專利名稱：一種制備鄰苯二甲酰氨基酸的方法
技術領域：
本發明屬于化學合成領域，特別涉及一種制備鄰苯二甲酰氨基酸的方法。
背景技術：
Marguerite Fling等在J. Am. Chem. Soc. ， 1947， 69 (10)中報道了由等當量鄰苯二 甲酸酐和氨基酸固相反應合成鄰苯二甲酰氨基酸，該方法在140°C -ig(rc下融化鄰苯二甲 酸酐，再加入氨基酸反應至氣泡消失為止。上述方法中包括制備鄰苯二甲酰D-纈氨酸，鄰 苯二甲酰L-纈氨酸，鄰苯二甲酰D-亮氨酸，鄰苯二甲酰L-亮氨酸。 然而，由Marguerite Fling報道的方法需要嚴格的條件如高溫，并且反應劇烈，不 易控制反應進程。這樣條件不具有高工業利潤因為它們不利于環境并且反應器要求較高并 容易使氨基酸及產物消旋化。 Organic syntheses, coll. Vol. 5， p. 973(1973)收錄了一種制備鄰苯二甲酰苯丙 氨酸的方法。但把該方法應用于制備除鄰苯二甲酰苯丙氨酸以外的鄰苯二甲酰氨基酸時， 會出現爆沸情況。
發明內容
本發明的目的是提供一種制備鄰苯二甲酰氨基酸的方法，該方法反應條件溫和， 制備率高。 為了實現上述目的，本發明采用如下技術方案一種制備鄰苯二甲酰氨基酸的方 法，其包括以下步驟 第一步，向反應器中加入X摩爾吡啶，再加入Y摩爾鄰苯二甲酸酐和Z摩爾氨基 酸，然后將反應器加熱至80°C 115. 3t:，反應至氨基酸完全溶解后保溫0. 2 lh ;其中Y =nZ， X > 4Y， n為所述氨基酸的單個分子中具有氨基的數量；第二步，分離出鄰苯二甲酰 氨基酸；所述氨基酸為甘氨酸、L-丙氨酸、D-丙氨酸、DL-丙氨酸、L-谷氨酸、D_谷氨酸、 DL-谷氨酸、L-天冬氨酸、D-天冬氨酸、DL-天冬氨酸、L-白氨酸、D_白氨酸、DL-白氨酸、 L-賴氨酸、0-賴氨酸JL-賴氨酸.D-組氨酸丄-組氨酸.DL-組氨酸丄-苯丙氨酸.D-苯丙 氨酸JL-苯丙氨酸丄-甲硫氨酸J-甲硫氨酸、DL-甲硫氨酸、L-纈氨酸、D-纈氨酸、DL-纈 氨酸、L-苯丙氨酸、D-苯丙氨酸DL-苯丙氨酸、L-異亮氨酸、D-異亮氨酸、DL-異亮氨酸中 的一種。 所述分離出鄰苯二甲酰氨基酸的步驟包括將第一步所得溶液趁熱過濾，濾液加 入到M摩爾蒸餾水中，冷卻至5°C ，用強酸調節PH = 2 3，再冷卻至5°C ，過濾所得殘留物 用體積濃度為50%的乙醇溶液重結晶即得到鄰苯二甲酰甘氨酸；所述強酸為鹽酸、硫酸或 硝酸中一種，所述M > 15X。 向X摩爾吡啶中，加入Y摩爾鄰苯二甲酸酐和Z摩爾氨基酸時，還加入了 N克4A 分子篩，150Y > N >0。 與現有技術相比，本發明具有以下優點提供一種鄰苯二甲酰氨基酸的制備方法，該方法加熱溫度為80°C -115. 3°C，以吡啶作為溶劑和催化劑，反應溫和且無爆沸現象，產 率達83%以上。
具體實施例方式
下面結合本發明較佳的具體實施例對本發明作進一步詳細說明。
實施例l，制備鄰苯二甲酰甘氨酸 第一步，向0. 04摩爾吡啶中，加入0. 01摩爾鄰苯二甲酸酐、0. 01摩爾甘氨酸和1 克4A分子篩，將反應器加熱至IO(TC ，反應至甘氨酸完全溶解后保溫0. 5h ;
