻的分析與整理，歸納起來有以下特點 第一，美國專利US5545737是由左氧氟沙星首次研制單位日本第一制藥公司申請 的專利，采用的結晶溶劑尤其是乙醇，綠色環保，循環利用處理簡單，制得的左氧氟沙星半 水物成本低廉，工藝水平處于國際領先地位。 第二，美國專利US7629458B2在所涉及的左氧氟沙星半水物結晶溶劑中，除包括
高沸點溶劑二甲基亞砜和二甲基乙酰胺外，還采用了沸點相對較低的異丁醇、正丁醇和丙 二醇單甲醚作為結晶溶劑來制得左氧氟沙星半水物。 第三，其他涉及左氧氟沙星半水物制備的專利視其共性歸類為一是氣味重，如二 甲基亞砜(歧化反應產生甲硫醚，繼而分解產生惡臭的甲硫醇)、異丙醇、乙腈和丁酮等；二 是沸點高，如二甲基亞砜、二甲基乙酰胺等，回收時能耗大，對真空設備系統要求高；三是采 用二氯甲烷、三氯甲烷和二甲基亞砜等，排入廢水中不僅微生物難降解，而且對微生物的生 長會起到抑制甚至中毒作用，影響廢水處理站的正常功能；四是結晶溶劑價格昂貴如采用 四氫呋喃；五是采用極性太弱(如氯仿、二氯甲烷、l，2-二氯乙烷、正己烷、環己烷、甲苯、乙 酸乙酯和乙酸甲酯)和極性太強(如二甲基亞砜和二甲基乙酰胺)的有機溶劑來結晶純化 左氧氟沙星粗品，不利于左氧氟沙星半水化合物成品質量與收率的提高。
發明內容
本發明所要解決的技術問題是克服上述現有技術存在的缺陷，提供一種由單一或 復合的乙二醇單烷基醚同系物和水組成的混合溶劑為結晶溶劑來制備左氧氟沙星半水物 的工藝。 為此，本發明采用以下的技術方案左氧氟沙星半水物的制備工藝，通過左氧氟羧 酸與N-甲基哌嗪發生縮哌反應生成左氧氟沙星粗品，其特征在于將所述的左氧氟沙星粗 品溶解于由單一或復合的乙二醇單烷基醚同系物H0-CH2CH2-0R和水組成的混合溶劑中，其 中R = Q C4烷基，然后依次經過脫色、過濾、結晶、養晶、抽濾、漂洗、干燥，制得針狀左氧 氟沙星半水物。 作為對上述技術方案的進一步完善和補充，本發明采取以下技術措施
上述的制備工藝，乙二醇單烷基醚同系物為乙二醇單甲醚、乙二醇單乙醚、乙二醇 單丙醚、乙二醇單異丙醚、乙二醇單丁醚、乙二醇單異丁醚或乙二醇單叔丁醚，優選為乙二 醇單乙醚、乙二醇異丙醚或乙二醇叔丁醚。 上述的制備工藝，左氧氟羧酸或左氧氟沙星粗品投料量與純化時所用混合溶劑的 重量比為25 : 90 300，優選為25 : 110 230。 上述的制備工藝，混合溶劑中水的重量百分含量為5 15%，優選為7 11%。
上述的制備工藝，溶解左氧氟沙星粗品及脫色時混合體系的溫度為70 IO(TC， 優選為80 90°C ;結晶、養晶時的最低溫度為-10 Ot:，優選為-6 -4°C ;左氧氟沙星 半水物干燥方法采用真空干燥，干燥溫度為50 80°C ，優選為60 70°C ，干燥時間為5 10小時，優選為6 8小時。 與現有相關專利比較，本發明具有以下特點 第一，所采用的乙二醇單烷基醚同系物，其沸點均低于二甲基亞砜、二甲基乙酰胺 和丙二醇單烷基醚同系物，回收溫度、能耗及對真空系統要求低，對左氧氟沙星粗品的降解程度相對更小。 第二，沒有使用類似二甲基亞砜、異丙醇、乙腈和丁酮等氣味較大的有機溶劑，且 乙二醇單烷基醚同系物的氣味明顯小于丙二醇單烷基醚同系物的氣味，在環保氣味方面具
