一種多取代的茚骨架衍生物的制備方法

專利名稱：一種多取代的茚骨架衍生物的制備方法
技術領域：
本發明屬有機化學技術領域，具體涉及一種多取代的茚骨架衍生物的制備方法。
背景技術：
茚骨架廣泛地存在于多種具有顯著生物活性的天然產物和藥物分子之中，(如N. J. Clegg， S. Paruthiyil， D. C. Leitman， T. S. Scanlan， J. Med. Chem. 2005， 48， 5989.)近年來很多含有茚骨架的分子也被廣泛應用于材料科學(尤其是發光材料)((a)J.Yang，M. V. Lakshmikantham， M. P. Cava, J. Org. Chem. 2000， 65， 6739. (b) J. Barbera， 0. A. Rakitin，M. B. Ros， T. Torroba， Angew. Chem. ， Int. Ed. 1998， 37， 296. (c) U. Akbulut， A. Khurshid，B. Hacioglu， L. To卯are， Polymer 1990， 31， 1343.)和高分子催化劑上，((a)R丄eino，P. Lehmus， A. Lehto固，Eur. J. Inorg. Chem. 2004,3201. (b) H. G. Alt, A. Koppl， Chem.Rev. 2000， 100， 1205.)。近幾年通過過渡金屬催化的串聯反應構建茚骨架是科學家們研究的熱點，亞甲基茚骨架作為其中的特征骨架之一，它的合成這兩年得到了很大的發展。((a) G. Bucher， A. A. Mahajan， M. Schmittel， J. Org. Chem. 2008， 73， 8815. (b) C. _Y. Lee， M. -JWu， Eur. J. Org. Chem. 2007,3463. (c)T. Furuta， T. Asakawa， M. Ii皿ma， S. Fujii， K. Tanaka，T. Kan， Chem. Co匪n. 2006， 3648. (d) S. M. A. Rahman, M. Sonoda， M. 0no， K. Miki， Y. Tobe， Org.Lett. 2006， 8， 1197. (e) S. Basurto， S. Garcia, A. G. Neo， T. Torroba， C. F. Marcos, D. Miguel,J. Barbera， M. B. Ros， M. R. de la Fuente， Chem. Eur. J. 2005， 11,5362. (f)Ye， S. ;Gao， K.;Zhou， H. ;Yang， X. ;Wu， J. Chem. Co匪n. 2009， 5406.) 正因為茚骨架衍生物通常具有潛在的藥物活性和材料科學方面的巨大用處，如何通過簡便可靠易行的方法來構建多取代的該類骨架是目前急需解決的工作。為了獲得具有潛在生物活性的各種類天然骨架化合物，通過串聯反應"一鍋法"的合成方法是目前的研究熱點。最近我們在串聯反應合成小分子化合物方面做了較多的工作，高效獲得了一系列的碳環以及含0、 N、 S雜環化合物， 基于此，本發明旨在使用醋酸鈀為催化劑，從2- (2， 2- 二溴乙烯基)苯乙炔和苯硼酸出發，經"一鍋法"串聯偶聯反應，提供一種高效合成多取代茚骨架衍生物的新技術。

發明內容
本發明目的在于提供一種操作簡便，成本較低，產品純度高，便于大規模制備的多取代茚骨架衍生物的制備方法。 本發明提出的制備方法，是在四氫呋喃中使用醋酸鈀為催化劑，三苯基磷為配體，一水合磷酸鉀為堿，在室溫條件下2- (2， 2- 二溴乙烯基)苯乙炔與苯硼酸首先發生偶聯反應，然后再發生分子內的炔基插入與偶聯反應，得到多取代茚骨架衍生物；該方法一鍋串聯三步反應，高效制得多取代茚骨架衍生物。其反應方程式如下
