新型cc-1065類似物及其綴合物的制作方法

專利名稱：新型cc-1065類似物及其綴合物的制作方法
專利說明本發明涉及DNA烷基化試劑CC-1065的新型類似物及其綴合物。此外，本發明還涉及用于制備所述試劑和綴合物的中間體。所述綴合物被設計用于在一個或多個活化步驟之后和/或以一定的速度和在一定的時間范圍內——由所述綴合物控制——釋放其(多重) 有效負載，以便選擇性地送遞和/或可控地釋放一種或多種所述DNA烷基化試劑。所述試劑、綴合物和中間體可用于治療以不希望的(細胞)增殖為特征的疾病。例如，本發明的試劑和綴合物可用于治療腫瘤。
背景技術：
首先從鏈霉菌(Sti^ptomyces)種的培養基中分離出來的度卡霉素 (duocarmycin)是抗腫瘤抗生素家族中的成員，該家族還包括CC-1065。這些極強效試劑據稱能夠在小溝腺嘌呤的N3處序列選擇性地烷基化DNA以引發一連串的以凋亡細胞死亡機理終止的事件，從而產生生物活性\盡管CC-1065顯示出極強的細胞毒性，但是其具有嚴重的遲發型肝毒性，因而不能在臨床中使用。這一觀測結果引起了對CC-1065合成類似物的開發(關于CC-1065衍生物，參見例如 Aristoff 等，J. Org. Chem. 1992，57，6234 ；Boger 等，Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996，6，2207 ；Boger 等，Chem. Rev. 1997，97，787 ；Milbank 等，J.Med· Chem. 1999，42， 649 ；Atwell 等，J. Med. Chem. 1999，42，3400 ；Wang 等，J. Med. Chem. 2000，43，1541 ；Boger 等，Bioorg. Med. Chem. Lett 2001,11,2021 ；Parrish 等，Bioorg. Med. Chem. 2003,11,3815 ； Daniell 等，Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 75,177 ；Tichenor 等，J. Am. Chem. Soc. 2006, 128，15683 ；Purnell 等，Bioorg. Med. Chem. 2006，16,5677 ；Bando 和 Sugiyama, Ace. Chem. Res. 2006,39,935 ；Tichenor 等，Nat. Prod. R印· 2008，25，220 ；MacMiIlan 等，J. Am. Chem. Soc. 2009,131,1187 ；Tietze 等，Anti-Cancer Agents Med. Chem. 2009,9,304 ；Gauss 等， Tetrahedron 2009，65，6591 ;EP 0154445 ；WO 88/04659 ；WO 90/02746 ；WO 97/12862 ； WO 97/32850 ；WO 97/45411 ；WO 98/52925 ；WO 99/19298 ；WO 01/83482 ；WO 02/067937 ； WO 02/067930 ；WO 02/068412；WO 03/022806 ；WO 2004/101767 ；WO 2006/043839 ；和 WO 2007/051081)，這些類似物通常表現出具有類似的細胞毒性，但是肝毒性減小。然而，這些衍生物仍然缺乏對腫瘤細胞的足夠的選擇性，因為這些試劑——和一般的細胞毒性試劑——的選擇性在某種程度上是基于腫瘤細胞和正常細胞增殖速率的差異，因此其也會影響具有較高增殖速率的健康細胞。這通常導致嚴重的副作用。由于副作用——例如胃腸道和骨髓毒性——對劑量的限制，無法達到完全根除腫瘤的藥物濃度。此外，長期治療之后， 腫瘤可對抗癌試劑產生抗性。因此，在現代藥物開發中，將細胞毒性藥物靶向于腫瘤部位可被認為是主要目標之一。一種可獲得對腫瘤細胞或腫瘤組織增加的選擇性的有前景的方法是利用存在的可充當靶點的與腫瘤相關的抗原、受體和其它接受部分。這類靶點可上調或以某種程度特異性地存在于腫瘤組織或相對于其它組織而言緊密相關的組織(例如新生血管組織)中，以實現有效的靶向作用。已識別并驗證了許多靶點，并且已開發出識別和驗證靶點的一些方法3。通過將所述腫瘤相關抗原、受體或其他接受部分的配體(例如抗體或抗體片段)偶聯至治療試劑上，可使該試劑選擇性地靶向腫瘤組織。另一種可獲得對腫瘤細胞或腫瘤組織的選擇性的有前景的方法是利用存在的腫瘤相關酶。主要位于腫瘤部位的酶可將在藥理學上無活性的前藥(其由直接地或間接地連接至毒性藥物的酶底物組成)在腫瘤附近或腫瘤內轉化為相應藥物。