專利名稱：喹諾酮類藥物的合成方法
技術領域：
本發明涉及化學制藥領域，具體地說是一種喹諾酮類藥物的制備方法。
背景技術：
喹諾酮類藥物所涵蓋的藥物有游離左氧氟沙星、環丙沙星、恩諾沙星、加替沙星或其水合物或其與酸成鹽物，喹諾酮類藥物是人工合成的含4-喹諾酮母核的抗菌藥物，其對細菌的DNA螺旋酶(DNA-gyrase)具有選擇性抑制作用，從而抑制細菌的DNA合成，導致DNA降解及死亡。該類藥物因其抗菌譜廣，抗菌活性強，不良反應少等優點(據最新報道，有些品種已突破了抗菌概念，在抗病毒、抗腫瘤方面也有新進展)，臨床上得到了廣泛應用，并成為國內外眾多制藥企業競相開發和生產的熱門藥品。左氧氟沙星(Levofloxacin)、環丙沙星(Ciprofloxacin)、恩諾沙星
(Enrofloxacin)和加替沙星(Gatifloxacin)及其水合物的結構式可表示如下
<formula>formula see original document page 4</formula> 左氧氟沙星半水合物W+X二-CH(CH》-CH廠0-橋鍵(碳原子與喹諾酮環上的氮原子相連接)，R3 = F， R4 = R6 = H， R5 =甲基，n = 1/2 ;
左氧氟沙星一水合物n = l，其它同上； 環丙沙星X =環丙基，R1 = R4 = R5 = R6 = H， R3 = F， n = 0 ; 恩諾沙星X =環丙基，R1 = R4 = R6 = H， R3 = F， R5 =乙基，n = 0 ; 加替沙星X =環丙基，R1 =甲氧基，R3 = F， R4 = R5 = H， R6 =甲基，n = 0。 以上四種喹諾酮類化合物與酸成鹽后實際應用的組成形式為左氧氟沙星鹽酸鹽
一水合物、左氧氟沙星乳酸鹽半水合物、環丙沙星鹽酸鹽一水合物、環丙沙星乳酸鹽和加替
沙星甲磺酸鹽。 采用哌嗪衍生物(III)與喹諾酮羧酸母核(II)發生親核取代反應，通過哌嗪衍生
物式(III)中的仲胺氮原子取代喹諾酮羧酸母核(II)環上的-1 2來合成喹諾酮類化合物
(I)。合成路線如下
(II) (I)
據現有專利文獻報道，在有機或無機縛酸劑作用下，該親核取代反應均在強極性有機溶劑中進行。 US20060276463A1、 US20070244317A1、 US20070244318A1、 EP145194B1、W02006030452A1、W02006048889等及其同族專利公開了哌嗪衍生物(III)與喹諾酮羧酸母核(II)在碳酸氫鹽、碳酸鹽、有機胺或吡啶作用下，分別在二甲基亞砜或N， N-二甲基甲酰胺等高沸點極性有機溶劑中發生親核取代反應制得左氧氟沙星及其水化合物。
Ger Offen 3033157 (1982) 、 CA 97 :55793u (1982) 、 CA102 :185097c (1985)和日本公開特許84-204194報道了式(III)的哌嗪衍生物與式(II)的喹諾酮羧酸母核在有機極性溶劑中直接反應制得環丙沙星；Span2013307(1990)、 CA102 :185097c (1985)報道了式(III)的哌嗪衍生物與式(II)的喹諾酮羧酸母核在縛酸劑作用下于極性有機溶劑中反應制得環丙沙星;PCT 7993(1988)、 PCT7998 (1988) 、 CA111 :39385q (1989)禾P CA110 :73110d(19S9)報道了先將式(II)的喹諾酮羧酸母核與三氟化硼或其絡合物反應生成中間體，再與式(III)的哌嗪衍生物反應并經水解制得環丙沙星。 US4980470公開了以碳酸鉀、三乙胺或三乙烯二胺為縛酸齊U，在二甲基亞砜、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺等極性溶劑中進行式(III)的哌嗪衍生物與式(II)的喹諾酮羧酸母核之間的親核取代反應制得加替沙星；US7531656公開了在沒有其他縛酸劑的情況下，采用氮氣或氬保護，于二甲基亞砜J，N-二甲基甲酰胺J，N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮的介質中進行式(III)的哌嗪衍生物與式(II)的喹諾酮羧酸母核之間的親核取代反應制得加替沙星；浙江化工39 (2) (2008)報道了以碳酸鉀為縛酸劑，于極性溶劑N， N- 二甲基甲酰胺中完成式(III)的哌嗪衍生物與式(II)的喹諾酮羧酸母核之間的親核取代反應，再以二甲基亞砜為反應介質與甲醇鈉反應制得加替沙星。 