具體操作步驟為在氮氣保護下將2-(2，2-二溴乙烯基)苯乙炔和苯硼酸、醋酸鈀、配體三苯基磷、堿一水合磷酸鉀加入有機溶劑四氫呋喃中，于室溫攪拌10 14小時，反應過程中用TLC檢測至完全反應；后處理時，先過濾除去不溶物后將溶劑旋干，硅膠柱層析分離得純凈的產物多取代茚骨架衍生物。 該串聯反應過程中的收率高達95%，本發明方法反應條件溫和，底物的適用范圍廣；操作簡便；成本較低；副反應少；產品純度高；便于分離提純；可適用于較大規模的制備。本發明較佳反應條件為 (1)2-(2，2-二溴乙烯基)苯乙炔與苯硼酸的摩爾比例為1 : 2.5 1 : 4;
(2)反應體系所使用的有機溶劑為四氫呋喃，用量為0. 1 0. 15mmol/ml ;
(3)反應溫度為室溫； (4)反應所使用的催化劑為醋酸鈀，用量為5% 10% ;配體為三苯基磷，用量為20% 40% ; (5)反應體系中所使用的堿為一水合磷酸鉀，用量為5 7當量；
(6)反應時間為10 14小時; 上述材料的用量均以2-(2，2-二溴乙烯基)苯乙炔為基準計算。 其中R1 = H或0CH3等各種供電子基團或F等各種吸電子基團； 其中R2 = Ph這類芳香取代基，也可以是各種脂肪鏈基團如丁基； 其中R3 二Ph或含有對甲氧基苯基的給電子芳香基團，也可以是含有對三氟甲基
的吸電子的芳香基團。 本發明反應操作簡便，產物收率高，具有非常好的應用前景。
具體實施方式
實施例1
將2- (2， 2- 二溴乙烯基)苯乙炔(1. Ommol)和對甲基苯硼酸(3. Ommol)、催化劑醋酸鈀(0. 05mmol)、三苯基膦(0. 20mmol)、 一水合磷酸鉀(6. Ommol)于8. OmL有機溶劑四氫呋喃中室溫攪拌反應，反應過程中用TLC檢測至完全反應；12h后處理，先過濾，再將溶劑蒸干，硅膠柱層析分離得純凈的產物(Z) -1- (phenyl (p-tolyl)methylene)-2-p-tolyl-lH-indene。 產率86 % ,H NMR(400MHz， CDC13) S2.13 (s，3H) ，2. 18(s，3H) ，6. 35 (d， J = 7. 8Hz， 1H) ，6. 65 (d， J = 7. 8Hz，2H) ，6. 72 (d， J = 7. 8Hz，2H) ，6. 76-6. 80(m，3H) ，6. 87(d， J = 7. 8Hz， 2H) ， 6. 89 (s， 1H) ， 7. 09 (t， J = 7.3Hz，lH)，7.24(d， J = 8. 3Hz， 1H) ，7. 38-7. 46(m，5H) ;13C NMR(lOOMHz， CDC13) S 20. 9， 21. 0， 120. 4，123. 3， 124. 5， 126. 9， 127. 5， 127. 8， 128. 5， 128. 7， 130. 9， 132. 3， 133. 1， 134. 8， 135. 2，136. 9， 137. 9， 138. 2， 138. 5， 142. 2， 143. 0， 144. 0， 149. 5. HRMS (ESI) calcd for C30H24 :385. 1956 (M+H+) ， found :385. 1938。
實施例2
將2_(2，2_ 二溴乙烯基)苯乙炔(1. Ommol)和對甲氧基苯硼酸(3. Ommol)、催化劑醋酸鈀(0. 05mmol)、配體三苯基膦(0. 20mmol)、一水合磷酸鉀(6. Ommol)于8. OmL有機溶劑四氫呋喃中室溫攪拌反應，反應過程中用TLC檢測至完全反應；12h后處理，先過濾，再將溶劑蒸干，硅膠柱層析分離得純凈的產物(Z) -2-(4-methoxyphenyl) _1_((4-methoxyphenyl) (phenyl)methylene)-1H-indene。產率75% ,HNMR(400MHz， CDC13) S3.62(s，3H)，3. 67(s，3H) ，6. 32(d， J = 7. 8Hz， 1H) ，6. 39 (d， J = 8. 7Hz，2H) ，6. 49 (d， J = 8. 7Hz，2H)，
6. 77 (t， J = 7. 8Hz， 1H) ，7. 82 (d， J = 8. 7Hz，2H) ，6. 87 (s， 1H) ，6. 93 (d， J = 8. 3Hz，2H)，