通過這一構思，高濃度的毒性抗癌試劑可選擇性地在腫瘤部位產生。如果劑量足夠高，則可以殺死所有腫瘤細胞，這可減少抗藥性腫瘤細胞的形成。也可通過以下方法將酶運輸至靶細胞或靶組織附近或其中，例如抗體導向酶前藥療法(ADEPT)4、聚合物導向酶前藥療法(PDEPT)或大分子導向酶前藥療法(MDEPT)5、病毒導向酶前藥療法(VDEPT)6或者基因導向酶前藥療法(⑶EPT)7。例如，通過采用ADEPT，借助預先靶向這些細胞表面的抗體-酶綴合物，非毒性前藥可在靶細胞的表面選擇性地轉化成細胞毒性化合物。又一種可獲得對腫瘤細胞或腫瘤組織的選擇性的有前景的方法是利用增強的滲透和保留(EPR)作用。由于含有不連續內皮的血管源性腫瘤脈管系統的紊亂病理學，通過該Era作用，大分子會被動地累積在實體瘤中，從而導致大分子的滲透性過高，缺乏有效的腫瘤淋巴引流8。通過使治療試劑直接地或間接地與大分子偶聯，所述試劑可選擇性地靶向于腫瘤組織。除了有效的靶向作用，在腫瘤治療中成功施用細胞毒性試劑的靶向綴合物的其它重要標準是所述一種或者多種試劑在腫瘤部位上從綴合物中有效地釋放；并且所述綴合物是非細胞毒性的或僅有微弱的細胞毒性，而所述細胞毒性試劑本身顯示出極強的細胞毒性。理想地，這可使得僅在腫瘤部位形成細胞毒性分子，從而使未靶向細胞毒性試劑的治療指數極大增加。成功的靶向綴合物的另一個重要的標準是，綴合物必須具有合適的藥理學性質，例如在循環中的足夠穩定性、低的聚集傾向和良好的水溶性。藥物和/或連接體的合適的水溶性和親水性可有助于改進藥理學性質。已記載了 CC-1065的一些綴合物和衍生物(關于CC-1065衍生物的綴合物，見于， 例如 Suzawa 等，Bioorg. Med. Chem. 2000，8，2175 Jeffrey 等，J. Med. Chem. 2005，48，1344 ； Wang 等，Bioorg. Med. Chem. 2006，14，7854 ；Tietze 等，Chem. Eur. /· 2007，13,4396 ；Tietze 等，Chem. Eur. J. 2008，14,2811 ；Tietze 等，ChemMedChem 2008，3，1946 ；Li 等，Tetrahedron Lett. 2009, 56 , 2932 ；WO 91/16324 ；WO 94/04535 ；WO 95/31971 ；US 5, 475, 092 ；US 5，585，499 ；US 5，646，298 ；WO 97/07097 ；WO 97/44000 ；US 5，739，350 ；WO 98/11101 ；WO 98/25898 ；US 5，843，937 ；US 5，846，545 ；WO 02/059122 ；WO 02/30894 ；WO 03/086318 ；WO 2005/103040 ；WO 2005/112919 ；WO 2006/002895 ；WO 2006/110476 ；WO 2007/038658 ；WO 2007/059404 ；WO 2008/083312；WO 2008/103693 ；WO 2009/026274 ；和 WO 2009/064908)。 在這些綴合物中，上述一種或多種有利的性質可能不是最理想的。因此，仍然明確地需要這樣一種具有CC-1065衍生物的綴合物，其具有高細胞毒性商數(即，IC5tl,綴合物/IC5tl,母體Jffl)，包含具有強效細胞毒性和有利的藥理學性質的CC-1065 衍生物，并能有效地釋放CC-1065衍生物。
發明內容

本發明使用式(I)或(II)的化合物
權利要求
1.式(I)或(II)的化合物
2.權利要求1的化合物，其中DB為DBl。
3.權利要求2的化合物，其中DB為
4.權利要求1的化合物，其中DB為DB2。
5.權利要求4的化合物，其中DB為
6.權利要求1的化合物，其中DB為DB6。
7.權利要求6的化合物，其中DB為
8.權利要求1的化合物，其中DB為DB7。
9.權利要求8的化合物，其中DB為
10.前述權利要求之一的化合物，其為
11.前述權利要求之一的化合物，其中R5選自甲基、乙基、丙基、異丙基、硝基、CF3、F、 Cl、Br、氰基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、氨基(NH2)、甲氨基、甲酰基、羥甲基和二甲氨基。
12.前述權利要求之一的化合物，其中取代基Ι^ ' ' ’、! 14、! 14’、! 8、! 8’、 R9、R9’、R10、R10’、R11、R11’、R15、R15’、R15”、R15”’、R16、R16’、R20、R20’、R21、R21’、R22 和 R23 中的至少一個包含X14(CH2CH2O)ffCH2CHXX14部分，其中ff選自1至1000，并且各個X14獨立地選自以下基團
