專利名稱：作為大麻素受體配體的1,2-噻唑基衍生物的制作方法
技術領域：
本申請涉及含異噻唑亞基(isothiazolylidene)的化合物，包括這樣的化合物的組合物和使用這樣的化合物和組合物治療狀況和病癥的方法。
背景技術：
(-)- Δ 9-四氫大麻酚(Δ 9-THC)為大麻的主要的對精神起作用的成分，它通過與兩種大麻素(CB)受體亞型CB1和CB2相互作用發揮各種治療作用。CB1受體在中樞神經系統高度表達，而在位于外周的各種心血管組織和腸胃系統中表達程度較低。相比之下， CB2受體在多種淋巴器官和免疫系統細胞中表達最高，免疫系統細胞包括脾、胸腺、扁桃腺、 骨髓、胰腺和肥大細胞。由Δ 9"THC和其它非選擇性CB激動劑造成的影響精神的作用由CB1受體介導。這些CB1受體介導的作用例如欣快、鎮靜、低體溫、倔強癥和焦慮癥限制了非選擇性CB激動劑的開發和臨床用途。最新研究證明，( 調節劑在傷害性疼痛和神經性疼痛的臨床前模型中為鎮痛劑，未造成與CB1受體激活有關的有害副作用。因此，選擇性靶向CB2受體的化合物為開發新鎮痛藥的有吸引力的方法。疼痛是最常見的疾病癥狀，也是患者向醫師最常訴說的癥狀。疼痛通常按持續時間(急性對慢性)、強度(輕微、中等和嚴重)和類型(傷害性對神經病性)分類。傷害性疼痛是組織損害造成的最熟知的疼痛類型，可被位于損害部位的傷害感受器探測到。損害后，該部位變為正在發生的疼痛和觸痛的來源。據認為，該疼痛和觸痛為" 急性"傷害性疼痛。該疼痛和觸痛隨著愈合進行逐漸減輕，當愈合完成時，最終消失。急性傷害性疼痛的實例包括手術操作(術后疼痛)和骨折。即使可能無永久性神經損傷，"慢性“傷害性疼痛是由某些病癥所致，其中疼痛持續6個月以上。慢性傷害性疼痛的實例包括骨關節炎、類風濕性關節炎和肌骨骼病癥(例如背痛)、癌性疼痛等。國際疼痛石開究協會(International Association for the Study of Pain)將神經性疼痛定義為“由原發性損害或神經系統功能障礙引發或造成的疼痛“。盡管最終大腦感覺為疼痛的神經沖動的通道與傷害性疼痛和神經性疼痛的相同，但神經性疼痛與傷害性刺激無關。術語神經性疼痛包括寬范圍的多種病因的疼痛綜合征。最常診斷的3種類型的神經性疼痛為糖尿病性神經病、癌性神經病和HIV疼痛。另外，在多種其它病癥患者中診斷出神經性疼痛，這些疼痛包括三叉神經痛、皰疹后神經痛、創傷性神經痛、纖維肌痛、幻肢和不清楚或未知原因的多種其它病癥。控制疼痛病因譜仍然是主要的公眾健康問題，患者和臨床技術人員正在尋找改善的策略，以有效控制疼痛。目前尚無有效治療所有類型的傷害性疼痛和神經性疼痛狀態的療法或藥物。本發明化合物為新的CB2受體調節劑，此類調節劑具有治療疼痛的效用，這些疼痛包括傷害性疼痛和神經性疼痛。免疫細胞表面上的CB2受體的位置提示這些受體在免疫調節和炎癥中的作用。最新研究證明，CB2受體配體具有免疫調節和抗炎性質。因此，與CB2受體相互作用的化合物將提供用于治療免疫和炎性病癥的獨特的藥物療法。
發明內容
在本文中提供了作為CB2受體配體的化合物和藥物組合物以及使用這些化合物和其藥物組合物治療病癥的方法。本文中公開了式(I)的化合物
或其藥用可接受的鹽，溶劑化物，前藥或組合，其中
L 是 C=O, C=S, S (O)2,或 C=NCN ；
R1 是烷基，烯基，炔基，-(CRaRb)m-OH, -(CRaRb)m-0(烷基)，-(CRaRb)m-CN,鹵代烷基， G1，-NRziRz5,或-ORz5 ；
Rz5 是烷基，鹵代烷基，Gla, - (CRaRb) m-Gla，- (CRaRb) n_0RZ1，- (CRaRb) n_N (RZ1) (RZ1)，- (CRaRb) m-C (0)0(RZ1), -(CRaRb)m-C (O)Rz1, -(CRaRb)m-C(O) N (RZ1) (RZ1)，-(CRaRb)m-S(O)2Rz1, -(CRaRb) m-S (0) 2N (RZ1) (RZ1)，或-(CRaRb) m-CN ；
R2 是烷基，烯基，炔基，G1，-C (Rzb) =NO (Rz1)，-O(Rza), -N(Rn) (Rz2b), -(CRaRb) m-N3，- (CRaRb) m-CN，鹵代烷基，-(CRaRb) m_0 (Rza)，- (CRaRb) m_S (Rzb)，- (CRaRb) m_C (0) 0 (Rzb)，- (CRaRb) m-C (0) N (RZ1) (Rz2a)，- (CRaRb) m_S02N (RZ1) (Rz2a)，- (CRaRb) m_C (0) (Rzb)，- (CRaRb) m-S02 (Rzd)，-SO2 (Rzd)，- (CRaRb) m-c (Rzb) =NO (RZ1)，- (CRaRb) m_N (RZ1) (Rz2b)，或-(CRaRb) ^G1 ；
R3是氫，烷基，鹵素，-CN，-G2,鹵代烷基，或-(CRaRb)m-G2 ；
R4 是烷基，烯基，炔基，-(CRaRb)n-CN, -(CRaRb)n-OH, - (CRaRb)n_0 (烷基)，鹵代烷基，G2, 或-(CRaRb)m-G2;或
R2和R3，或R3和R4，與它們所連接到的原子一起，形成含零或一個另外的雙鍵，零或一個另外的選自0、S、N和N(H)的雜原子的五_、六_、或七-元單環環，每一個所述單環環獨立地是未被取代的或是被1、2、3、4或5個選自以下的取代基(R21)取代的氧代，烷基，烯基，炔基，鹵素，-CN, -O(Rla), -C(O)OH, -C(0)0(烷基)，-C(O) (Rla)，-N(Rzs) (R3a)，-N (R3a) C (0) Rla, -N (R3a) C (0) 0 (Rla)，-N (R3a) C (0) N (Rz3) (R3a)，-N (R3a) S (0) 2 (R2a)，-N (R3a) S (O)2N (Rz3) (R3a)，-SO2 (R2a)，-C (O)N (Rz3) (R3a)，-S (O)2N (Rz3) (R3a)，-(CRlgRlh)u-G2, -(CRlgRlh) U-CN, -(CRlgRlh)u-O(Rla),和鹵代烷基；所述單環環中每一個的兩個相鄰或非相鄰的原子任選地通過1、2、3或4個碳原子的亞烷基橋連接；和在同一碳原子上的兩個取代基(R21)，與所述碳原子一起，任選地形成含0、1或2個選自0、S和N(H)的雜原子的3-6元單環環；Rza，在每一次出現時，獨立地是氫，烷基，鹵代烷基，-(CReRd)p-0(烷基)，G1, -(CRcRd) ,-CN^-(CRcRd)q-G1 ；
Rzb,在每一次出現時，獨立地是氫，烷基，鹵代烷基，G1，或-(CITRd) ,-G1 ； RZ1，在每一次出現時，獨立地是氫，烷基，或鹵代烷基； Rz2a,在每一次出現時，獨立地是氫，烷基，鹵代烷基，G1，或-(CRf) ,-G1, Rz2b,在每一次出現時，獨立地是氫，烷基，鹵代烷基，G1，-C(O)Rzc, -C(O)ORzc, -C(O) N (RZ1) (Rzc)，-S (0) 2Rzd，-S (0) 2N (RZ1) (Rzc)，或-(CRcRd)「G1，
Rzc,在每一次出現時，獨立地是氫，烷基，鹵代烷基，G1，或-(CReRf) t-G1 ； Rzd，在每一次出現時，獨立地是烷基，鹵代烷基，G1，或-(CReRf)t-G1 ； G1和Gla，在每一次出現時，各自獨立地是芳基，雜芳基，環烷基，環烯基，或雜環，其中每一個G1和Gla獨立地是未被取代的或是被1、2、3、4或5個選自以下的取代基取代的 烷基，烯基，炔基，烷氧基烯基，羥基烯基，鹵素，-CN，氧代，-G2, -NO2, -C(Rla)=N-O(Rla), -OC (0)Rla，-OC (O)N (Rz3) (R3a), -SRla, -S (O)2R2a, -S (O)2N (Rz3) (R3a), -C(O) Rla, -C(O) ORla, -C(O) N (Rz3) (R3a)，-L1-A1，-N (R3a) C (0) Rla, -N (R3a) S (0) 2R2a, -N (R3a) C (0) 0 (Rla)，-N (R3a) C (0) N (Rz3) (R3a) , -(CRlgRlh) u-N02, -(CRlgRlh) u-0Rla, -(CRlgRlh) U-0C (0) Rla, -(CRlgRlh) U-0C (0) N (Rz3) (R3a), -(CRlgRlh)u-SRla, -(CRlgRlh)u-S (O)2R2a, -(CRlgRlh)u-S (O)2N (Rz3) (R3a), -(CRlgRlh)u-C(O) Rla, -(CRlgRlh)u-C(O) ORla, -(CRlgRlh) U-C(0) N (Rz3) (R3a), -(CRlgRlh)u-N (Rz3) (R3a), - (CRlgRlh) U-N (R3a) C (0) Rla, - (CRlgRlh) U-N (R3a) S (0) 2R2a, - (CRlgRlh) U_N (R3a) C (0) 0 (Rla)，- (CRlgRlh) U_N (R3a) C (O)N (Rz3) (R3a)，-(CRlgRlh)u-G2, -(CRlgRlh)u-CN,和鹵代烷基；
