專利名稱：一種雙環化合物的制備方法及純化工藝的制作方法
技術領域：
本發明涉及有機化合物的合成領域，尤其涉及一種Corey內酯的制備方法。
背景技術：
Corey內酯是制備前列腺素的關鍵中間體，例如制備地諾前列素(Dinoprost)、地諾前列酮(Dinoprostone)、烏諾前列酮(Unoprostone)、前列地爾(Prostaglandin El)、卡前列素(carboprost)、拉坦前列素(Latanorost)、比馬前列胺(Bimatoprost)、曲沃前列素 (Travoprost)等，均可以用Corey內酯合成制備。Corey內酯的特點是在五員環上緊密排列的四個手性，如何在反應中有效的控制這四個手性，一直受到有機化學家的廣泛關注。因此研究Corey內酯合成和純化工藝具有重要的意義。文獻(TetrahedronVol. 48，No. 41，pp. 10345-10352· 1992)報道了一種 Corey 內酯的合成方法，它是將化合物B在酸催化下與多聚甲醛發生Prins反應，然后酸水解得到Corey內酯(具體流程見附
圖1)，但是其缺點是必須使用純的B作為起始原料，而要得到純的B相當困難，需要經歷數步反應。例如文獻(J Am Chem Soc, 1973,95 (21) 7171-7172)報道B的制備方法(具體流程見附圖2)，但是起始原料應用到易燃品金屬鈉和昂貴試劑手性硼烷，數步超低溫反應，步驟繁瑣，不利于工業化生產。文獻(Biotechnology andBioengineering Vol. 92. No. 6，2005，702-710)以 1 為原料，采用 CHMO 菌進行生物轉化， 順利得到98% ee值的B，采用柱層析分離A和B (具體流程見附圖3)，但是由于A和B的極性非常接近，薄層層析TLC的Rf值相差不到0. 1，導致分離相當困難，并且利用的洗脫劑為昂貴溶劑正己烷和甲叔醚，無法工業化生產。此外，發明人經過多次嘗試，當混合物中A和B 的重量比接近1 1時，用現有技術中的方法難以結晶純化，即使析出晶體，收率也是極其低下，收率不到10%，亦無法工業化生產，只有當A和B的重量比接近1 9-99時，A化合物才能以較高收率析出晶體。但是要得到該比例的A和B的混合物，正如前面所闡述的，相當困難。因此，綜上所述，本領域迫切需要提供一種簡便易行、又有利于工業化生產的 Corey內酯制備方法。
發明內容
本發明旨在提供一種Corey內酯的制備方法。在本發明的第一方面，提供了一種Corey內酯的制備方法，所述Corey內酯是如式 F所示的化合物，所述方法包括步驟(1)將如式A所示的化合物和如式B所示的化合物的混合物和多聚甲醛混合，進行 Prins反應，得到如式C所示的化合物和如式D所示的化合物的混合物；(2)將如式C所示的化合物和如式D所示的化合物的混合物進行水解反應，得到如式E所示的化合物和如式F所示的化合物的混合物；和(3)將如式E所示的化合物和如式F所示的化合物的混合物結晶，得到純化的如式F所示的化合物；
權利要求
1. 一種Corey內酯的制備方法，所述Corey內酯是如式F所示的化合物，其特征在于， 所述方法包括步驟(1)將如式A所示的化合物和如式B所示的化合物的混合物和多聚甲醛混合，進行 Prins反應，得到如式C所示的化合物和如式D所示的化合物的混合物；(2)將如式C所示的化合物和如式D所示的化合物的混合物進行水解反應，得到如式E 所示的化合物和如式F所示的化合物的混合物；和(3)將如式E所示的化合物和如式F所示的化合物的混合物結晶，得到純化的如式F所示的化合物；
2.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述I^ins反應的催化劑為濃硫酸。
3.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述I^ins反應的反應溫度為 70-110°C。
4.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)中的水解反應催化劑為強酸性陽離子交換樹脂。
5.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(3)包括以下步驟(3a)將如式E所示的化合物和如式F所示的化合物的混合物和第一有機溶劑混合，升溫溶解得到溶液1 ；(3b)將溶液1和第二有機溶劑混合，得到溶液2 ；和 (3c)將溶液2降溫，得到純化的如式F所示的化合物；所述的第一有機溶劑選自下述的一種或一種以上的混合酮類溶劑R1-C(O)I2、醇類溶劑R3-OH ；所述的R1和&為C1-C3直鏈或帶有支鏈烷基，所述的R3為C1-C4直鏈或帶有支鏈烷基；所述的第二有機溶劑選自下述的一種或一種以上的混合酯類溶劑R4-COO-I，醚類溶劑Ii6-O-R7 ；所述的R4和&為C1-C3直鏈或帶有支鏈烷基，所述的&和R7為C1-C4直鏈或帶有支鏈烷基。
6.如權利要求5所述的制備方法，其特征在于，在步驟(3c)后，將純化的如式F所示的化合物重復步驟(3a)至(3c) 1次或一次以上。
7.如權利要求5所述的制備方法，其特征在于，在所述步驟(3c)后還包括步驟 (3d)將純化的如式F所示的化合物和第一有機溶劑混合，升溫溶解得到溶液3 ；和 (3e)將溶液3降溫，得到純化的如式F所示的化合物；所述的第一有機溶劑選自下述的一種或一種以上的混合酮類溶劑I^1-C(O)-I、醇類溶劑R3-OH ；所述的R1和&為C1-C3直鏈或帶有支鏈烷基，所述的R3為C1-C4直鏈或帶有支鏈烷基。
8.—種Corey內酯的晶體，其X_射線粉末衍射(XRPD)圖上在下述2 θ衍射角特征峰 15. 7士0.2°，17. 9士0.2° 和 22. 5士0. 2°。
9.如權利要求8所述的Corey內酯的晶體，其X-射線粉末衍射(XRPD)圖上還存在下述 2 θ 衍射角特征峰16. 1 士0. 2°，22. 1 士0.2°，28. 6士0.2° 和 33. 5士0. 2°。
10.如權利要求9所述的Corey內酯的晶體，其X-射線粉末衍射(XRPD)圖上還存在下述 2Θ 衍射角特征峰11.0 士 0.2°，17.4 士 0.2°，21.0 士 0.2°，24.9 士 0.2°， 27. 6士0.2°，31. 8士0.2°，32. 6士0.2°，35. 5士0.2° 和 36. 4士0. 2°。
全文摘要
本發明公開了一種雙環化合物的制備方法及純化工藝。所述方法包括步驟(1)將如式A所示的化合物和如式B所示的化合物的混合物和多聚甲醛混合，進行Prins反應，得到如式C所示的化合物和如式D所示的化合物的混合物；(2)將如式C所示的化合物和如式D所示的化合物的混合物進行水解反應，得到如式E所示的化合物和如式F所示的化合物的混合物；和(3)將如式E所示的化合物和如式F所示的化合物的混合物結晶，得到純化的如式F所示的化合物。
文檔編號C07D307/935GK102190642SQ20101011805
公開日2011年9月21日 申請日期2010年3月5日 優先權日2010年3月5日
發明者何兵明, 卓忠浩, 唐志軍, 季曉銘, 高霄梁 申請人:上海天偉生物制藥有限公司