專利名稱：格爾德霉素衍生物及其制備方法和用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及一類新的格爾德霉素類衍生物、制備該類化合物的方法，以及該類化 合物用于制備細胞殺傷活性的細胞殺傷劑、細胞增殖抑制劑及抗腫瘤藥物的用途。
背景技術：
格爾德霉素最早于1970年從鏈霉菌產物中發現[C. DeBoer, et al.； Geldanamycin, a new antibiotic :J. Antibiot.，1970，23 (9)，442—447]，其后，從微 生物產物中或通過人工合成陸續發現了許多同類化合物并發現該類化合物具有多 種生物活性。如文獻[M. Muroi, et al. ；The structuresof macbecin I and II Tetrahedron,1981,37, pp. 1123-1131]、 文 獻[R. C. Schnur, et al. ；Inhibition of the oncogene product pl85erbB 2 in vitro andin vivo by geldanamycin and dihydrogeldanamycin derivatives J.Med. Chem. ,1995,38,3806-3812]> 文 獻[Μ.Bendin, et al. ；Geldanamycin, aninhibitor of the chaperone activity of HS90, inducesMAPK-independent cell cycle arrest :Int.J.Cancer,2004,109, 643—652]、文獻[Ζ. -Q. Tian et al. ；Synthesis and biological activities ofnovel 17-aminogeldanamycin derivatives :Bioorg. Med. Chem. ,2004,12,5317-5329]以及文 獻[J. -Y. L. Brazidec, et al. ；Synthesis and biologicalevaluation of a new class of geldanamycin derivatives as potentinhibitors of Hsp90 J.Med.Chem. ,2004,47, 3865-3873]等都曾記載了天然或人工合成的格爾德霉素類化合物及其生物活性。該類化合 物的生物活性多與熱休克蛋白90有關。熱休克蛋白90是細胞內最活躍的一種分子伴侶， 許多信號傳導途徑均依賴于熱休克蛋白90，并且，它在腫瘤細胞中的表達比正常細胞高出 2 10倍，在腫瘤細胞生長和存活中可能起重要的調節作用。格爾德霉素類化合物能與熱 休克蛋白90特異性結合并抑制其功能，導致多種癌基因產物和細胞周期調控蛋白的降解， 從而顯示抗癌等多種生物活性，因此，該類化合物受到了癌癥研究者的極大關注和深入研 究。其中，17-烯丙胺-17-脫甲氧格爾德霉素(17-AAG)作為治療多發性骨髓瘤的藥物產品 在歐洲剛剛上市，而在美國則正在進行治療腫瘤的II期臨床試驗。本發明的格爾德霉素衍生物屬于安莎霉素類抗生素，從結構上看，從迄今已有記 載的所有格爾德霉素類化合物中，尚未看到具有與本發明化合物相同的結構的同類化合 物。
發明內容
本發明旨在提供一種具有細胞殺傷活性、細胞增殖抑制活性及抗腫瘤活性的格爾 德霉素衍生物。本發明人通過刻苦的努力，發現了選自下述式(1)-(14)所示的一類具有細胞殺
傷活性、細胞增殖抑制活性及抗腫瘤活性的格爾德霉素衍生物
權利要求
1.格爾德霉素衍生物，其具有選自下述式(1)-(14)所示化合物或者其鹽中的至少一種
2.藥物組合物，其中至少含有化學式(1)-(14)所示的化合物或者其鹽中的一種作為 有效成分。
3.權利要求2的藥物組合物，其中還含有藥學上允許的賦形劑。
4.權利要求2的藥物組合物，其中還含有其它腫瘤治療藥物。
5.細胞生長抑制劑，其中至少含有化學式(1)-(14)所示的化合物或者其鹽中的一種 作為有效成分。
6.細胞增殖抑制劑，其中至少含有化學式(1)-(14)所示的化合物或者其鹽中的一種 作為有效成分。
7.化學式(1)-(14)所示的任一種格爾德霉素衍生物或者其鹽在制備用于治療腫瘤的 藥物中的用途。
8.化學式(1)-(14)所示的任一種格爾德霉素衍生物或者其鹽在制備用于細胞殺傷的 殺傷劑中的用途。
9.化學式(1)-(14)所示的任一種格爾德霉素衍生物或者其鹽在制備用于細胞增殖抑 制劑中的用途。
全文摘要
本發明涉及一類新的格爾德霉素類衍生物、制備該類化合物的方法，以及該類化合物用于制備細胞殺傷活性的細胞殺傷劑、細胞增殖抑制劑及抗腫瘤藥物的用途。
文檔編號C07D225/06GK102115460SQ201010000138
公開日2011年7月6日 申請日期2010年1月5日 優先權日2010年1月5日
發明者馮陳國, 林國強 申請人:上海任洲生化科技有限公司, 杭州華東醫藥集團生物工程研究所有限公司