西班牙專利ES2018414A6采用N， N- 二甲基甲酰胺、N， N- 二甲基乙酰胺或二甲基亞砜為溶劑，實施式(III)的哌嗪衍生物與式(II)的喹諾酮羧酸母核之間的親核取代反應制得恩諾沙星。 與上述文獻不同的是，中國專利CN101337934A沒有采用上述高沸點、高極性的有機溶劑，而是以水作為反應介質，在縛酸劑碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀或碳酸鉀作用下實現式(III)的哌嗪衍生物與式(II)的喹諾酮羧酸母核之間的親核取代反應制得包括上述四種喹諾酮類藥物在內的多種化合物。 綜合上述專利及相關文獻，雖有異同及改進，但在產業化時其涉及的制備工藝仍然存在明顯的缺陷，歸納起來主要表現在以下方面
5
第一，使用了沸點高、極性大的有機溶劑如N， N- 二甲基甲酰胺、N， N- 二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、吡啶或^甲基吡咯烷酮為溶劑，不僅原料單耗與回收時能耗增大，而且氣味重、對環境污染大，尤其是二甲基亞砜和吡啶。 第二，采用了反應原料以外的其它固體堿性物料如碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀或碳酸鉀作為縛酸劑，一是增加了固體物料消耗，且使親核取代反應完畢之后回調時無機酸用量也大幅度增加；二是生產時的固廢量及排放廢水中的鹽份含量將會大幅度增加。
第三，采用了反應原料以外的其它液體堿性物料如三乙胺、三乙烯二胺或吡啶作為縛酸劑，一是增加了物料種類及單耗，使安全生產管理難度增大和原料成本上升；二是循環利用時需增加后處理工序及相關處理設備。
發明內容
本發明所要解決的技術問題是克服上述現有技術存在的缺陷，提供一種既不采用有機溶劑作為反應介質，也不采用堿金屬碳酸鹽或有機胺類物質作為縛酸劑，在較低的溫度下實現式(III)的哌嗪衍生物與式(II)的喹諾酮羧酸母核之間的親核取代反應。
為此，本發明采用的技術方案為喹諾酮類藥物的合成方法，通過喹諾酮羧酸母核(II)與哌嗪衍生物(III)在水中進行縮哌反應，制得喹諾酮類化合物(I)，合成路線如下
(II) (I)
其中，R1表示氫原子或CrC4烷氧基；
R2表示鹵素原子；
W表示鹵素原子；
R4表示氫原子；
R5表示氫原子、甲基或乙基；
RS表示氫原子或甲基；
X表示烷基或環丙基； W+X表示-CH(CH3) -CH2-0-橋鍵，其中碳原子與喹諾酮環上的氮原子相連接；
上述縮哌反應在催化劑作用下完成，所述的催化劑為三氯化鈰七水化合物、N，N-羰基二咪唑、4-二甲氨基吡啶、四丁基溴化銨、節基三乙基氯化銨、四丁基氫氧化銨中的任一種或二種以上的混合物。 作為對上述技術方案的進一步完善和補充，本發明采取以下技術措施 上述的縮哌反應中，所述的催化劑用量為喹諾酮羧酸母核(II)投料重量的0.5-1.0%，優選為0.6-0.8% ;哌嗪衍生物(III)的摩爾用量為喹諾酮羧酸母核(II)的 2. 0-6. 5倍，優選為3. 0-4. 5倍；溶劑水的摩爾用量為喹諾酮羧酸母核(II)的6. 2_9. 4倍， 優選為7-8倍；縮哌反應時的溫度為80-12(TC，優選為95-105t:;時間為6_12小時，優選為 8-10小時。 所述的喹諾酮類化合物(I)能與無機酸或有機酸反應，制得喹諾酮類化合物的無 機酸鹽或有機酸鹽，所述的無機酸為鹽酸，所述的有機酸為甲磺酸。