有明顯優勢。 第三，沒有使用微生物難降解且會對微生物生長起到抑制甚至中毒作用的鹵代 烴，有利于維持廢水處理站的正常運行和生產秩序的正常化。 第四，乙二醇單烷基醚同系物原料價格較低，沒有使用類似四氫呋喃等價格較高 的有機溶劑。 第五，雖然乙二醇單烷基醚同系物沸點高于乙醇，但由于其極性適中，介于醇和醚 類之間，與水相互作用力小于乙醇和水之間的作用力，不僅使制得的左氧氟沙星半水物收 率與乙醇工藝相當；而且在真空度相同時，本發明的左氧氟沙星半水物濕品較乙醇工藝的 濕品干燥溫度更低、干燥時間更短。 采用本發明不僅能將合成出來的左氧氟沙星粗品轉變為幾何外形更為均一、晶型 更為完整的針狀左氧氟沙星半水物，而且目標產物色澤好、溶解性好，制劑進入人體后的生 物利用度高。 下面結合具體實施方式
和
對本發明作進一步的闡述。
圖1為本發明制得的左氧氟沙星半水物的紅外光譜。 圖2為本發明制得的左氧氟沙星半水物的X-射線粉末衍射光譜。 圖3為本發明制得的左氧氟沙星半水物的DSC-TGA曲線。
具體實施例方式
實施例1乙二醇單叔丁醚水(190 : 20，w/w) 將25克左氧氟羧酸(0. 0889摩爾)、20克N-甲基哌嗪(0. 1997摩爾)投入到250 毫升配有回流裝置的反應瓶中，然后加入40克二甲基亞砜，于ll(TC保溫反應7小時。反應 畢，減壓回收溶劑至干，往瓶內殘余物中加入150毫升水，于80 85t:攪拌至體系基本澄 清，加入0. 5克活性炭，保溫脫色0. 5小時，過濾，往濾液中加入250毫升三氯甲烷，攪拌萃 取1小時，水層用液堿調pH值7. 0 8. 0，萃取油層用100毫升水攪拌洗滌15分鐘，靜止1 小時，分出三氯甲烷有機層，加熱回收至干，得左氧氟沙星粗品。往左氧氟沙星粗品中加入 190克乙二醇單叔丁醚和20克水，攪拌，加熱，溶清后加入0. 5克活性炭，回流脫色0. 5小 時，趁熱過濾，緩慢攪拌與降溫結晶，于于_6 _41:靜止養晶2小時，過濾，用20克冷凍的 結晶液漂洗，抽干后將濕品于-0. 08 -0. 095MPa、65 7(TC真空干燥8小時，得28. 5克左 氧氟沙星半水化合物(0. 0769摩爾)，摩爾收率86. 5% 。
實施例2乙二醇單乙醚水(110 : 9， w/w) 將25克左氧氟羧酸(0. 0889摩爾)、20克N-甲基哌嗪(0. 1997摩爾)投入到250 毫升配有回流裝置的反應瓶中，然后加入40克二甲基亞砜，于ll(TC保溫反應7小時。反 應畢，減壓回收溶劑至干，往瓶內殘余物中加入150毫升水，于80 85t:攪拌至體系基本 澄清，加入0. 5克活性炭，保溫脫色0. 5小時，過濾，往濾液中加入250毫升三氯甲烷，攪拌萃取1小時，水層用液堿調pH值7. 0 8. 0，萃取油層用100毫升水攪拌洗滌15分鐘，靜止1小時，分出三氯甲烷有機層，加熱回收至干，得左氧氟沙星粗品。往左氧氟沙星粗品中加入110克乙二醇單乙醚和9克水，攪拌，加熱，溶清后加入0. 5克活性炭，回流脫色O. 5小時，趁熱過濾，緩慢攪拌與降溫結晶，于于_6 _41:靜止養晶2小時，過濾，用20克冷凍的結晶液漂洗，抽干后將濕品于-0. 08 -0. 095MPa、60 65"真空干燥7小時，得28. 3克左氧氟沙星半水化合物(0. 0764摩爾)，摩爾收率85. 9% 。