第二部，趁熱過濾，濾液加入到0. 6摩爾蒸餾水中，冰浴冷卻至5t:，用質量分數為 37 %鹽酸調節PH = 2 3，冰浴冰冷至5°C ，過濾所得殘留物用體積濃度為50 %的乙醇溶液 重結晶得到1. 87克白色晶體，產率為91%。 ^NMR(DMSO)， SH:12. 1 (1H) ， 7. 7 7. 8 (4H)， 4. 8(1H)。 實施例2，制備鄰苯二甲酰L-丙氨酸 第一步，向0. 08摩爾吡啶中，加入0. 01摩爾鄰苯二甲酸酐、0. 01摩爾L-丙氨酸和 1. 5克4A分子篩，將反應器加熱至80°C ，反應至L-丙氨酸完全溶解后保溫lh ;
第二步，趁熱過濾，濾液加入到0. 8摩爾蒸餾水中，冰浴冷卻至5t:，用質量分數為 37 %鹽酸調節PH = 2 3，冰浴冰冷至5°C ，過濾所得殘留物用體積濃度為50 %的乙醇溶液 重結晶得到2. 01克白色晶體，產率為92%。 ^NMR(DMS0) ， S H :12. 2(1H) ，7. 7 7. 8 (4H)， 4. 8(1H) ， 1. 5(3H)。 實施例3，制備鄰苯二甲酰L-谷氨酸 第一步，向O. 16摩爾吡啶中，加入0.01摩爾鄰苯二甲酸酐和0.01摩爾L-谷氨酸， 將反應器加熱至115. 3°C，反應至L-谷氨酸完全溶解后保溫lh ; 第二步，趁熱過濾，濾液加入到1. 2摩爾蒸餾水中，冰浴冷卻至5t:，用質量分數為 37 %鹽酸調節PH = 2 3，冰浴冰冷至5°C ，過濾所得殘留物用體積濃度為50 %的乙醇溶液 重結晶得到2. 29克白色晶體，產率為83% 。 ^NMR(DMS0) ， S H : 12. 0 (1H) ， 12. 3 (1H) 7. 8
7. 9 (4H) ， 4. 8 (1H) ， 2. 2 2. 4 (4H)。 實施例4，制備鄰苯二甲酰L-天冬氨酸 第一步，向0. 2摩爾吡啶中，加入0. 01摩爾鄰苯二甲酸酐和0. 01摩爾L-天冬氨 酸，將反應器加熱至ll(TC，反應至L-天冬氨酸完全溶解后保溫lh ; 第二步，趁熱過濾，濾液加入到2摩爾水中，冰浴冷卻至5t:，用質量分數為37% 鹽酸調節ra = 2 3，冰浴冰冷至5t:，過濾所得殘留物用體積濃度為50%的乙醇溶液重 結晶得到2. 31克白色粉末，產率為88%。丄匪R(DMS0)， S H : 12. 2 (1H) ， 12. 3 (1H) ， 7. 8
8. 0 (4H) ， 5. 1 5. 2 (1H) ， 2. 9 3. 2 (2H)。
實施例5，制備鄰苯二甲酰L-賴氨酸 第一步，向0. 2摩爾吡啶中，加入0. 02摩爾鄰苯二甲酸酐和0. 01摩爾L-賴氨酸， 將反應器加熱至95°C ，反應至L-賴氨酸完全溶解后保溫0. 2h ; 第二步，趁熱過濾，濾液加入到3摩爾水中，冰浴冷卻至5t:，用質量分數為37% 鹽酸調節ra = 2 3，冰浴冰冷至5t:，過濾所得殘留物用體積濃度為50%的乙醇溶液重 結晶得到2. 65克淡黃色晶體，產率為85%。力NMR(DMS0)， SH:12. 1 (1H) ， 7. 7 7. 8 (4H)，7. 8 7. 9 (4H) ， 4. 7 (1H) ， 3. 4 3. 5 (2H) ， 2. 0 2. 1 (2H) ， 1. 5 1. 6 (2H)。 本發明制備鄰苯二甲酰氨基酸的方法第二步分離出鄰苯二甲酰氨基酸的方法，還