所用的水為飲用水、去離子水或注射用水，優選為去離子水。 縮哌反應完全后，減壓蒸餾回收過剩的N-甲基哌嗪水溶液；然后向反應容器中加 入有機溶劑，于50 12(TC時攪拌分散，降溫結晶，過濾，用適量有機溶劑漂洗至濾液呈無 色為止，抽干，得淡黃色固體。往所得的淡黃色固體中加水，攪拌打漿，然后于10 6(TC時 滴加堿液至澄清，控制終點時pH值為9 12。往澄清液中加活性炭，保溫脫色，過濾，用純 化水洗滌炭餅，合并濾液于另一潔凈的反應容器中，再加入適量有機溶劑，于35 75t:時 向反應容器中加酸析晶，保溫攪拌后先水浴降溫，再冷凍鹽水降溫，保溫攪拌充分析晶后抽 濾，濾餅先用冷凍水漂洗，再用有機溶劑漂洗，抽干，真空干燥至干燥失重合格為止，粉碎， 稱重，得式(I)的喹諾酮類目標化合物。 式(II)的喹諾酮羧酸與式(III)的哌嗪衍生物反應后減壓回收畢，分散反應容器 中剩余物及結晶過濾時漂洗用的有機溶劑相同，為石油醚、四氫呋喃、正己烷、丙酮、甲醇、 乙醇、藥用酒精、乙酸乙酯、異丙醇和環己烷中的一種或多種混合物，優選藥用酒精或乙醇， 且分散時加入的有機溶劑與投入式(II)的喹諾酮羧酸重量比為l : 4-10，優選l : 6-7。
在上述純化處理過程中，淡黃色固體與水攪拌打漿后堿溶時使用的堿為氨水、碳 酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀和質量濃度為30%氫氧化鈉溶液中的一種或多種的混合物；往 堿溶、脫色后的濾液中加入的有機溶劑為甲醇、乙醇和藥用酒精中的一種或多種的混合物，
優選藥用酒精，其使用量與濾液總量的體積比為i : 2-7，優選i : 3-5。 在上述純化處理過程中，堿溶前式(I)的喹諾酮類化合物粗品與水的重量比 1 : 4-10，優選l : 5-6 ;堿溶時的液溫范圍為10-4(TC，優選20-3(TC;堿溶后的最終pH值 范圍為9-11，優選10 ;加活性炭脫色時的液溫范圍為20-5(TC，優選30-40°C ;用酸回調最 終pH值為6. 5-7. 5，優選6. 8-7. 2 ;液溫范圍為35-75°C ，優選50-65°C ，回調時使用的酸為 鹽酸、稀硫酸或冰醋酸，優選稀鹽酸；式(I)的喹諾酮類目標化合物冷卻結晶時的最終結晶 溫度為-5 2(TC，優選-5-5t:;式(I)的喹諾酮類化合物過濾、抽干后漂洗時，先用水漂洗 2-4次，再用藥用酒精或無水乙醇漂洗2-3次；式(I)的喹諾酮類目標化合物濕成品的真空 干燥溫度為60-ll(TC，優選80-90°C ;干燥時間為6-15小時，優選8-10小時。
本發明具有的有益效果如下 第一，不使用二甲基亞砜或吡啶等非環境友好型有機溶劑，徹底解決了環保氣味 問題，實現了清潔生產。 第二，不使用反應原料以外的堿性物質作為縛酸劑，沒有無機鹽固廢產生和堿性 液體縛酸劑套用前的后處理工序，簡化了生產操作，降低了酸、堿物料單耗及原料成本。
第三，不使用N， N- 二甲基甲酰胺、N， N- 二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮等高沸 點有機溶劑為反應介質，使式(III)的哌嗪衍生物與式(II)的喹諾酮羧酸母核親核取代反 應完全后蒸餾濃縮時的溫度降低、回收時間縮短，有利于減少產物式(I)的喹諾酮類化合
7物中雜質，改善式(I)的喹諾酮類化合物色澤等外觀指標。
下面結合具體實施方式
對本發明作進一步說明。
具體實施方式
實施例1 分別稱取25g左氧氟羧酸(0.0889摩爾)、33g N_甲基哌嗪(0. 3294摩爾)、 0. 2g三氯化鈰七水化合物和12g水(0. 6666摩爾)，依次投入250ml反應瓶中，攪拌，加 熱升溫至97t:，并于97士2t:保溫反應9小時，用HPLC監控反應完全。縮哌畢，在90 110°C、-0. 09 -0. 095MPa條件下減壓回收N-甲基哌嗪水溶液至基本無流量為止，然后向 反應瓶中加入160ml甲醇，加熱回流O. 5小時，降溫至約5"，并于5 8"保溫1小時，抽 濾，用適量甲醇漂洗濾餅至濾液呈無色為止，抽干。