A1 是 Rla, -(CRlgRlh)u-A2, -N(Rz3)C(O) Rla, -N(Rz3)C(O) OR2a, -N (Rz3) (Rla)，或-N=C (Rz3) (Rla)；
A2 是-C (0) Rla, -S (0) 2R2a, CON (Rz3) (R3a)，CSN (Rz3) (R3a)，-SO2N (Rz3) (R3a)，-CN，-C (=NORla) Rla, -N(R3a)C(O)Rla, -N(R3a)C(O)OR2a, -N(R3a)S(O)2R2a, -N (R3a) C (0) N (Rz3) (R3a) , -N(R3a) S(O)2N(Rzs) (R3a)，或-L2-Rz6 ；
Rz6是烷氧基烷基，羥烷基，氰基烷基，商代烷氧基烷基，G2，或-(CRkRx) V-G2 ； L1和L2各自獨立地是0或N(RZ3)；
Rla和R3a,在每一次出現時，各自獨立地是氫，烷基，炔基，^f代烷基，烷氧基，烷氧基烷基，羥烷基，氰基烷基，鹵代烷氧基烷基，G2，或-(CRkRx) V-G2 ；
R2a,在每一次出現時，獨立地是烷基，商代烷基，烷氧基烷基，羥烷基，氰基烷基，商代烷氧基烷基，G2，或-(CRkRx)v-G2;
G2，在每一次出現時，是芳基，雜芳基，環烷基，環烯基，或雜環，其中每一個G2獨立地是未被取代的或是被1、2、3、4或5個選自以下的取代基取代的-G3，-(CR2gR2h)w-G3,烷基，烯基，炔基，鹵素，-CN，氧代，-NO2, -ORlb, -OC(O)Rlb, -OC (O)N(Rz4) (R3b), -SRlb, -S(O)2 R2b, -S (O)2N(Rm) (R3b), -C(O)Rlb, -C(O) ORlb, -C (O)N (Rz4) (R3b), -N (Rz4) (R3b), -N(Rz4)C(O) Rlb，-N(Rz4)C(O)O(Rlb)，-N(RZ4)C(0)N(RZ4) (R3b)，-(CR2gR2h)w-NO2, -(CR2gR2h)w-ORlb, -(CR2gR2h) W-0C (O)Rlb, -(CR2gR2h)w-OC (O)N (Rz4) (R3b)，-(CR2gR2h)w-SRlb, -(CR2gR2h)w-S(O)2R2b, -(CR2gR2h) WS(0) 2N(RZ4) (R3b)，-(CR2gR2h)w-C(O)Rlb, -(CR2gR2h) W-C (O)ORlb, - (CR2gR2h) W-C (0) N (Rz4) (R3b)，-(CR2gR2h)w-N (Rz4) (R3b)，-(CR2gR2h)w-N(Rz4)C(O)Rlb, -(CR2gR2h)w-N(Rz4)C(O) 0 (Rlb)，- (CR2gR2h) W-N (Rz4) C (0) N (Rz4) (R3b)，- (CR2gR2h) W_CN，和鹵代烷基；G3，在每一次出現時，獨立地是單環雜環，單環雜芳基，或單環環烷基；其中每次出現的 G3獨立地是未被取代的或是被1、2、3或4個選自以下的取代基取代的-N(Rm) (R3b)，烷基， 鹵代烷基，烷氧基，鹵代烷氧基，鹵代，氧代，CNjn OH ；
m, q，t，u，v，和w，在每一次出現時，各自獨立地是1，2，3，4，或5 ； η和p，在每一次出現時，各自獨立地是2，3，4，或5 ；
儼和儼，在每一次出現時，各自獨立地是氫，烷基，鹵代烷基，單環環烷基，或-(CR2gR2h) w_單環環烷基；
R2b,在每一次出現時，獨立地是烷基，鹵代烷基，單環環烷基，或-(CR2gR2h)w-單環環烷
基；
Ra，Rc，Rd，Re，Rf，Rlg, R2g, R2h, Rk，和Rx，在每一次出現時，各自獨立地是氫，鹵素，烷基，或鹵代烷基；
Rlh，在每一次出現時，獨立地是氫，鹵素，烷基，鹵代烷基，-ORlb, -N (Rz4) (R3b), -N (Rz4) C (0) Rlb，-N (Rz4) C (0) 0 (Rlb)，或-N (Rz4) S (0) 2Rlb ；
每次出現的Rb獨立地是氫，鹵素，烷基，鹵代烷基，或OH ； Rz3和RZ4，在每一次出現時，各自獨立地是氫，烷基，或鹵代烷基；和如由Rlb，R2b,和R3b表示的，作為取代基或作為取代基的一部分的單環環烷基，是未被取代的或被1、2、3、4、5或6個選自以下的取代基取代的烷基，鹵素，鹵代烷基，羥基，氧代，和烷氧基；
前提是該化合物不是
4-甲基-N-[(3Z)-1-苯基_1，4，5,6-四氫-3H-環戊二烯并[c]異噻唑-3-亞基]苯磺酰胺；
N-[(3Z)-1-環己基-4，5,6, 7-四氫_2，1-苯并異噻唑-3 (IH)-亞基]-4-甲基苯磺酰
胺；
4-甲基-N-[(3Z)-1-苯基-4，5,6, 7-四氫_2，1-苯并異噻唑-3 (IH)-亞基]苯磺酰胺；和
(5Z) -2，4- 二苯基異噻唑-5 (2H)-亞基氨基甲酸乙酯。另一方面涉及藥物組合物，其包括治療有效量的一種或多種本文中所述的化合物或其藥用可接受的鹽，溶劑化物，或溶劑化物的鹽，以及一種或多種藥用可接受的載體。這樣的組合物可以根據本文中所述的方法給予，典型地作為用于治療或預防與大麻素(CB) 受體亞型CB2相關的狀況和病癥的治療方案的一部分。更具體地說，所述方法可用于治療與疼痛如但不限于慢性疼痛，神經性疼痛，傷害性疼痛，骨關節炎疼痛(osteoarthritric pain)，炎性疼痛，癌痛，下腰痛，手術后疼痛，和眼疼痛；炎性病癥、免疫病癥、神經障礙、 免疫系統的癌癥、呼吸障礙、肥胖、糖尿病、心血管病癥相關的狀況或用于提供神經保護 (neuroprotection)0進一步地，在本文中提供了單獨地或與一種或多種藥用可接受的載體結合地，本發明的化合物或其藥用可接受的鹽，溶劑化物，或溶劑化物的鹽在制造用于治療上述疾病或狀況，特別地用于治療疼痛如但不限于，慢性疼痛，神經性疼痛，傷害性疼痛，骨關節炎疼痛(osteoarthritric pain)，炎性疼痛，癌痛，下腰痛，手術后疼痛，和眼疼痛或其組合的藥物中的用途。
在本文中進一步描述了該化合物，含該化合物的組合物和通過給予該化合物或其組合物治療或預防狀況和病癥的方法。在以下段落中描述了本發明的這些及其他目標。這些目標不應當被認為限制了本發明的范圍。
具體實施例方式詳細說明。公開了式(I)的化合物，
權利要求
1.式(I)的化合物
2.根據權利要求1的化合物或其藥用可接受的鹽或溶劑化物，其中R1是G1，-NRziRz5, 或-0妒5。
3.根據權利要求1的化合物或其藥用可接受的鹽或溶劑化物，其中R2是烷基， 炔基，烯基，G1，-C (Rzb) =NO (Rz1)，-0 (Rza)，-N (RZ1) (Rz2b)，- (CRaRb) m_N3，- (CRaRb) m_CN， 鹵代烷基，-(CRaRb) m-0 (Rza)，- (CRaRb) m-C (0) 0 (Rzb)，- (CRaRb) m_C (0) (Rzb)，- (CRaRb) m-C (Rzb) =NO (RZ1)，- (CRaRb) m-N (RZ1) (Rz2b)，或-(CRaRb) ^G1。
4.根據權利要求1的化合物或其藥用可接受的鹽，溶劑化物，或溶劑化物的鹽，其中R3 是氫或Cp6烷基，和R4是烷基，鹵代烷基，或G2。
5.根據權利要求1的化合物或其藥用可接受的鹽，溶劑化物，或溶劑化物的鹽，其中 R3是氫，CV6烷基，商代烷基，或任選被取代的環烷基；和R2 是烷基，烯基，炔基，G1，-C (Rzb) =NO (Rz1)，-0 (Rza)，-N (RZ1) (Rz2b)，- (CRaRb) m_N3，- (CRaRb) m_CN，鹵代烷基，-(CRaRb)m-O(Rza), -(CRaRb)m-C(O)O(Rzb), -(CRaRb)m-C(O) (Rzb)，-(CRaRb) m-C (Rzb) =NO (RZ1)，- (CRaRb) m-N (RZ1) (Rz2b)，或-(CRaRb) ^G1。