可以采用減壓蒸餾法等常用分離方法。本發明制備鄰苯二甲酰氨基酸的方法第二步中采用
的鹽酸還可以采用其它濃度，只要其將溶液的ra調節到2 3即可。本發明制備鄰苯二甲
酰氨基酸的方法第二步中采用的鹽酸溶液也可以用硫酸或者硝酸等強酸替換。 Marguerite Fling等在J. Am. Chem. Soc. ， 1947， 69 (10)中報道的方法工業生產
時，需要固相反應，由于鄰苯二甲酸酐易升華(140°C )，反應體系要均勻受熱，熔融狀態下
的鄰苯二甲酸酐加入氨基酸時，反應會冒泡，反應極為劇烈，這在公斤級別的生產也難于控
制。本發明制備鄰苯二甲酰氨基酸的方法加熱溫度為80°C -115. 3°C，以吡啶作為溶劑和催
化劑，反應溫和且無爆沸現象。本發明制備鄰苯二甲酰氨基酸的方法中可以加入4A分子篩
作為捕水劑，吸收鄰苯二甲酸酐和氨基酸反應時生成的水，這樣可以提高鄰苯二甲酰氨基
酸的產率。
權利要求
一種制備鄰苯二甲酰氨基酸的方法，其特征在于，其包括以下步驟第一步，向反應器中加入X摩爾吡啶，再加入Y摩爾鄰苯二甲酸酐和Z摩爾氨基酸，然后將反應器加熱至80℃～115.3℃，反應至氨基酸完全溶解后保溫0.2～1h；其中Y＝nZ，X≥4Y，n為所述氨基酸的單個分子中具有氨基的數量；第二步，分離出鄰苯二甲酰氨基酸；所述氨基酸為甘氨酸、L-丙氨酸、D-丙氨酸、DL-丙氨酸、L-谷氨酸、D-谷氨酸、DL-谷氨酸、L-天冬氨酸、D-天冬氨酸、DL-天冬氨酸、L-白氨酸、D-白氨酸、DL-白氨酸、L-賴氨酸、D-賴氨酸、DL-賴氨酸、D-組氨酸、L-組氨酸、DL-組氨酸、L-苯丙氨酸、D-苯丙氨酸、DL-苯丙氨酸、L-甲硫氨酸、D-甲硫氨酸、DL-甲硫氨酸、L-纈氨酸、D-纈氨酸、DL-纈氨酸、L-苯丙氨酸、D-苯丙氨酸DL-苯丙氨酸、L-異亮氨酸、D-異亮氨酸、DL-異亮氨酸中的一種。
2. 如權利要求1所述制備鄰苯二甲酰氨基酸的方法，其特征在于，所述分離出鄰苯二 甲酰氨基酸的步驟為將第一步所得溶液趁熱過濾，濾液加入到M摩爾蒸餾水中，冷卻至 5°C ，用強酸調節PH = 2 3，再冷卻至5°C ，過濾所得殘留物用體積濃度為50%的乙醇溶液 重結晶即得到鄰苯二甲酰甘氨酸；所述強酸為鹽酸、硫酸或硝酸中的一種，所述M > 15X。
3. 如權利要求1所述制備鄰苯二甲酰氨基酸的方法，其特征在于向X摩爾吡啶中，加 入Y摩爾鄰苯二甲酸酐和Z摩爾氨基酸時，還加入了 N克4A分子篩，150Y > N > 0。
4. 如權利要求3所述制備鄰苯二甲酰氨基酸的方法，其特征在于第一步，向反應器中加入0. 04摩爾吡啶，再加入0. 01摩爾鄰苯二甲酸酐、0. 01摩爾甘 氨酸和1克4A分子篩，將反應器加熱至IO(TC ，反應至甘氨酸完全溶解后保溫0. 5h ;第二部，趁熱過濾，濾液加入到0. 6摩爾蒸餾水中，冰浴冷卻至5°C ，用質量分數為37% 鹽酸調節PH = 2 3，冰浴冰冷至5°C ，過濾所得殘留物用體積濃度為50 %的乙醇溶液重結 晶即得到鄰苯二甲酰甘氨酸。