將所得的淡黃色固體置于500ml燒瓶 中，加入160克純化水，攪拌打漿45分鐘，然后向瓶中滴加30 %的液堿，于25 ± 1 。C攪拌至 澄清，終點時pH值為9. 5。向瓶內澄清液中加入O. 5克活性炭，于25士rC攪拌脫色0. 5小 時，過濾，用10克純化水洗滌炭餅，合并濾液于另一潔凈的500ml燒瓶中，再加入85ml藥用 酒精，控制液溫為55士rC，向瓶中加入36X鹽酸至pH值為7. 3，保溫攪拌0. 5小時，先水浴 降溫至35°C ，再用鹽水降溫至-5 0°C ，保溫攪拌析晶2小時，抽濾，濾餅先用15ml X 2冷 凍純化水漂洗，再用20mlX2藥用酒精漂洗，抽干后于80 9(TC真空干燥至干燥失重合格 為止，粉碎，稱重，得28. 2g左氧氟沙星半水物(0. 0761摩爾)，收率85. 6% 。
實施例2 分別稱取25g左氧氟羧酸(0.0889摩爾)、30g N-甲基哌嗪(0. 2995摩爾)、 0. 2g四丁基溴化銨和llg水(0. 6111摩爾)，依次投入250ml反應瓶中，攪拌，加熱升 溫至IO(TC，并于102士2t:保溫反應8小時，用HPLC監控反應完全。縮哌畢，在90 110°C、-0. 09 -0. 095MPa條件下減壓回收N-甲基哌嗪水溶液至基本無流量為止，然后向 反應瓶中加入160ml丙酮，加熱回流O. 5小時，降溫至約5t:，并于5 8t:保溫1小時，抽 濾，用適量丙酮漂洗濾餅至濾液呈無色為止，抽干。將所得的淡黃色固體置于500ml燒瓶 中，加入160克純化水，攪拌打漿45分鐘，然后向瓶中滴加30 %的液堿，于25 ± 1 。C攪拌至 澄清，終點時pH值為9. 5。向瓶內澄清液中加入O. 5克活性炭，于25士rC攪拌脫色0. 5小 時，過濾，用10克純化水洗滌炭餅，合并濾液于另一潔凈的500ml燒瓶中，再加入85ml藥用 酒精，控制液溫為55± 1°C ，向瓶中加入冰醋酸至pH值為7. 1 ，保溫攪拌0. 5小時，先水浴降 溫至35°C ，再用鹽水降溫至-5 0°C ，保溫攪拌析晶2小時，抽濾，濾餅先用15ml X 2冷凍 純化水漂洗，再用20mlX2藥用酒精漂洗，抽干后于80 9(TC真空干燥至干燥失重合格為 止，粉碎，稱重，得29. 3g左氧氟沙星半水物(0. 0791摩爾)，收率89. 0% 。
實施例3 分別稱取25g左氧氟羧酸(0.0889摩爾)、37g N-甲基哌嗪(0. 3694摩爾)、 0. 2gN， N-羰基二咪唑和12g水(0. 6666摩爾)，依次投入250ml反應瓶中，攪拌，加熱升 溫至105t:，并于104士rC保溫反應10小時，用HPLC監控反應完全。縮哌畢，在90 110°C、-0. 09 -0. 095MPa條件下減壓回收N-甲基哌嗪水溶液至基本無流量為止，然后向 反應瓶中加入180ml乙酸乙酯，加熱回流O. 5小時，降溫至約5°C ，并于5 8"保溫1小時， 抽濾，用適量乙酸乙酯漂洗濾餅至濾液呈無色為止，抽干。將所得的淡黃色固體置于500ml燒瓶中，加入160克純化水，攪拌打漿45分鐘，然后向瓶中滴加氫氧化鉀溶液，于25± rC攪 拌至澄清，終點時pH值為10。向瓶內澄清液中加入0.5克活性炭，于25士rC攪拌脫色0.5 小時，過濾，用10克純化水洗滌炭餅，合并濾液于另一潔凈的500ml燒瓶中，再加入85ml藥 用酒精，控制液溫為55±rC，向瓶中加入稀硫酸至pH值為7. 3，保溫攪拌0. 5小時，先水浴 降溫至35°C ，再用鹽水降溫至-5 0°C ，保溫攪拌析晶2小時，抽濾，濾餅先用15ml X 2冷 凍純化水漂洗，再用20mlX2藥用酒精漂洗，抽干后于80 9(TC真空干燥至干燥失重合格 為止，粉碎，稱重，得28. 9g左氧氟沙星半水物(0. 0780摩爾)，收率87. 7 % 。