13.前述權利要求之一的化合物，其中所述取代基Ι^ ' ' ’、! 14、! 14’、! 8、 R8\R^R9\R10,R10\R1\R11\R15,R15\R15'\R15"\R16,R16\R20,R20\R2\R21\R22 和 R23 中的至少一個包含三唑部分。
14.式(I)或(II)的化合物
15.式(I)或(II)的化合物10
16.前述權利要求之一的化合物，所述化合物包含環丙基基團，其可由式(I)或(II)化合物通過H-R1的重排并隨之消除而形成。
17.式(III)的化合物
18.權利要求17的化合物，其中V2存在并且被選為靶向部分，至少一個式(V)基團包含V1’部分，并且任一包含含有X14(CH2CH2O)ggCH2CH2X14部分的V2’、L2’或L’部分，其中gg選自3至1000并且各個X14獨立地選自
19.權利要求17至18之一的化合物，其中X1為0，并且Y通過作為Y的一部分的ω-氨基氨羰基環化間隔基與X1相連。
20.權利要求17至19之一的化合物，其中V1包含可借助蛋白水解酶、纖溶酶、組織蛋白酶、組織蛋白酶B、β -葡糖醛酸糖苷酶、半乳糖苷酶、前列腺特異性抗原(PSA)，尿激酶型纖溶酶原激活物(u-PA)、基質金屬蛋白酶家族成員、或者借助直接的酶前藥療法——例如 ADEPT、VDEPT, MDEPT,⑶EPT或PDEPT——定位的酶而裂解的底物，或者其中V1包含可通過在缺氧條件下還原、通過被硝基還原酶還原、或通過氧化而裂解或轉化的部分。
21.權利要求17至20之一的化合物，其中L選自
22.權利要求17至21之一的化合物，其中L2為
23.權利要求17至22之一的化合物，其中所述部分V2為靶向部分，并且選自蛋白質或蛋白質片段、抗體或抗體片段、受體結合部分或肽載體部分、和聚合部分或樹枝狀部分，及其任何結合物或衍生物。
24.權利要求23的化合物，其中V2部分為抗體或其抗體片段或衍生物。
25.權利要求17的化合物，其為
26.權利要求17的化合物，其為
27.權利要求17的化合物，其為
28.式(IV)的化合物或其藥用可接受的鹽、水合物或溶劑合物， 其中RM為反應性部分，并且L、V\Y、Z、p和ζ如權利要求17中定義，只是L現連接RM與一
29.權利要求觀的化合物，其中RM為選自以下的反應性部分氨基甲酰鹵、酰鹵、活化酯、酸酐、α-鹵代乙酰基、α-鹵代乙酰胺、順丁烯二酰亞胺、異氰酸酯、異硫氰酸酯、二硫化物、硫醇、胼、酰胼、磺酰氯、醛、甲基酮、乙烯砜、鹵代甲基和磺酸甲酯，并且其中作為Z的一部分的至少一個式(V)基團包含V1’部分，并且任一包含含有X14 (CH2CH2O)ggCH2CH乂4部分的V2’、L2’或L’部分，其中gg選自3至1000，并且各個X14獨立地選自
30.權利要求28至四之一的化合物，其中反應性部分RM為
31.一種綴合物，包含與引入部分綴合的權利要求1至16之一的化合物。
32.權利要求28至30之一的化合物用于制備權利要求17的化合物的用途。
33.權利要求1至31之一的化合物用于制造用于治療或預防哺乳動物中的腫瘤的藥物組合物的用途。
34.一種藥物組合物，包含權利要求1至31之一的化合物和藥用可接受的載體。
35.一種用于制備藥物組合物的方法，包括將權利要求1至31之一的化合物與藥用可接受的載體混合的步驟。
36.一種治療需要治療的哺乳動物的方法，其中所述方法包括將權利要求33至34的藥物組合物或者根據權利要求35的方法獲得的藥物組合物以有效治療劑量給予所述哺乳動物。
37.一種治療或預防哺乳動物體內的腫瘤的方法，其中所述方法包括將權利要求33至 34的藥物組合物或者根據權利要求35的方法獲得的藥物組合物以有效治療劑量給予所述哺乳動物。
全文摘要
本發明涉及DNA烷基化試劑CC-1065的新型類似物及其綴合物。此外，本發明還涉及用于制備所述試劑和綴合物的中間體。所述綴合物被設計用于在一個或多個活化步驟之后和/或由所述綴合物控制以一定的速率和時間間隔釋放其(多重)有效負載，以便選擇性地送遞和/或可控地釋放一種或多種所述DNA烷基化試劑。所述試劑、綴合物和中間體可用于治療以不希望的(細胞)增殖為特征的疾病。例如，本發明的試劑和綴合物可用于治療腫瘤。
文檔編號C07D403/06GK102317283SQ200980153733
公開日2012年1月11日 申請日期2009年11月3日 優先權日2008年11月3日
發明者F·M·H·德格魯特, H·J·斯皮杰克, J·A·F·喬斯滕, P·H·比斯克, R·C·埃爾格斯馬, R·G·E·庫曼斯, W·M·P·B·門格 申請人:辛塔佳股份有限公司