6.根據權利要求5的化合物或其藥用可接受的鹽，溶劑化物，或溶劑化物的鹽，其中 R1 是 G1，-NRziRz5,或-ORz5。
7.根據權利要求6的化合物或其藥用可接受的鹽，溶劑化物，或溶劑化物的鹽，其中R4 是烷基，鹵代烷基，或G2。
8.根據權利要求7的化合物或其藥用可接受的鹽，溶劑化物，或溶劑化物的鹽，其中R1是G1。
9.根據權利要求7的化合物或其藥用可接受的鹽，溶劑化物，或溶劑化物的鹽，其中L 是 C=0。
10.根據權利要求7的化合物或其藥用可接受的鹽，溶劑化物，或溶劑化物的鹽，其中L 是 s(0)2。
11.根據權利要求7的化合物或其藥用可接受的鹽，溶劑化物，或溶劑化物的鹽，其中L C-S ο
12.根據權利要求7的化合物或其藥用可接受的鹽，溶劑化物，或溶劑化物的鹽，其中L 是 C=NCN。
13.根據權利要求1的化合物或其藥用可接受的鹽，溶劑化物，或溶劑化物的鹽， 其中R2和R3，與它們所連接到的原子一起，形成含零或一個另外的雙鍵，零或一個選自 0，S，N，和N(H)的雜原子的五_、六_、或七-元單環環，每一個所述單環環獨立地是未被取代的或是被1、2、3、4或5個選自以下的取代基(R21)取代的氧代，烷基，烯基，炔基，鹵素，-CN, -O(Rla), -C(O)OH, -C(O)0(烷基)，-C(O) (Rla)，-N(Rzs) (R3a), -N(R3a)C(O) Rla, -N(R3a)C(O)O(Rla) , -N (R3a) C (O)N (Rz3) (R3a), -N (R3a) S (0) 2 (R2a), -N (R3a) S (0) 2N (Rz3) (R3a) , -SO2(R2a) , -C (O)N (Rz3) (R3a) , -S (O)2N (Rz3) (R3a) , -(CRlgRlh)u-G2, -(CRlgRlh) U-CN, -(CR1Tlh)u-O(Rla)，和鹵代烷基，所述單環環中每一個的兩個相鄰或非相鄰的原子任選地通過1、2、3或4個碳原子的亞烷基橋連接；和在同一碳原子上的兩個取代基(R21)，與所述碳原子一起，任選地形成含0、1或2個選自0、S和N(H)的雜原子的3-6元單環環。
14.根據權利要求13的化合物或其藥用可接受的鹽，溶劑化物，或溶劑化物的鹽，其中 R1 是 G1，-NRziRz5,或-ORz5 ；禾口R4是烷基，鹵代烷基，或G2。
15.根據權利要求14的化合物或其藥用可接受的鹽，溶劑化物，或溶劑化物的鹽，其中R1 是 G1 ο
16.根據權利要求14的化合物或其藥用可接受的鹽，溶劑化物，或溶劑化物的鹽，其中 L 是 C (0)。
17.根據權利要求1的化合物，其具有式(II)
18.根據權利要求17的化合物或其藥用可接受的鹽，溶劑化物，或溶劑化物的鹽，其中R1 是 G1，-NRziRz5,或-ORz5 ；禾口 R4是烷基，鹵代烷基，或G2。
19.根據權利要求18的化合物或其藥用可接受的鹽，溶劑化物，或溶劑化物的鹽，其中R1 是 G1 ο
20.根據權利要求18的化合物或其藥用可接受的鹽，溶劑化物，或溶劑化物的鹽，其中 L 是 C (0)。
21.根據權利要求1的式(I)的化合物，其選自N-[(5Z)-4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 QH)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺； N-[ (M)-4-丁基-2-(1，1-二甲基丙基)異噻唑-5 QH)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N- [ (5Z) -4- 丁基-2-環丁基異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺； N- [ (5Z) -4- 丁基-2，3- 二甲基異噻唑-5 (2H)-亞基]六氫_2，5-橋亞甲基并環戊二烯 (methanopentalene) -3a (IH)-甲酉先胺；N-[ (M)-4-丁基-2-(1-甲基環丁基)異噻唑-5 QH)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[ (M)-4-烯丙基-2-叔丁基異噻唑-5 QH)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺； N-[ (M)-2-叔丁基-4-[(3-甲基-4，5-二氫異噁唑-5-基)甲基]異噻唑_5 QH)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N- [ (5Z) -2-叔丁基-4-(環丙基甲基)異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[(3Z)-1-叔丁基-5-丙基_4，5，6，7-四氫_2，1-苯并異噻唑_3(1Η)_亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；^[(32)-1-叔丁基-1，4，6，7_ 四氫-3Η-螺[2，1-苯并異噻唑-5，2’-[1，3] 二氧戊環]-3-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N- [ (5Ζ) -2-叔丁基-4- (2-羥乙基)異噻唑-5 (2Η)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[ (M)-2-叔丁基-4-(2-甲氧基乙基)異噻唑-5 QH)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N- [ (5Ζ) -2-叔丁基-4- (2-嗎啉-4-基乙基)異噻唑-5 (2Η)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；Ν-[(Μ)-2-叔丁基-4-[2-(5，5-二甲基-1，3-二氧雜環己烷-2-基)乙基]異噻唑-5 (2Η)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N- [ (5Ζ) -4- (2-疊氮基乙基)-2-叔丁基異噻唑-5 (2Η)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N- [ (5Ζ) -2-叔丁基-4- [3-(甲氧基亞氨基)丙基]異噻唑-5 (2Η)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N- [ (5Ζ) -4- (2-氨乙基)-2-叔丁基異噻唑-5 (2Η)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺； N-[ (M)-2-叔丁基-4-[2-( 二甲基氨基)乙基]異噻唑-5 QH)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[ (M)-2-叔丁基-4-甲基異噻唑-5 QH)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺； N-[ (5Z) -2-叔丁基-4- (3-羥丁基)異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(2-氰乙基)異噻唑-5 QH)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N- [ (5Z) -2-叔丁基-4- (2，3- 二羥基丙基)異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[ (M)-2-叔丁基-4-[(甲氧基亞氨基)甲基]異噻唑-5 QH)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N- [ (M) -2-叔丁基-4- (1，3- 二氧戊環-2-基甲基)異噻唑-5 QH)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[ (M)-2-叔丁基-4-(1-羥基-2-甲基丙基)異噻唑-5 QH)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[ (M)-2-叔丁基-4-(氰甲基)異噻唑-5 QH)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺； N- [ (5Z) -4- [ (IZ) - 丁 -1-烯基]-2-叔丁基異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氰基-2-甲氧基苯甲酰胺； N- [ (5Z) -2-叔丁基-4- (2-乙基環丙基)異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[ (M)-2-叔丁基-4-(羥甲基)異噻唑-5 QH)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺； N-[ (M)-2-叔丁基-4-(甲氧基甲基)異噻唑-5 QH)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N- [ (5Z) -2-叔丁基-4-(乙氧基甲基)異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N- [ (5Z) -2-叔丁基-4- (3-氰基丙基)異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[ (M)-2-叔丁基-4-[羥基(苯基)甲基]異噻唑-5 QH)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N- [ ( ) -4-(疊氮基甲基)-2-叔丁基異噻唑-5 QH)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[ (M)-2-叔丁基-4-(2-環丁基-1-羥乙基)異噻唑-5 QH)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[ (M)-2-叔丁基-4-[環丁基(羥基)甲基]異噻唑-5 QH)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[(5Z)-4-芐基-2-叔丁基異噻唑-5 QH)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺； N-[ (5Z) -2-叔丁基-4- (2-環丁基乙基)異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[ (M)-2-叔丁基-4-異丁基異噻唑-5 QH)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺； N- [ (M) -2-叔丁基-4-(環丁基甲基)異噻唑-5 QH)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N- [ (5Z) -2-叔丁基-4-四氫-2H-吡喃-4-基異噻唑_5 (2H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[(5Z)-2-叔丁基-4-[羥基(1，3-噻唑-2-基)甲基]異噻唑-5 -亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 (2H)-亞基]-2，5- 二甲氧基苯甲酰胺； N-[(5Z)-4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 QH)-亞基]-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺； N-[(5Z)-4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 QH)-亞基]-2-甲氧基-5-甲基苯甲酰胺； N- [ (5Z) -2-叔丁基-4-[羥基(噻吩-2-基)甲基]異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；4- {(5Z) -2-叔丁基-5- [ (5-氯-2-甲氧基苯甲酰)亞氨基]_2，5- 二氫異噻唑_4_基} 丁酸甲酯；4-{(M)-2-叔丁基-5-[(5-氰基-2-甲氧基苯甲酰)亞氨基]_2，5-二氫異噻唑_4_基} 丁酸甲酯；N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氯-2-氟苯甲酰胺； N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氯-2- (2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；N-[ (M)-4-丁基-2-叔丁基異噻唑-5 QH)-亞基]-2-甲氧基-5-(甲磺酰)苯甲酰胺；N-[(5Z)-2-叔丁基-4-[羥基(1，3-噻唑-4-基)甲基]異噻唑-5 -亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N- [ (5Z) -2-叔丁基-4- (2-呋喃基甲基)異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N- [ (5Z) -2-叔丁基-4- (2-呋喃基甲基)異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氰基-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[(5Z) -2-叔丁基-4-(1, 3-噻唑-4-基甲基)異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氯_2_甲氧基苯甲酰胺；N- [ (5Z) -2-叔丁基-4-(噻吩-2-基甲基)異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氰基-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[(5Z) -2-叔丁基-4-(噻吩-2-基甲基)異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；5-氨基-N-[ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 (2H)-亞基]-2-甲氧基苯甲酰胺； N-[ (M)-4-丁基-2-叔丁基異噻唑-5 QH)-亞基]-5-甲酰-2-甲氧基苯甲酰胺； N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 (2H)-亞基]_2_甲氧基-5-[(甲氧基亞氨基)甲基]苯甲酰胺；N-[(5Z)-4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 QH)-亞基]-5-(甲酰氨基)_2_甲氧基苯甲酰胺；N- [ (M) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 QH)-亞基]-5-[(羥基亞氨基)甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺；3- ({[ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 (2H)-亞基]氨基}羰基)~4~甲氧基苯甲酸； N-[(5Z)-4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 QH)-亞基]-5-碘-2-甲氧基苯甲酰胺； N-[(5Z)-4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 QH)-亞基]-5-乙炔基-2-甲氧基苯甲酰胺； N-[ (M)-4-丁基-2-叔丁基異噻唑-5 