專利名稱：高光學純度(s)-1,2,3,4-四氫異喹啉叔丁酰胺的合成方法
技術領域：
本發明涉及一種高光學純度(S)-l，2，3，4-四氫異喹啉叔丁酰胺的合成方法。
背景技術：
(S)-l，2，3，4-四氫異喹啉叔丁酰胺是合成抗愛滋病藥奈非那韋的關鍵中間體。目 前報道的合成方法主要有以下三類 (1)以(S)_l，2，3，4-四氫異喹啉羧酸為原料，采用光氣或雙光氣制備內酸酐，然 后用叔丁胺進行酰化制得目標化合物(參見專利us6433177， 6340760， 5587481)。
(2)以苯丙氨酸為原料，采用氯甲酸芐酯保護氨基得化合物，再用氯甲酸叔丁酯制 成活性酯，進行胺化，得化合物，環合制成N-芐氧羰基1，2，3，4_四氫異喹啉叔丁酰胺(化 合物)，鈀碳氫化脫去節氧羰基保護基，得目標化合物。 (3)以苯丙氨酸酯(化合物)為原料，與苯甲醛縮合，制備亞胺，然后氫化，制成 N-芐基苯丙氨酸酯(化合物)，然后水解，制備得N-芐基-苯丙氨酸(化合物)，用三光氣 制備酸酐，再與叔丁胺反應得化合物，然后環合，得化合物，鈀碳氫化，脫保護基得化合物。
上述三種方法，其中方法(1)路線相對較為簡單，但是其中使用了光氣，為高危險 化學品，使用中有很大的局限性。方法(2)反應步驟多，且較為復雜，總收率相對較低。方 法(3)有兩步氫化，生產成本高，且反應步驟也相對較長。
發明內容
本發明的目的是克服現有技術存在的不足，提供一種高光學純度(S)-l，2，3，
4_四氫異喹啉叔丁酰胺的合成方法。 本發明的目的通過以下技術方案來實現 高光學純度(S)_l，2，3，4-四氫異喹啉叔丁酰胺的合成方法，以(S)-l，2，3，4-四 氫異喹啉羧酸為原料，碳酸二甲酯，合成(S)-N-甲酸甲酯-l，2，3，4-四氫異喹啉羧酸甲酯， 胺解得脲化物，脫脲基，堿化，得(S)--l，2，3，4-四氫異喹啉叔丁酰胺，具體包括以下步驟
①喹啉羧酸化合物(2)與碳酸二甲酯反應，制備N-甲酸甲酯的化合物(3);催化 劑采用鹵代鹽，溶劑采用碳酸二甲酯，反應溫度0°C 95°C ; ②化合物(3)用叔丁胺，進行胺解，制備化合物(4);溶劑采用芳烴類或鹵代烷烴 類惰性溶劑，反應溫度20°C 160°C ; ③化合物(4)用鹵代酸進行脫羧反應，制備酰胺物化合物(5);溶劑采用芳烴類或 鹵代烷烴類惰性溶劑與水的混合溶劑，反應溫度_5°C 80°C ;
④用氫氧化鈉調堿，萃取濃縮結晶得目標產物。 進一步地，上述的高光學純度(S)_l，2，3，4-四氫異喹啉叔丁酰胺的合成方法，步 驟①中合成化合物(3)，使用碳酸二甲酯做羰基化試劑及酯化試劑，鹵代鹽為氯化鈣、氯化 鎂、溴化鎂，芳烴類溶劑包括苯、甲苯、乙苯，鹵代烷烴類溶劑包括二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷。 更進一步地，上述的高光學純度(S)_l，2，3，4-四氫異喹啉叔丁酰胺的合成方法， 步驟②中合成化合物(4)，芳烴類溶劑包括苯、甲苯、乙苯，鹵代烷烴類溶劑包括二氯甲烷、 氯仿、二氯乙烷。 再進一步地，上述的高光學純度(S)_l，2，3，4-四氫異喹啉叔丁酰胺的合成方法， 步驟③中合成化合物(5)，鹵代酸為鹽酸、溴化氫，芳烴類溶劑包括苯、甲苯、乙苯，鹵代烷烴 類溶劑包括二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷。 本發明技術方案突出的實質性特點和顯著的進步主要體現在 本發明以(S) -1， 2， 3， 4-四氫異喹啉羧酸，碳酸二甲酯，叔丁胺為主要原料，合成
(S) —l， 2， 3， 4-四氫異喹啉叔丁酰胺的方法。采用環保清潔的原料碳酸二甲酯，不使用光氣
等高毒性原料，避免了低溫及超低溫以及氫化等有一定危險性的反應。本發明生產方法，原
料成本低，反應條件溫和，適合工業化生產。
下面結合附圖對本發明技術方案作進一步說明
圖1 :本發明合成路線示意圖。
具體實施例方式