實施例4 分別稱取25g環丙羧酸(0. 0887摩爾)、31g哌嗪(0. 3600摩爾)、0. 2g4- 二 甲氨基吡啶和13g水(0. 7222摩爾)，依次投入250ml反應瓶中，攪拌，加熱升溫 至IO(TC，并于100士lt:保溫反應10小時，用HPLC監控反應完全。縮哌畢，在90 ll(TC、 -0. 09 -0. 095MPa條件下減壓回收哌嗪水溶液至基本無流量為止，然后向反應瓶 中加入200ml正己烷，加熱回流O. 5小時，降溫至約5"，并于5 8"保溫1小時，抽濾，用 適量正己烷漂洗濾餅至濾液呈無色為止，抽干。將所得的淡黃色固體置于500ml燒瓶中，加 入160克純化水，攪拌打漿45分鐘，然后向瓶中滴加碳酸鈉溶液，于25± rC攪拌至澄清，終 點時pH值為9.2。向瓶內澄清液中加入0.5克活性炭，于25士rC攪拌脫色0.5小時，過濾， 用10克純化水洗滌炭餅，合并濾液于另一潔凈的500ml燒瓶中，再加入85ml藥用酒精，控 制液溫為55± 1°C ，向瓶中加入鹽酸至pH值為7. 1，保溫攪拌0. 5小時，先水浴降溫至35°C ， 再用鹽水降溫至5 l(TC ，保溫攪拌析晶2小時，抽濾，濾餅先用15ml X 2冷凍純化水漂洗， 再用20mlX2藥用酒精漂洗，抽干后于80 9(TC真空干燥至干燥失重合格為止，粉碎，稱 重，得25. 2g環丙沙星(0. 0760摩爾)，收率85. 7 % 。
實施例5 分別稱取25g環丙羧酸(0. 0887摩爾)、34g哌嗪(0. 3948摩爾)、0. 2g節基 三乙基氯化銨和12. 5g水(0.6944摩爾)，依次投入250ml反應瓶中，攪拌，加熱升溫 至102°C，并于101士rC保溫反應8小時，用HPLC監控反應完全。縮哌畢，在90 ll(TC、 -0. 09 -0. 095MPa條件下減壓回收哌嗪水溶液至基本無流量為止，然后向反應瓶 中加入150ml乙醇，加熱回流O. 5小時，降溫至約5"，并于5 8"保溫1小時，抽濾，用適 量乙醇漂洗濾餅至濾液呈無色為止，抽干。將所得的淡黃色固體置于500ml燒瓶中，加入 160克純化水，攪拌打漿45分鐘，然后向瓶中滴加氫氧化鈉溶液，于25± rC攪拌至澄清，終 點時pH值為9. 5。向瓶內澄清液中加入0. 5克活性炭，于25± rC攪拌脫色O. 5小時，過濾， 用10克純化水洗滌炭餅，合并濾液于另一潔凈的500ml燒瓶中，再加入85ml藥用酒精，控 制液溫為55士rC，向瓶中加入鹽酸至pH值為7. 2，保溫攪拌0. 5小時，先水浴降溫至35°C ， 再用鹽水降溫至_5 0°C ，保溫攪拌析晶2小時，抽濾，濾餅先用15ml X 2冷凍純化水漂洗， 再用20ml X 2藥用酒精漂洗，抽干后于80 9(TC真空干燥至干燥失重合格為止，粉碎，稱 重，得24. 9g環丙沙星(0. 0751摩爾)，收率84. 7 % 。
實施例6 分別稱取25g環丙羧酸(0. 0887摩爾)、27g哌嗪(0. 3135摩爾)、0. 15g四 丁基氫氧化銨和11.5g水(0.6388摩爾)，依次投入250ml反應瓶中，攪拌，加熱升溫 至102 °C，并于101士rC保溫反應9小時，用HPLC監控反應完全。縮哌畢，在90 ll(TC、 -0. 09 -0. 095MPa條件下減壓回收哌嗪水溶液至基本無流量為止，然后向反應瓶 中加入160ml四氫呋喃，加熱回流0. 5小時，降溫至約5t:，并于5 8t:保溫1小時，抽濾， 用適量四氫呋喃漂洗濾餅至濾液呈無色為止，抽干。將所得的淡黃色固體置于500ml燒瓶 中，加入160克純化水，攪拌打槳45分鐘，然后向瓶中滴加30%氫氧化鈉溶液，于25±rC 攪拌至澄清，終點時pH值為9. 5。向瓶內澄清液中加入0. 5克活性炭，于25± rC攪拌脫 色O. 5小時，過濾，用10克純化水洗滌炭餅，合并濾液于另一潔凈的500ml燒瓶中，再加入 85ml藥用酒精，控制液溫為55± 1°C ，向瓶中加入鹽酸至pH值為7. 2，保溫攪拌0. 5小時，先 水浴降溫至35°C ，再用鹽水降溫至0 5°C ，保溫攪拌析晶2小時，抽濾，濾餅先用15ml X 2 冷凍純化水漂洗，再用20ml X 2藥用酒精漂洗，抽干后于80 9(TC真空干燥至干燥失重合 格為止，粉碎，稱重，得25. lg環丙沙星(0. 0757摩爾)，收率85. 3%。