實施例3乙二醇叔乙醚乙二醇單乙醚水(70 : 50 : io，w/w/w) 將25克左氧氟羧酸(0. 0889摩爾)、20克N_甲基哌嗪(0. 1997摩爾)投入到250毫升配有回流裝置的反應瓶中，然后加入40克二甲基亞砜，于ll(TC保溫反應7小時。反應畢，減壓回收溶劑至干，往瓶內殘余物中加入150毫升水，于80 85t:攪拌至體系基本澄清，加入0. 5克活性炭，保溫脫色O. 5小時，過濾，往濾液中加入250毫升三氯甲烷，攪拌萃取1小時，水層用液堿調pH值7. 0 8. 0，萃取油層用100毫升水攪拌洗滌15分鐘，靜止1小時，分出三氯甲烷有機層，加熱回收至干，得左氧氟沙星粗品。往左氧氟沙星粗品中加入70克乙二醇叔丁醚、50克乙二醇單乙醚和10克水，攪拌，加熱，溶清后加入0. 5克活性炭，回流脫色0. 5小時，趁熱過濾，緩慢攪拌與降溫結晶，于于_6 _41:靜止養晶2小時，過濾，用20克冷凍的結晶液漂洗，抽干后將濕品于-0. 08 -0. 095MPa、60 65"真空干燥7小時，得28. 5克左氧氟沙星半水化合物(0. 0769摩爾)，摩爾收率86. 5%。
實施例4乙二醇單異丁醚:水(170 : 18， w/w) 將25克左氧氟羧酸(0. 0889摩爾)、20克N-甲基哌嗪(0. 1997摩爾)投入到250毫升配有回流裝置的反應瓶中，然后加入40克二甲基亞砜，于ll(TC保溫反應7小時。反應畢，減壓回收溶劑至干，往瓶內殘余物中加入150毫升水，于80 85t:攪拌至體系基本澄清，加入0. 5克活性炭，保溫脫色O. 5小時，過濾，往濾液中加入250毫升三氯甲烷，攪拌萃取1小時，水層用液堿調pH值7. 0 8. 0，萃取油層用100毫升水攪拌洗滌15分鐘，靜止1小時，分出三氯甲烷有機層，加熱回收至干，得左氧氟沙星粗品。往左氧氟沙星粗品中加入170克乙二醇單異丁醚和18克水，攪拌，加熱，溶清后加入0. 5克活性炭，回流脫色O. 5小時，趁熱過濾，緩慢攪拌與降溫結晶，于于_6 _41:靜止養晶2小時，過濾，用20克冷凍的結晶液漂洗，抽干后將濕品于-0. 08 -0. 095MPa、65 7(TC真空干燥7小時，得27. 8克左氧氟沙星半水化合物(0. 0750摩爾)，摩爾收率84. 4% 。
實施例5乙二醇單丙醚水(120 : 13， w/w) 將25克左氧氟羧酸(0. 0889摩爾)、20克N-甲基哌嗪(0. 1997摩爾)投入到250毫升配有回流裝置的反應瓶中，然后加入40克二甲基亞砜，于ll(TC保溫反應7小時。反應畢，減壓回收溶劑至干，往瓶內殘余物中加入150毫升水，于80 85t:攪拌至體系基本澄清，加入0. 5克活性炭，保溫脫色0. 5小時，過濾，往濾液中加入250毫升三氯甲烷，攪拌萃取1小時，水層用液堿調pH值7. 0 8. 0，萃取油層用100毫升水攪拌洗滌15分鐘，靜止1小時，分出三氯甲烷有機層，加熱回收至干，得左氧氟沙星粗品。往左氧氟沙星粗品中加入120克乙二醇單丙醚和13克水，攪拌，加熱，溶清后加入0. 5克活性炭，回流脫色O. 5小時，趁熱過濾，緩慢攪拌與降溫結晶，于于_6 _41:靜止養晶2小時，過濾，用20克冷凍的結晶液漂洗，抽干后將濕品于-0. 08 -0. 095MPa、65 7(TC真空干燥7小時，得27. 2克左氧氟沙星半水化合物(0. 0734摩爾)，摩爾收率82. 6% 。
實施例6乙二醇單甲醚:水(100 : 8，w/w) 將25克左氧氟羧酸(0. 0889摩爾)、20克N_甲基哌嗪(0. 1997摩爾)投入到250毫升配有回流裝置的反應瓶中，然后加入40克二甲基亞砜，于ll(TC保溫反應7小時。反應畢，減壓回收溶劑至干，往瓶內殘余物中加入150毫升水，于80 85°C攪拌至體系基本澄清，加入0. 5克活性炭，保溫脫色0. 5小時，過濾，往濾液中加入250毫升三氯甲烷，攪拌萃取1小時，水層用液堿調pH值7. 