如圖l所示，高光學純度(S)_l，2，3，4-四氫異喹啉叔丁酰胺的合成方法，以 (S) -1， 2， 3， 4-四氫異喹啉羧酸為原料，碳酸二甲酯，合成(S) -N-甲酸甲酯-1， 2， 3， 4-四氫 異喹啉羧酸甲酯，胺解得脲化物，脫脲基，堿化，得(S)--l，2，3，4-四氫異喹啉叔丁酰胺，具 體包括以下步驟 ①喹啉羧酸化合物(2)與碳酸二甲酯反應，制備N-甲酸甲酯的化合物(3);催化 劑采用鹵代鹽，溶劑采用碳酸二甲酯，反應溫度0°C 95°C ; ②化合物(3)用叔丁胺，進行胺解，制備化合物(4);溶劑采用芳烴類或鹵代烷烴 類惰性溶劑，反應溫度20°C 160°C ; ③化合物(4)用鹵代酸進行脫羧反應，制備酰胺物化合物(5);溶劑采用芳烴類或 鹵代烷烴類惰性溶劑與水的混合溶劑，反應溫度_5°C 80°C ;
④用氫氧化鈉調堿，萃取濃縮結晶得目標產物。 其中，步驟①中合成化合物(3)，使用碳酸二甲酯做羰基化試劑及酯化試劑，鹵代 鹽為氯化鈣、氯化鎂、溴化鎂，芳烴類溶劑包括苯、甲苯、乙苯，鹵代烷烴類溶劑包括二氯甲 烷、氯仿、二氯乙烷。 步驟②中合成化合物(4)，芳烴類溶劑包括苯、甲苯、乙苯，鹵代烷烴類溶劑包括二 氯甲烷、氯仿、二氯乙烷。 步驟③中合成化合物(5)，鹵代酸為鹽酸、溴化氫，芳烴類溶劑包括苯、甲苯、乙苯，
鹵代烷烴類溶劑包括二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷。 實施例1 步驟l將S-l，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸(化合物2) 38. 4g，碳酸二甲酯200ml， 無水CaC123g投入反應瓶中。室溫攪拌反應30分鐘，升溫至回流反應2小時。反應完畢后，減壓濃縮碳酸二甲酯，約剩余50ml ，緩慢滴加水50ml ，降溫至0°C ，攪拌30分鐘，抽濾得 淡黃色固體，干燥約得S-N-甲酸甲酯-1， 2， 3， 4-四氫異喹啉-3-羧酸甲酯(化合物3) 45g。 HPLC純度99. 0%，收得率85%。 步驟2將S-N-甲酸甲酯-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸甲酯(化合物3)26.4g， 甲苯300ml，叔丁胺20g加入1000ml高壓反應釜中，氮氣置換釜內空氣。攪拌升溫至IO(TC， 反應18小時。降溫至室溫。將其轉入玻璃反應瓶中，減壓濃縮出甲苯約得淡黃色固體化合 物430g，收得率91. 0%， HPLC純度98.5%。 步驟3將33g化合物4加入反應瓶中，加入二氯乙烷60ml ，水40ml ，將反應液升溫 至60°C ，緩慢滴加濃鹽酸15ml，攪拌發應2小時，靜置分層。將水層降溫至(TC ，攪拌1小時， 抽濾，并用冷水洗滌得S-l，2，3，4-四氫異喹啉-3-叔丁酰胺鹽酸鹽約25g。收率93. 2% 。 HPLC純度99. 6% 。 步驟4將S-1，2，3，4-四氫異喹啉_3_叔丁酰胺鹽酸鹽27g，水60ml，甲苯100ml， 加入反應瓶中，緩慢滴加20X氫氧化鈉水溶液，調pH至11.0。靜置分去水層。向甲苯層中 加入活性炭0. 2g，控制溫度30 35°C ，攪拌30分鐘，抽濾。向濾液中加入無水硫酸鈉5g， 攪拌2小時后抽濾。減壓濃縮甲苯至約剩余40ml，緩慢滴加石油醚80ml，緩慢降溫至0°C ， 攪拌2小時。抽濾，并用石油醚洗滌，得白色固體化合物1約22g。收率94.0%， HPLC純 度99. 7%。