實施例7 分別稱取25g環丙羧酸(0. 0887摩爾)、41gN_乙基哌嗪(0. 3590摩爾)、 0. 2gN， N-羰基二咪唑和12g水(0. 6666摩爾)，依次投入250ml反應瓶中，攪拌，加熱 升溫至105t:，并于104士rC保溫反應7小時，用HPLC監控反應完全。縮哌畢，在90 110°C、-0. 09 -0. 095MPa條件下減壓回收N-乙基哌嗪水溶液至基本無流量為止，然后向 反應瓶中加入160ml乙酸乙酯，加熱回流0. 5小時，降溫至約5°C ，并于5 8"保溫1小時， 抽濾，用適量乙酸乙酯漂洗濾餅至濾液呈無色為止，抽干。將所得的淡黃色固體置于500ml 燒瓶中，加入160克純化水，攪拌打漿45分鐘，然后向瓶中滴加氫氧化鈉溶液，于25± rC攪 拌至澄清，終點時pH值為10。向瓶內澄清液中加入0.5克活性炭，于25士rC攪拌脫色0.5 小時，過濾，用10克純化水洗滌炭餅，合并濾液于另一潔凈的500ml燒瓶中，再加入85ml藥 用酒精，控制液溫為55士rC，向瓶中加入鹽酸至pH值為6. 9，保溫攪拌0. 5小時，先水浴降 溫至35°C ，再用鹽水降溫至0 5°C ，保溫攪拌析晶2小時，抽濾，濾餅先用15ml X 2冷凍純 化水漂洗，再用20ml X 2藥用酒精漂洗，抽干后于80 9(TC真空干燥至干燥失重合格為止， 粉碎，稱重，得24. 5g恩諾沙星(0. 0618摩爾)，收率69. 7%。
實施例8 分別稱取25g環丙羧酸(0. 0887摩爾)、38gN-乙基哌嗪(0. 3327摩爾)、0. 2g四丁 基溴化銨和13g水(0. 7222摩爾)，依次投入250ml反應瓶中，攪拌，加熱升溫至IO(TC ，并于 99士rC保溫反應8小時，用HPLC監控反應完全。縮哌畢，在90 110。C、-0. 09 _0. 095MPa 條件下減壓回收N-乙基哌嗪水溶液至基本無流量為止，然后向反應瓶中加入180ml石油 醚，加熱回流O. 5小時，降溫至約5t:，并于5 8t:保溫1小時，抽濾，用適量石油醚漂洗濾 餅至濾液呈無色為止，抽干。將所得的淡黃色固體置于500ml燒瓶中，加入160克純化水， 攪拌打漿45分鐘，然后向瓶中滴加氫氧化鉀溶液，于25± rC攪拌至澄清，終點時pH值為 10. 3。向瓶內澄清液中加入0. 5克活性炭，于25士rC攪拌脫色0. 5小時，過濾，用10克純 化水洗滌炭餅，合并濾液于另一潔凈的500ml燒瓶中，再加入85ml藥用酒精，控制液溫為 55± 1°C ，向瓶中加入鹽酸至pH值為6. 8，保溫攪拌0. 5小時，先水浴降溫至35°C ，再用鹽 水降溫至_5 0°C ，保溫攪拌析晶2小時，抽濾，濾餅先用15ml X 2冷凍純化水漂洗，再用 20mlX2藥用酒精漂洗，抽干后于80 9(TC真空干燥至干燥失重合格為止，粉碎，稱重，得 25. lg恩諾沙星(0. 0634摩爾)，收率71. 5%。
實施例9
分別稱取25g環丙羧酸(0. 0887摩爾)、35gN-乙基哌嗪(0. 3064摩爾)、0. 2g 三氯化鈰七水化合物和13g水(0. 7222摩爾)，依次投入250ml反應瓶中，攪拌，加熱升 溫至IO(TC，并于99士rC保溫反應10小時，用HPLC監控反應完全。縮哌畢，在90 110°C、-0. 09 -0. 095MPa條件下減壓回收N-乙基哌嗪水溶液至基本無流量為止，然后向 反應瓶中加入150ml甲醇，加熱回流O. 5小時，降溫至約5t:，并于5 8t:保溫1小時，抽 濾，用適量甲醇漂洗濾餅至濾液呈無色為止，抽干。將所得的淡黃色固體置于500ml燒瓶 中，加入160克純化水，攪拌打槳45分鐘，然后向瓶中滴加30 %氫氧化鈉溶液，于25 ± 1°C 攪拌至澄清，終點時pH值為10.5。向瓶內澄清液中加入0.5克活性炭，于25士rC攪拌脫 色O. 5小時，過濾，用10克純化水洗滌炭餅，合并濾液于另一潔凈的500ml燒瓶中，再加入 85ml藥用酒精，控制液溫為55± 1°C ，向瓶中加入鹽酸至pH值為6. 8，保溫攪拌0. 5小時，先 水浴降溫至35°C ，再用鹽水降溫至-5 0°C ，保溫攪拌析晶2小時，抽濾，濾餅先用15ml X 2 冷凍純化水漂洗，再用20mlX2藥用酒精漂洗，抽干后于80 9(TC真空干燥至干燥失重合 格為止，粉碎，稱重，得25. 3g恩諾沙星(0. 0639摩爾)，收率72. 0% 。