0 8. 0，萃取油層用100毫升水攪拌洗滌15分鐘，靜止1小時，分出三氯甲烷有機層，加熱回收至干，得左氧氟沙星粗品。往左氧氟沙星粗品中加入100克乙二醇單甲醚和8克水，攪拌，加熱，溶清后加入O. 5克活性炭，回流脫色O. 5小時，趁熱過濾，緩慢攪拌與降溫結晶，于于_6 _41:靜止養晶2小時，過濾，用20克冷凍的結晶液漂洗，抽干后將濕品于-0. 08 -0. 095MPa、60 65"真空干燥6小時，得25. 5克左氧氟沙星半水化合物(0. 0688摩爾)，摩爾收率77. 4% 。
實施例7乙二醇單異丙醚水(140 : 15， w/w) 將25克左氧氟羧酸(0. 0889摩爾)、20克N_甲基哌嗪(0. 1997摩爾)投入到250毫升配有回流裝置的反應瓶中，然后加入40克二甲基亞砜，于ll(TC保溫反應7小時。反應畢，減壓回收溶劑至干，往瓶內殘余物中加入150毫升水，于80 85t:攪拌至體系基本澄清，加入0. 5克活性炭，保溫脫色0. 5小時，過濾，往濾液中加入250毫升三氯甲烷，攪拌萃取1小時，水層用液堿調pH值7. 0 8. 0，萃取油層用100毫升水攪拌洗滌15分鐘，靜止1小時，分出三氯甲烷有機層，加熱回收至干，得左氧氟沙星粗品。往左氧氟沙星粗品中加入140克乙二醇單異丙醚和15克水，攪拌，加熱，溶清后加入0. 5克活性炭，回流脫色O. 5小時，趁熱過濾，緩慢攪拌與降溫結晶，于于_6 _41:靜止養晶2小時，過濾，用20克冷凍的結晶液漂洗，抽干后將濕品于-0. 08 -0. 095MPa、65 7(TC真空干燥7小時，得28. 4克左氧氟沙星半水化合物(0. 0767摩爾)，摩爾收率86. 3% 。
實施例8乙二醇異丙醚乙二醇單甲醚水(60 : 60 : 8，w/w/w) 將25克左氧氟羧酸(0. 0889摩爾)、20克N_甲基哌嗪(0. 1997摩爾)投入到250毫升配有回流裝置的反應瓶中，然后加入40克二甲基亞砜，于ll(TC保溫反應7小時。反應畢，減壓回收溶劑至干，往瓶內殘余物中加入150毫升水，于80 85t:攪拌至體系基本澄清，加入0. 5克活性炭，保溫脫色0. 5小時，過濾，往濾液中加入250毫升三氯甲烷，攪拌萃取1小時，水層用液堿調pH值7. 0 8. 0，萃取油層用100毫升水攪拌洗滌15分鐘，靜止1小時，分出三氯甲烷有機層，加熱回收至干，得左氧氟沙星粗品。往左氧氟沙星粗品中加入60克乙二醇異丙醚、60克乙二醇單甲醚和8克水，攪拌，加熱，溶清后加入O. 5克活性炭，回流脫色0. 5小時，趁熱過濾，緩慢攪拌與降溫結晶，于于_6 _41:靜止養晶2小時，過濾，用20克冷凍的結晶液漂洗，抽干后將濕品于-0. 08 -0. 095MPa、60 65"真空干燥6小時，得26. 9克左氧氟沙星半水化合物(0. 0726摩爾)，摩爾收率81. 7% 。
實施例9乙二醇單丁醚水(150 : 15，w/w) 將25克左氧氟羧酸(0. 0889摩爾)、20克N-甲基哌嗪(0. 1997摩爾)投入到250毫升配有回流裝置的反應瓶中，然后加入40克二甲基亞砜，于ll(TC保溫反應7小時。反應畢，減壓回收溶劑至干，往瓶內殘余物中加入150毫升水，于80 85t:攪拌至體系基本澄清，加入0. 5克活性炭，保溫脫色0. 5小時，過濾，往濾液中加入250毫升三氯甲烷，攪拌萃取1小時，水層用液堿調pH值7. 0 8. 0，萃取油層用100毫升水攪拌洗滌15分鐘，靜止1