QH)-亞基]-2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；5-乙酰-N-[ (M)-4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 QH)-亞基]-2-甲氧基苯甲酰胺； N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 (2H)-亞基]_5_ ( 二氟甲基)-2-甲氧基苯甲酰胺；N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 (2H)-亞基]_5_ (氟甲基)-2-甲氧基苯甲酰胺； N-[ (M)-2-叔丁基-4-(四氫呋喃-2-基甲基)異噻唑-5 QH)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N- [ (M) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 QH)-亞基]-5- [ (1Z) -N-羥基亞氨代乙酰基 (hydroxyethanimidoyl) ] ~2~ 甲氧基苯甲酉先胺；N-[ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-(1, 1- 二氟乙基)-2-甲氧基苯甲酰胺；N- [ (5Z) -2-叔丁基-4- (2-呋喃基甲基)異噻唑-5 (2H)-亞基]-2-氟_3_ (三氟甲基) 苯甲酰胺；N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(2-呋喃基甲基)異噻唑-5 QH)-亞基]-2-甲氧基_5_(三氟甲基)苯甲酰胺；N- [ (5Z) -2-叔丁基-4-(異丙氧基甲基)異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 (2H)-亞基]-2-氟_3_ (三氟甲基)苯甲酰胺； 3-({[(兄)-4_ 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 QH)-亞基]氨基}羰基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯；N- [ (5Z) -2-叔丁基-4- (4-氧代戊基)異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N- [ (5Z) -2-叔丁基-4- (4-氧代戊基)異噻唑-5 (2H)-亞基]-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- [ (5Z) -2-叔丁基-4- (4-氧代戊基)異噻唑-5 (2H)-亞基]-2-氟_3_ (三氟甲基) 苯甲酰胺；N3-[(5Z)-4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 QH)-亞基]-4-甲氧基間苯二甲酰胺； N- [ (5Z) -2-叔丁基-4- (4-羥基-4-甲基戊基)異噻唑-5 (2H)-亞基]-2-氟_3_ (三氟甲基)苯甲酰胺；N-[ (M)-2-叔丁基-4-(4-羥基-4-甲基戊基)異噻唑-5 QH)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[ (M)-2-叔丁基-4-(4-羥基-4-甲基戊基)異噻唑-5 QH)-亞基]-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-[(5Z)-4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 QH)-亞基]-5-異丙基-2-甲氧基苯甲酰胺； N-[ (M)-2-叔丁基-4-(4-氟-4-甲基戊基)異噻唑-5 QH)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N- [ (5Z) -2-叔丁基-4- (3-氧代丁基)異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[(5Z)-2-叔丁基_4-[(2，2，2-三氟乙氧基)甲基]異噻唑-5 -亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N- [ (5Z) -2-叔丁基-4- (4，4- 二氟戊基)異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[ (M)-2-叔丁基-4-(3-氟-3-甲基丁基)異噻唑-5 QH)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N- [ (5Z) -2-叔丁基-4- (4-氟-4-甲基戊基)異噻唑-5 (2H)-亞基]-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-[(M)-2-叔丁基-4-{[(2R)_四氫呋喃-2-基甲氧基]甲基}異噻唑-5QH)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[ (M)-2-叔丁基-4-[(2-氟乙氧基)甲基]異噻唑-5 QH)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N- [ (5Z) -2-叔丁基-4- [ (2，2- 二氟乙氧基)甲基]異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；3- ({[ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 (2H)-亞基]氨基}羰基)_2，2，3-三甲基環戊烷甲酸甲酯；3- ({[ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 (2H)-亞基]氨基}羰基)_1，2，2-三甲基環戊烷甲酸甲酯；N-[(5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 (2H)-亞基]-1-苯基環己烷甲酰胺；N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 (2H)-亞基]-1-(2-氯-4-氟苯基)環己烷甲酰胺；3- ({[ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 (2H)-亞基]氨基}羰基)_2，2，3-三甲基環戊烷甲酸；N-[(5Z)-4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 QH)-亞基]-3-氧代環戊烷甲酰胺； N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 (2H)-亞基]-1-苯基環戊烷甲酰胺； ^-[(52)-4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 QH)-亞基]-N3，N3, 1，2，2-五甲基環戊烷-1，3-二甲酰胺；N1-[ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 (2H)-亞基]-N3，1，2，2-四甲基環戊烷-1，3- 二甲酰胺；N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 (2H)-亞基]-3- [ (3，3- 二氟氮雜環丁烷基) 羰基]-1，2，2-三甲基環戊烷甲酰胺；(1 S，4R) -N- [ (M) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 QH)-亞基]-4，7，7-三甲基-3-氧代-2-氧雜二環[2. 2. 1]庚烷-1-甲酰胺；(1R，4 -N- [ (M) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 QH)-亞基]-4，7，7-三甲基-3-氧代-2-氧雜二環[2. 2. 