5. 如權利要求3所述制備鄰苯二甲酰氨基酸的方法，其特征在于第一步，向反應器中加入0. 08摩爾吡啶，再加入0. 01摩爾鄰苯二甲酸酐、0. 01摩爾 L-丙氨酸和1. 5克4A分子篩，將反應器加熱至80°C ，反應至L-丙氨酸完全溶解后保溫lh ;第二步，趁熱過濾，濾液加入到0. 8摩爾蒸餾水中，冰浴冷卻至5°C ，用質量分數為37% 鹽酸調節PH = 2 3，冰浴冰冷至5°C ，過濾所得殘留物用體積濃度為50 %的乙醇溶液重結 晶得到白色晶體即為鄰苯二甲酰L-丙氨酸。
6. 如權利要求3所述制備鄰苯二甲酰氨基酸的方法，其特征在于第一步，向反應器中加入0. 16摩爾吡啶，再加入0. 01摩爾鄰苯二甲酸酐和0. 01摩爾 L-谷氨酸，將反應器加熱至115. 3t:，反應至L-谷氨酸完全溶解后保溫lh ;第二步，趁熱過濾，濾液加入到1. 2摩爾蒸餾水中，冰浴冷卻至5°C ，用質量分數為37% 鹽酸調節PH = 2 3，冰浴冰冷至5°C ，過濾所得殘留物用體積濃度為50 %的乙醇溶液重結 晶得到白色晶體即為鄰苯二甲酰L-谷氨酸。
7. 如權利要求3所述制備鄰苯二甲酰氨基酸的方法，其特征在于第一步，向反應器中加入0. 2摩爾吡啶，再加入0. 01摩爾鄰苯二甲酸酐和0. 01摩爾 L-天冬氨酸，將反應器加熱至ll(TC，反應至L-天冬氨酸完全溶解后保溫lh ;第二步，趁熱過濾，濾液加入到2摩爾水中，冰浴冷卻至5°C ，用質量分數為37%鹽酸調節PH = 2 3，冰浴冰冷至5°C ，過濾所得殘留物用體積濃度為50%的乙醇溶液重結晶得到白色粉末即為鄰苯二甲酰L-天冬氨酸。
8.如權利要求3所述制備鄰苯二甲酰氨基酸的方法，其特征在于第一步，向反應器中加入0. 2摩爾吡啶，再加入0. 02摩爾鄰苯二甲酸酐和0. 01摩爾L-賴氨酸，將反應器加熱至95°C ，反應至L-賴氨酸完全溶解后保溫0. 2h ;第二步，趁熱過濾，濾液加入到3摩爾水中，冰浴冷卻至5°C ，用質量分數為37%鹽酸調節PH = 2 3，冰浴冰冷至5°C ，過濾所得殘留物用體積濃度為50%的乙醇溶液重結晶得到淡黃色晶體即為鄰苯二甲酰L-賴氨酸。
全文摘要
本發明涉及一種制備鄰苯二甲酰氨基酸的方法，其包括以下步驟第一步，向X摩爾吡啶中，加入Y摩爾鄰苯二甲酸酐和Z摩爾氨基酸，然后將反應器加熱至80℃～115.3℃，反應至氨基酸完全溶解后保溫0.2～1h；其中Y＝nZ，X≥4Y，n為所述氨基酸的單個分子中具有氨基的數量；第二步，分離出鄰苯二甲酰氨基酸。本發明制備鄰苯二甲酰氨基酸的方法加熱溫度為80℃-115.3℃，以吡啶作為溶劑和催化劑，反應溫和且無爆沸現象。
文檔編號C07D209/48GK101781242SQ20101010841
公開日2010年7月21日 申請日期2010年2月9日 優先權日2010年2月9日
發明者劉玉婷, 周英, 尹大偉, 楊帆, 陳丹, 陳昫 申請人:陜西科技大學