實施例2 步驟l將S-l，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸(化合物2) 38. 4g，碳酸二甲酯200ml， MgC12 3.2g投入反應瓶中。室溫攪拌反應30分鐘，升溫至回流反應10小時。反應完畢后， 減壓濃縮碳酸二甲酯，約剩余50ml，緩慢滴加水50ml，降溫至0°C ，攪拌30分鐘，抽濾得淡 黃色固體，干燥約得S-N-甲酸甲酯_1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸甲酯(化合物3)48g。 HPLC純度98. 7%，收得率:90%。 步驟2將S-N-甲酸甲酯-1，2，3，4_四氫異喹啉-3-羧酸甲酯(化合物3)26.4g， 二氯乙烷200ml，叔丁胺20g加入1000ml高壓反應釜中，氮氣置換釜內空氣。攪拌升溫至 8(TC，反應10小時。降溫至室溫。將其轉入玻璃反應瓶中，減壓濃縮出甲苯約得淡黃色固 體化合物428g，收得率85. 0% ， HPLC純度97. 8% 。
步驟3同實施例1中步驟3。
步驟4同實施例1中步驟4 。 綜上所述，本發明以(S) -1， 2， 3， 4-四氫異喹啉羧酸，碳酸二甲酯，叔丁胺為主要 原料，合成(S)—l，2，3，4-四氫異喹啉叔丁酰胺的方法。采用環保清潔的原料碳酸二甲酯， 不使用光氣等高毒性原料，避免了低溫及超低溫以及氫化等有一定危險性的反應。本發明 生產方法，原料成本低，反應條件溫和，適合工業化生產。 需要理解到的是以上所述僅是本發明的優選實施方式，對于本技術領域的普通 技術人員來說，在不脫離本發明原理的前提下，還可以作出若干改進和潤飾，這些改進和潤 飾也應視為本發明的保護范圍。
權利要求
高光學純度(S)-1，2，3，4-四氫異喹啉叔丁酰胺的合成方法，其特征在于包括以下步驟①喹啉羧酸化合物(2)與碳酸二甲酯反應，制備N-甲酸甲酯的化合物(3)；催化劑采用鹵代鹽，溶劑采用碳酸二甲酯，反應溫度0℃～95℃；②化合物(3)用叔丁胺，進行胺解，制備化合物(4)；溶劑采用芳烴類或鹵代烷烴類惰性溶劑，反應溫度20℃～160℃；③化合物(4)用鹵代酸進行脫羧反應，制備酰胺物化合物(5)；溶劑采用芳烴類或鹵代烷烴類惰性溶劑與水的混合溶劑，反應溫度-5℃～80℃；④用氫氧化鈉調堿，萃取濃縮結晶得目標產物。
2. 根據權利要求l所述的高光學純度(S)-l，2，3，4-四氫異喹啉叔丁酰胺的合成方法，其特征在于步驟①中合成化合物(3)，使用碳酸二甲酯做羰基化試劑及酯化試劑，鹵代鹽為氯化鈣、氯化鎂、溴化鎂，芳烴類溶劑包括苯、甲苯、乙苯，鹵代烷烴類溶劑包括二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷。
3. 根據權利要求l所述的高光學純度(S)-l，2，3，4-四氫異喹啉叔丁酰胺的合成方法， 其特征在于步驟②中合成化合物(4)，芳烴類溶劑包括苯、甲苯、乙苯，鹵代烷烴類溶劑包 括二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷。
4. 根據權利要求l所述的高光學純度(S)-l，2，3，4-四氫異喹啉叔丁酰胺的合成方法， 其特征在于步驟③中合成化合物(5)，鹵代酸為鹽酸、溴化氫，芳烴類溶劑包括苯、甲苯、 乙苯，鹵代烷烴類溶劑包括二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷。
全文摘要
本發明涉及高光學純度(S)-1，2，3，4-四氫異喹啉叔丁酰胺的合成方法，步驟為①喹啉羧酸化合物(2)與碳酸二甲酯反應，制備N-甲酸甲酯的化合物(3)；催化劑采用鹵代鹽，溶劑采用碳酸二甲酯，反應溫度0℃～95℃；②化合物(3)用叔丁胺，進行胺解，制備化合物(4)；溶劑采用芳烴類或鹵代烷烴類惰性溶劑，反應溫度20℃～160℃；③化合物(4)用鹵代酸進行脫羧反應，制備酰胺物化合物(5)；溶劑采用芳烴類或鹵代烷烴類惰性溶劑與水的混合溶劑，反應溫度-5℃～80℃；④用氫氧化鈉調堿，萃取濃縮結晶得目標產物。采用環保清潔的原料碳酸二甲酯，不使用光氣等高毒性原料，避免低溫及超低溫以及氫化等有一定危險性的反應，原料成本低，適合工業化生產。
文檔編號C07D215/00GK101747264SQ201010017979
公開日2010年6月23日 申請日期2010年1月19日 優先權日2010年1月19日
發明者吳朝陽, 蔣勇 申請人:蘇州天馬精細化學品股份有限公司