7小時，分出三氯甲烷有機層，加熱回收至干，得左氧氟沙星粗品。往左氧氟沙星粗品中加入150克乙二醇單丁醚和15克水，攪拌，加熱，溶清后加入O. 5克活性炭，回流脫色O. 5小時，趁熱過濾，緩慢攪拌與降溫結晶，于于_6 _41:靜止養晶2小時，過濾，用20克冷凍的結晶液漂洗，抽干后將濕品于-0. 08 -0. 095MPa、65 7(TC真空干燥8小時，得27. 6克左氧氟沙星半水化合物(0. 0745摩爾)，摩爾收率83. 8% 。 以上所述，僅是本發明的較佳實施例而已，并非對本發明作任何形式上的限制。凡是依據本發明的技術實質對以上實施例所作的任何簡單修改、等同變化與修飾，均落入本發明的保護范圍內。
權利要求
左氧氟沙星半水物的制備工藝，通過左氧氟羧酸與N-甲基哌嗪發生縮哌反應生成左氧氟沙星粗品，其特征在于將所述的左氧氟沙星粗品溶解于由單一或復合的乙二醇單烷基醚同系物HO-CH2CH2-OR和水組成的混合溶劑中，其中R＝C1～C4烷基，然后依次經過脫色、過濾、結晶、養晶、抽濾、漂洗、干燥，制得針狀左氧氟沙星半水物。
2. 根據權利要求1所述的制備工藝，其特征在于所述的乙二醇單烷基醚同系物為乙二 醇單甲醚、乙二醇單乙醚、乙二醇單丙醚、乙二醇單異丙醚、乙二醇單丁醚、乙二醇單異丁醚 或乙二醇單叔丁醚。
3. 根據權利要求2所述的制備工藝，其特征在于所述的乙二醇單烷基醚同系物為乙二 醇單乙醚、乙二醇異丙醚或乙二醇叔丁醚。
4. 根據權利要求2或3所述的制備工藝，其特征在于左氧氟羧酸或左氧氟沙星粗品投 料量與純化時所用混合溶劑的重量比為25 : 90 300。
5. 根據權利要求4所述的制備工藝，其特征在于左氧氟羧酸或左氧氟沙星粗品投料量 與純化時所用混合溶劑的重量比為25 : 110 230。
6. 根據權利要求5所述的制備工藝，其特征在于混合溶劑中水的重量百分含量為5 15%。
7. 根據權利要求6所述的制備工藝，其特征在于混合溶劑中水的重量百分含量為7 11%。
8. 根據權利要求7所述的制備工藝，其特征在于溶解左氧氟沙星粗品及脫色時混合體 系的溫度為70 10(TC，結晶、養晶時的最低溫度為-10 ot:，左氧氟沙星半水物干燥方 法采用真空干燥，干燥溫度為50 8(TC，干燥時間為5 10小時。
9. 根據權利要求8所述的制備工藝，其特征在于溶解左氧氟沙星粗品及脫色時混合體 系的溫度為80 90°C，結晶、養晶時的最低溫度為-6 _41:，左氧氟沙星半水物干燥方法 采用真空干燥，干燥溫度為60 7(TC，干燥時間為6 8小時。
全文摘要
本發明公開了一種左氧氟沙星半水物的制備工藝。現有的一種方法采用極性太弱或極性太強的有機溶劑來結晶純化左氧氟沙星粗品，不利于左氧氟沙星半水化合物成品質量與收率的提高。本發明采用以下的技術方案通過左氧氟羧酸與N-甲基哌嗪發生縮哌反應生成左氧氟沙星粗品，其特征在于將所述的左氧氟沙星粗品溶解于由單一或復合的乙二醇單烷基醚同系物HO-CH2CH2-OR和水組成的混合溶劑中，然后經后處理制得針狀左氧氟沙星半水物。本發明所用溶劑的極性適中，不僅使制得的左氧氟沙星半水物收率與乙醇工藝相當；而且在真空度相同時，本發明的左氧氟沙星半水物濕品較乙醇工藝的濕品干燥溫度更低、干燥時間更短。
文檔編號C07D498/06GK101781314SQ20101011856
公開日2010年7月21日 申請日期2010年3月5日 優先權日2010年3月5日
發明者張永塘, 錢沛良 申請人:浙江京新藥業股份有限公司;上虞京新藥業有限公司