實施例10 分別稱取25g 8-甲氧基環丙羧酸(0. 0806摩爾)、36g 2_甲基哌嗪(0. 3594摩 爾)、0. 2g芐基三乙基氯化銨和12g水(0.667摩爾)，依次投入250ml反應瓶中，攪拌，加 熱升溫至102t:，并于103士rC保溫反應7小時，用HPLC監控反應完全。縮哌畢，在90 110°C、-0. 09 -0. 095MPa條件下減壓回收2-甲基哌嗪水溶液至基本無流量為止，然后向 反應瓶中加入160ml丙酮，加熱回流O. 5小時，降溫至約5t:，并于5 8t:保溫1小時，抽 濾，用適量丙酮漂洗濾餅至濾液呈無色為止，抽干。將所得的淡黃色固體置于500ml燒瓶 中，加入160克純化水，攪拌打漿45分鐘，然后向瓶中滴加飽和碳酸鈉溶液，于25 ± 1 t:攪拌 至澄清，終點時pH值為9. 7。向瓶內澄清液中加入0. 5克活性炭，于25士rC攪拌脫色0. 5 小時，過濾，用10克純化水洗滌炭餅，合并濾液于另一潔凈的500ml燒瓶中，再加入85ml藥 用酒精，控制液溫為55士rC，向瓶中加入鹽酸至pH值為7. l，保溫攪拌O. 5小時，先水浴降 溫至35°C ，再用鹽水降溫至0 5°C ，保溫攪拌析晶2小時，抽濾，濾餅先用15ml X 2冷凍純 化水漂洗，再用20ml X 2藥用酒精漂洗，抽干后于80 9(TC真空干燥至干燥失重合格為止， 粉碎，稱重，得19. 3g加替沙星(0. 0514摩爾)，收率63. 8% 。
實施例11 分別稱取25g 8-甲氧基環丙羧酸(0. 0806摩爾)、30g 2_甲基哌嗪(0. 2995摩 爾)、0. 2g三氯化鈰七水化合物和12g水(0. 6666摩爾)，依次投入250ml反應瓶中，攪拌， 加熱升溫至IO(TC ，并于99± 1 t:保溫反應10小時，用HPLC監控反應完全。縮哌畢，在90 110°C、-0. 09 -0. 095MPa條件下減壓回收2-甲基哌嗪水溶液至基本無流量為止，然后向 反應瓶中加入160ml乙醇，加熱回流O. 5小時，降溫至約5"，并于5 8t:保溫1小時，抽 濾，用適量乙醇漂洗濾餅至濾液呈無色為止，抽干。將所得的淡黃色固體置于500ml燒瓶 中，加入160克純化水，攪拌打漿45分鐘，然后向瓶中滴加飽和碳酸鈉溶液，于25 ± 1 t:攪拌 至澄清，終點時pH值為9. 5。向瓶內澄清液中加入0. 5克活性炭，于25士rC攪拌脫色0. 5 小時，過濾，用10克純化水洗滌炭餅，合并濾液于另一潔凈的500ml燒瓶中，再加入85ml藥 用酒精，控制液溫為55士rC，向瓶中加入鹽酸至pH值為7. O，保溫攪拌O. 5小時，先水浴降 溫至35°C ，再用鹽水降溫至-5 0°C ，保溫攪拌 晶2小時， 濾，濾餅先用15ml X 2冷凍純化水漂洗，再用20mlX2藥用酒精漂洗，抽干后于80 9(TC真空干燥至干燥失重合格為 止，粉碎，稱重，得20. 2g加替沙星(0. 0538摩爾)，收率66. 7 % 。
實施例12 分別稱取25g 8-甲氧基環丙羧酸(0. 0806摩爾)、37g 2_甲基哌嗪(0. 3694摩 爾)、0. 2g N， N-羰基二咪唑和12g水(0. 6666摩爾)，依次投入250ml反應瓶中，攪拌，加 熱升溫至10(TC，并于99士rC保溫反應8小時，用HPLC監控反應完全。縮哌畢，在90 110°C、-0. 09 -0. 095MPa條件下減壓回收2-甲基哌嗪水溶液至基本無流量為止，然后向 反應瓶中加入160ml甲醇，加熱回流O. 5小時，降溫至約5"，并于5 8t:保溫1小時，抽 濾，用適量甲醇漂洗濾餅至濾液呈無色為止，抽干。將所得的淡黃色固體置于500ml燒瓶 中，加入160克純化水，攪拌打漿45分鐘，然后向瓶中滴加飽和碳酸鈉溶液，于25 ± 1 t:攪拌 至澄清，終點時pH值為9. 