1]庚烷-1-甲酰胺；3-({[(兄)-4-丁基-2-叔丁基異噻唑-5 0!1)-亞基]氨基}羰基)吡咯烷-1-甲酸乙3- ({[ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 (2H)-亞基]氨基}羰基)_1，2，2-三甲基環戊烷甲酸；3-({[ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 (2H)-亞基]氨基}羰基)吡咯烷甲酸叔丁酯；N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 (2H)-亞基](3-氰基吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺；4-({[(兄)-4_丁基-2-叔丁基異噻唑-5QH)-亞基]氨基}羰基)雙環[2. 2. 2]辛烷-1-甲酸甲酉旨；N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氧代-1-苯基吡咯烷-3-甲酰胺；N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氯-N’ -氰基-2-甲氧基苯亞氨基甲胺(carboximidamide)；N-[(5Z)-4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 QH)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯硫代甲酰胺； N-[(3Z)-1-叔丁基-5-(三氟甲基)-4，5,6, 7-四氫_2，1-苯并異噻唑-3 (IH)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；(3Z)-1-叔丁基-3-[(5-氯-2-甲氧基苯甲酰)亞氨基]-1，4，6，7-四氫異噻唑并 [4，3-c]吡啶-5(3H)_甲酸叔丁酯；N- [ (3Z)-1-叔丁基-4，5，6，7-四氫異噻唑并[4，3-c]吡啶-3 (IH)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N-i- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5(2H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯磺酰胺；N-I- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5(2H)-亞基]萘-ι-磺酰胺；N-I- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5(2H)-亞基]-5-( 二甲基氨基)萘-1-磺酰胺N-I- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5(2H)-亞基]環己烷磺酰胺；N-I- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5(2H)-亞基]苯磺酰胺；N-I- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5(2H)-亞基]喹啉-8-磺酰胺；N-I- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5(2H)-亞基]-2，2，3，3-四甲基環丙烷甲酰胺；N-I- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5(2H)-亞基]-2，3-二氯苯磺酰胺；N-I- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5(2H)-亞基]金剛烷-ι-甲酰胺；N-I- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5(2H)-亞基]-N'-氰基-2-甲氧基-5-(三氟弓基)苯亞氨基甲胺(carboximidamide)；N-[(5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 QH)-亞基]-2，2- 二甲基 _4_ 氧代-3，4- 二氫-2H-吡喃-6-甲酰胺；N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 (2H)-亞基]-N'-氰基-2-乙氧基-5-(三氟甲基)苯亞氨基甲胺(carboximidamide)；N-[ (M)-4-丁基-2-叔丁基異噻唑-5 QH)-亞基]-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- [ (5Z) -2-叔丁基-4- (3-氰基丙基)異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氯-N'-氰基-2-甲氧基苯亞氨基甲胺(carboximidamide)；N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氰基-2-羥基苯甲酰胺； N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氰基-2- (2，2，2-三氟乙氧基) 苯甲酰胺；N- [ (5Z) -2-叔丁基-4- (3-氰基丙基)異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氰基-2- (2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；N- [ (5Z) -2-叔丁基-4- (3-氰基丙基)異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氰基-2-羥基苯甲酰胺；N- [ (5Z) -2-叔丁基-4- (3-氰基丙基)異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氯-2- (2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；N- [ (5Z) -2-叔丁基-4- (3-氰基丙基)異噻唑-5 (2H)-亞基]-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氯-2-羥基苯甲酰胺；N- [ (M) -2-叔丁基-4-(環戊基甲基)異噻唑-5 QH)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[ (M)-2-叔丁基-4-(3-氰基-3-甲基丁基)異噻唑-5 QH)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N- [ (5Z) -2-叔丁基-4- (4-氰基丁基)異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[(5Z)-4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 QH)-亞基]-5-氯-2-(2-氟乙氧基)苯甲酰胺；2- (2-氨基-2-氧代乙氧基)-N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑_5 (2H)-亞基]-5-氯苯甲酰胺；2- (2-氨基-2-氧代乙氧基)-N- [ (5Z) -2-叔丁基-4- (3-氰基丙基)異噻唑_5 (2H)-亞基]-5-氯苯甲酰胺；N- [ (5Z) -2-叔丁基-4- (4，4，4-三氟丁基)異噻唑_5 (2H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[ (M)-2-叔丁基-4-異丁基異噻唑-5 QH)-亞基]-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- [ (5Z) -2-叔丁基-4-異丁基異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氯-2- (2-氟乙氧基)苯甲酰胺；N-[ (M)-2-叔丁基-4-異丁基異噻唑-5 QH)-亞基]-5-氰基-2-甲氧基苯甲酰胺； N- [ (5Z) -2-叔丁基-4-異丁基異噻唑-5 (2H)-亞基]-2-乙氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-[ (M)-2-叔丁基-4-戊基異噻唑-5 QH)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺； N-[(5Z) -2-叔丁基-4- (4-氟丁基)異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N- [ (5Z) -2-叔丁基-4- (4-氟丁基)異噻唑-5 (2H)-亞基]-2-甲氧基_5_ (三氟甲基) 苯甲酰胺；N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氯-2- [2~ ( 二甲基氨基)_2_氧代乙氧基]苯甲酰胺；N-[(5Z)-4- 丁基-2-(2，2，2-三氟-1，1- 二甲基乙基)異噻唑-5 -亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N- [ (5Z) -4- 丁基-2- (2-氟-1，1- 二甲基乙基)異噻唑-5 (2H)-亞基]_2_甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-[ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氯_2_ (氰基甲氧基)苯甲酰胺；N-[ (M)-4-丁基-2-(2-氟-1，1-二甲基乙基)異噻唑-5 QH)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N- [ (5Z) -4-(芐氧基)-2-叔丁基異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺； N- [ (5Z) -2-叔丁基-4-羥基異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺； N-[ (M)-2-叔丁基-4-(1-甲基乙氧基)異噻唑-5 QH)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[ (M)-2-叔丁基-4-(1-甲基丙氧基)異噻唑-5 QH)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N- [ (5Z) -2-叔丁基-4- (4-氟丁氧基)異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N- [ (5Z) -2-叔丁基-4-(氰基甲氧基)異噻唑-5 QH)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[ (M)-2-叔丁基-4-{[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}異噻唑-5 QH)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[ (M)-2-叔丁基-4-{[(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲氧基}異噻唑-5 -亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；[(5Z) -2-叔丁基-5- {[ (5-氯-2-甲氧苯基)羰基]亞氨基} -3-甲基-2，5- 二氫異噻唑-4-基]氨基甲酸叔丁酯；N-[(5Z)-2-叔丁基-4-(1-羥乙基)異噻唑-5 QH)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[ (5Z) -2-叔丁基-4-(1-乙氧基乙基)異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[ (M)-2-叔丁基-4-(1-甲氧基乙基)異噻唑-5 QH)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[(5Z)-2-叔丁基_4-[1-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基]異噻唑-5 -亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[(5Z)-2-叔丁基-4-乙烯基異噻唑-5 QH)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺； (1R，3S) -3- ({[ (M) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 QH)-亞基]氨基}羰基)-3-羥基-1，2，2-三甲基環戊烷甲酸；(1S，3R)-3-( {[(5Z)-4-丁基-2-叔丁基異噻唑-5 QH)-亞基]氨基}羰基)_3_羥基-1，2，2-三甲基環戊烷甲酸；(1R，3S) -3- ({[ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑 _5 (2H) _ 亞基]氨基}羰基)_1，2，2-三甲基環戊烷甲酸甲酯；(1R, 3S) -N3- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑_5 (2H)-亞基]_1，2，2-三甲基環戊烷-1，3-二甲酰胺；(IS, 3R) -N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑 _5 (2H)-亞基]-1，2，2-三甲基-3-(吡咯烷-1-基羰基)環戊烷甲酰胺；(IS, 3R) -3- ({[ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑 _5 (2H) _ 亞基]氨基}羰基)_2，2，3-三甲基環戊烷甲酸；(1R，3S) -3- ({[ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑 _5 (2H) _ 亞基]氨基}羰基)_2，2，3-三甲基環戊烷甲酸；(IS, 3R) -3- ({[ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑 _5 (2H) _ 亞基]氨基}羰基)_2，2，3-三甲基環戊烷甲酸乙酯；(1R，3S) -3- ({[ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑 _5 (2H) _ 亞基]氨基}羰基)_2，2，3-三甲基環戊烷甲酸乙酯；(IS, 3R) -3- ({[ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑 _5 (2H) _ 亞基]氨基}羰基)_2，2，3-三甲基環戊烷甲酸甲酯；(1R, 3S) -3-(氮雜環丁烷-1-基羰基)-N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑_5 (2H)-亞基]-1，2，2-三甲基環戊烷甲酰胺；(1R, 3S) -N1-[ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑 _5 (2H)-亞基]-N3, N3, 1，2，2-五甲基環戊烷-1，3-二甲酰胺；(1R, 3S)-N-[(5Z)-4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 -亞基]_3_[ (3-羥基氮雜環丁烷-1-基)羰基]-1，2，2-三甲基環戊烷甲酰胺；(1R，3S) -3- ({[ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑 _5 (2H) _ 亞基]氨基}羰基)_1，2，2-三甲基環戊烷甲酸；(1R, 