7. 08(t， J = 7. 3Hz， 1H) ，7. 24(d， J = 7. 3Hz， 1H) ， 7. 37-7. 46 (m， 5H) ;13C NMR(lOOMHz， CDC13)S 55. 1，55. 2， 112. 4， 112. 9， 120. 2， 123. 2， 124. 4， 126. 7， 128. 5， 128. 8， 129. 7， 130. 7，131. 0， 132. 5， 133. 8， 133. 9， 136. 3， 138. 2， 142. 1， 143. 0， 143. 4， 149. 1， 157. 4， 159. 6 ;HRMS (ESI) calcd for C3。H2402 :417. 1855 (M+H+) ， found :417. 1844。 實施例3
將2-(2，2-二溴乙烯基)苯乙炔(1. Ommol)和對三氟甲基苯硼酸(3. Ommol)、催化劑醋酸鈀(0.05mmol)、配體三苯基膦(0. 20mmol)、堿一水合磷酸鉀(6. Ommol)于8. OmL有機溶劑四氫呋喃中室溫攪拌反應，反應過程中用TLC檢測至完全反應；12h后處理，先過濾，再將溶劑蒸干，硅膠柱層析分離得純凈的產物(Z)-l-(phenyl (4-(trifluoro
5methyl)phenyl)methylene)_2_(4_(trifluoromethyl)phenyl)_lH_indene。 產率70 % ;工H NMR (400MHz, CDC13) S6.46(d， J = 8. 3Hz， 1H) ， 6. 87 (t， J = 7. 8Hz， 1H) ， 6. 98 (d， J =8. 3Hz，2H) ，6. 99 (s， 1H) ， 7. 05 (d， J = 8. 3Hz，2H) ，7. 10 (d， J = 8. 3Hz，2H) ，7. 15-7. 19 (m，3H)，7.29(d， J = 7. 3Hz， 1H) ，7. 37-7. 40(m，2H) ，7. 44-7. 51 (m，3H) ;13C畫R(100MHz，CDC13) S 121. 1， 123. 6(q，工JcF = 269. 8Hz) ， 123. 7， 123. 9(d，3JCF = 2. 8Hz) ， 124. 0(q，工JcF =270.8Hz)，124. l(d，3JCF = 2. 8Hz) ， 125. 7， 127. 8， 128. 0 (q， 2JCF = 32. 4Hz) ， 128. 8， 128. 9，129. 3， 130. 0(q，2JCF = 32. 4Hz) ， 130. 7， 132. 3， 135. 8， 137. 7， 138. 5， 141. 5， 141. 7， 141. 8，144. 6， 147. 4 ;HRMS(ESI)calcd for C3。H18F6 :493. 1391 (M+H+) ， found :493. 1382。
實施例4
將2-(2，2-二溴乙烯基)-5-氟苯乙炔(1.0,1)和對氰基苯硼酸(3.0,1)、催化劑醋酸鈀(0. 05mmol)、配體三苯基膦(0. 20mmol)、一水合磷酸鉀(6. Ommol)于8. OmL有機溶劑四氫呋喃中室溫攪拌反應，反應過程中用TLC檢測至完全反應；12h后處理，先過濾，再將溶劑蒸干，硅膠柱層析分離得純凈的產物(Z)-2-(4-cyanophenyl)-l-((4-cyanophenyl) (phenyl)methylene)-6-fluoro-lH-indene。產率74% NMR(400MHz， CDC13)S 6. 07 (d， J = 8. 3Hz， 1H) ，6. 88 (t， J = 8. 3Hz， 1H) ， 7. 00 (s， 1H) ， 7. 03 (d， J = 8. 3Hz，2H)，7. 09 (d， J = 8. 3Hz，2H) ，7. 21-7. 28 (m， 5H) ， 7. 34 (d， J = 6. 8Hz，2H) ，7. 49-7. 58 (m， 3H) ;13CNMR(lOOMHz， CDC13) S 109. 6， 111. 5(d，2JCF = 26. 7Hz) ， 111. 9， 114. 7 (d，2JCF = 22. 9Hz)，118. 0， 118. 5， 121. 9(d，3JCF = 8. 6Hz) ， 128. 9， 129. 3， 130. 1， 130. 6， 130. 9， 131. 3， 132. 8，136. 4， 137. 5， 138. 2， 139. 7， 140. 6 (d， 3JCF = 8. 6Hz) ， 140. 8， 142. 2， 145. 4， 148. 0， 161. 8 (d，If = 242. 2Hz) ;HRMS(ESI)calcd for C30H17FN2 :425. 1454 (M+H+) ， found :425. 1471。