5。向瓶內澄清液中加入0. 5克活性炭，于25士rC攪拌脫色0. 5 小時，過濾，用10克純化水洗滌炭餅，合并濾液于另一潔凈的500ml燒瓶中，再加入85ml藥 用酒精，控制液溫為55士rC，向瓶中加入鹽酸至pH值為6. 9，保溫攪拌0. 5小時，先水浴降 溫至35°C ，再用鹽水降溫至-5 0°C ，保溫攪拌析晶2小時，抽濾，濾餅先用15ml X 2冷凍 純化水漂洗，再用20mlX2藥用酒精漂洗，抽干后于80 9(TC真空干燥至干燥失重合格為 止，粉碎，稱重，得19. 7g加替沙星(0. 0525摩爾)，收率65. 1 % 。 以上所述，僅是本發明具有代表性的實施例而已，并非對本發明作任何形式上的 限制。凡是依據本發明的技術實質對以上實施例所作的任何簡單修改、等同變化與修飾，均 落入本發明的保護范圍內。
權利要求
喹諾酮類藥物的合成方法，通過喹諾酮羧酸母核(II)與哌嗪衍生物(III)在水中進行縮哌反應，制得喹諾酮類化合物(I)，合成路線如下其中，R1表示氫原子或C1-C4烷氧基；R2表示鹵素原子；R3表示鹵素原子；R4表示氫原子；R5表示氫原子、甲基或乙基；R6表示氫原子或甲基；X表示C1-C3烷基或環丙基；R1+X表示-CH(CH3)-CH2-O-橋鍵，其中碳原子與喹諾酮環上的氮原子相連接；上述縮哌反應在催化劑作用下完成，所述的催化劑為三氯化鈰七水化合物、N，N-羰基二咪唑、4-二甲氨基吡啶、四丁基溴化銨、芐基三乙基氯化銨、四丁基氫氧化銨中的任一種或二種以上的混合物。FDA0000019840580000011.tif
2. 根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的催化劑用量為喹諾酮羧酸母核 (II)投料重量的O. 5-1.0%。
3. 根據權利要求2所述的合成方法，其特征在于所述的催化劑用量為喹諾酮羧酸母核 (II)投料重量的O. 6-0.8%。
4. 根據權利要求2所述的合成方法，其特征在于所述哌嗪衍生物(III)的摩爾用量為 喹諾酮羧酸母核(II)的2. 0-6.5倍，溶劑水的摩爾用量為喹諾酮羧酸母核(II)的6. 2-9.4 倍。
5. 根據權利要求4所述的合成方法，其特征在于所述哌嗪衍生物(III)的摩爾用量為 喹諾酮羧酸母核(II)的3.0-4.5倍，溶劑水的摩爾用量為喹諾酮羧酸母核(II)的7-8倍。
6. 根據權利要求l-5任一項所述的合成方法，其特征在于縮哌反應時的溫度為 80-120。C，時間為6-12小時。
7. 根據權利要求6所述的合成方法，其特征在于縮哌反應時的溫度為95-105°C，時間 為8-10小時。
8. 根據權利要求l-5任一項所述的合成方法，其特征在于所述的喹諾酮類化合物(I) 與無機酸或有機酸反應，制得喹諾酮類化合物的無機酸鹽或有機酸鹽。
9. 根據權利要求8所述的合成方法，其特征在于所述的無機酸為鹽酸。
10.根據權利要求8所述的合成方法，其特征在于所述的有機酸為甲磺酸。
全文摘要
本發明公開了一種喹諾酮類藥物的制備方法。現有方法有的使用了沸點高、極性大的有機溶劑；有的采用了反應原料以外的其它固體堿性物料；有的采用了反應原料以外的其它液體堿性物料，都存在明顯的缺陷。本發明采用的技術方案為通過喹諾酮羧酸母核與哌嗪衍生物在水中進行縮哌反應，制得喹諾酮類化合物，上述縮哌反應在催化劑作用下完成，所述的催化劑為三氯化鈰七水化合物、N，N-羰基二咪唑、4-二甲氨基吡啶、四丁基溴化銨、芐基三乙基氯化銨、四丁基氫氧化銨中的任一種或二種以上的混合物。本發明徹底解決了環保氣味問題，實現了清潔生產；不使用反應原料以外的堿性物質作為縛酸劑，克服了現有技術存在的缺陷。
文檔編號C07D215/56GK101781313SQ20101011795
公開日2010年7月21日 申請日期2010年3月5日 優先權日2010年3月5日
發明者孫海林, 張敬拯, 張永塘, 曹凌峰, 蔣棟 申請人:浙江京新藥業股份有限公司;上虞京新藥業有限公司