實施例5
將2_(2，2- 二溴乙烯基)_4，5- 二甲氧基苯乙炔(1. Ommol)禾P苯基硼酸(3. Ommol)、催化劑醋酸鈀(0. 05mmol)、配體三苯基膦(0. 20mmol)、 一水合磷酸鉀(6. Ommol)于8. OmL有機溶劑四氫呋喃中室溫攪拌反應，反應過程中用TLC檢測至完全反應；12h后處理，先過濾，再將溶劑蒸干，硅膠柱層析分離得純凈的產物 1_(diphenylmethylene)-5，6_dimethoxy_2_phenyl_lH_indene。 產 率95 %;丄H畫R (400MHz, CDC13) S 3. 36(s，3H) ，3. 88(s，3H) ，5. 91 (s， 1H) ，6. 81-7. 01 (m， 12H)，7. 42-7. 48(m，5H) ;13C NMR(100MHz， CDC13) S 55. 2， 56. 0， 103. 9， 108. 0， 125. 2， 126. 9，127. 2， 127. 8， 128. 5， 128. 6， 128. 7， 130. 7， 130. 8， 132. 4， 133. 6， 135. 5， 137. 4， 138. 2，140. 9， 142. 4， 142. 9， 146. 4， 148. 0， 148. 6. HRMS (ESI) calcd for C3。H2402 :417. 1855 (M+H+)，found :417. 1834.
權利要求
一種多取代的茚骨架衍生物的制備方法，其特征在于在四氫呋喃中使用醋酸鈀為催化劑，三苯基磷為配體，一水合磷酸鉀為堿，在室溫條件下2-(2，2-二溴乙烯基)苯乙炔與苯硼酸首先發生偶聯反應，然后再發生分子內的炔基插入與偶聯反應，得到多取代茚骨架衍生物；其反應方程式如下具體操作步驟為在氮氣保護下將2-(2，2-二溴乙烯基)苯乙炔和苯硼酸、醋酸鈀、配體三苯基磷、堿一水合磷酸鉀加入有機溶劑四氫呋喃中，于室溫攪拌10～14小時，反應過程中用TLC檢測至完全反應；后處理時，先過濾除去不溶物后將溶劑旋干，硅膠柱層析分離得純凈的產物多取代茚骨架衍生物；其中R1＝H或各種供電子基團或各種吸電子基團；R2＝Ph這類芳香取代基，或者是各種脂肪鏈基團；R3＝Ph或含有對甲氧基苯基的給電子芳香基團，或者是含有對三氟甲基的吸電子的芳香基團。F2010100230645C00011.tif
2. 如權利要求l所述的方法，其特征在于2-(2，2-二溴乙烯基)苯乙炔與苯硼酸的摩爾比例為i : 2.5 i : 4。
3. 如權利要求1所述的方法，其特征在于四氫呋喃用量為0. 1 0. 15mmol/ml。
4. 如權利要求1所述的方法，其特征在于醋酸鈀用量為5% 10%，三苯基磷用量為20% 40%。
5. 如權利要求1所述的方法，其特征在于一水合磷酸鉀的用量為5 7當量。
全文摘要
本發明屬于有機化學技術領域，具體為多取代的茚骨架衍生物的制備方法。該類化合物的結構經1H NMR、13C NMR、HRMS、單晶X衍射等方法表征并得以確認。本發明使用2-(2，2-二溴乙烯基)苯乙炔與芳基硼酸在醋酸鈀和三苯基磷催化條件下通過偶聯/串聯環化/偶聯反應高效制得多取代的茚骨架衍生物。本發明方法反應條件溫和，操作簡便，成本較低，副反應少，產品純度高，便于分離提純，可適合于較大規模的制備，而且此類化合物骨架具有廣普的生物活性，在新藥研發中有非常好的應用前景。
文檔編號C07C255/51GK101768042SQ20101002306
公開日2010年7月7日 申請日期2010年1月21日 優先權日2010年1月21日
發明者葉盛青, 吳劼 申請人:復旦大學