3S) -N3-[(5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑 _5 (2H)-亞基]-N1，1，2，2-四甲基環戊烷-1，3-二甲酰胺；(1R, 3S) -N3-[ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑 _5 (2H)-亞基]-N1，N1，1，2，2-五甲基環戊烷-1，3-二甲酰胺；(1R, 3S) -N1-C (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑 _5 (2H)-亞基]-N3，1，2，2-四甲基環戊烷-1，3-二甲酰胺；(1R, 3S) -N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑 _5 (2H)-亞基]-3- [ (3，3- 二氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-1，2，2-三甲基環戊烷甲酰胺；(1R，3S) -3- ({[ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑 _5 (2H) _ 亞基]氨基}羰基)_2，2，3-三甲基環戊烷甲酸甲酯；(5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 (2H)-亞基氨基甲酸新戊酯； (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 (2H)-亞基氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯； (5Z)-4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 QH)-亞基氨基甲酸1-金剛烷基酯； N2- ({[ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 (2H) _亞基]氨基}羰基)-N1，3- 二甲基-L-纈氨酰胺；N-[(5Z)-4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 QH)-亞基]-N’-甲基環己基)脲；N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 (2H)-亞基]_2_ {[ (2S)-1-甲基吡咯烷_2_基] 甲氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 (2H)-亞基]-N'-氰基-2- {[ (2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)苯亞氨基甲胺(carboximidamide)；N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 (2H)-亞基]_2_ {[ (2S) -5-氧代吡咯烷_2_基] 甲氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 (2H)-亞基]_2_ {[ (4R) -2-氧代-1，3-噁唑烷-4-基]甲氧基}_5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-[(5Z)-4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 QH)-亞基]-2-[(1-甲基哌啶-2-基)甲氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- [ (5Z) -2-叔丁基-4-異丁基異噻唑-5 (2H)-亞基]_2_ {[ QS) -1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}_5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 (2H)-亞基]-2-(吡嗪-2-基甲氧基)_5_ (三氟甲基)苯甲酰胺；N- [ (5Z) -2-叔丁基-4-異丁基異噻唑-5 (2H)-亞基]-2-(吡嗪-2-基甲氧基)_5_ (三氟甲基)苯甲酰胺；N- [ (5Z) -2-叔丁基-4-異丁基異噻唑-5 (2H)-亞基]-2-(吡啶-2-基甲氧基)_5_ (三氟甲基)苯甲酰胺；(1R, 3S) -N1-[ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑 _5 (2H)-亞基]-N3-乙基-1，2，2-三甲基環戊烷-1，3-二甲酰胺；(1R, 3S) -N1-[ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑 _5 (2H)-亞基]-1，2，2-三甲基-N3-丙基環戊烷-1，3-二甲酰胺；(1R, 3S)-N1-L(SZ)-4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 -亞基羥乙基)-1，2，2-三甲基環戊烷-1，3- 二甲酰胺；(IS, 3R) -3- ({[ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑 _5 (2H) _ 亞基]氨基}羰基)_1，2，2-三甲基環戊烷甲酸甲酯；(IS, 3R) -3- ({[ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑 _5 (2H) _ 亞基]氨基}羰基)_1，2，2-三甲基環戊烷甲酸；(1R, 3S) -N1-[ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑 _5 (2H)-亞基]-N3-異丙基-1，2，2-三甲基環戊烷-1，3-二甲酰胺；(1R, 3S) -N1-[ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑 _5 (2H)-亞基]-N3-環丁基 _1，2，2-三甲基環戊烷-1，3-二甲酰胺；(1R, 3S) -N1-[ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑 _5 (2H)-亞基]-N3-環丙基 _1，2，2-三甲基環戊烷-1，3-二甲酰胺；(IS, 3R) -N3-[(5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑 _5 (2H)-亞基]-N1，1，2，2-四甲基環戊烷-1，3-二甲酰胺；(IS, 3R) -N3- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑 _5 (2H)-亞基]-N1-乙基-1，2，2-三甲基環戊烷-1，3-二甲酰胺；(IS, 3R) -N3-[ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑 _5 (2H)-亞基]-1，2，2-三甲基-N1-丙基環戊烷-1，3-二甲酰胺；(lS，3R)-N3-[(5Z)-4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 QH)-亞基 I-N1-Q-羥乙基)-1，2，2-三甲基環戊烷-1，3- 二甲酰胺；(1R, 3S)-N1-L(SZ)-4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 -亞基]-N3-(3_ 羥丙基)-1，2，2-三甲基環戊烷-1，3- 二甲酰胺；(1R, 3S)-N1-L(SZ)-4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 -亞基]_1，2，2-三甲基-N3-[ QR)-四氫呋喃-2-基甲基]環戊烷-1，3- 二甲酰胺；(IS, 3R) -3- ({[ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑 _5 (2H) _ 亞基]氨基}羰基)_2，2，3-三甲基環戊基氨基甲酸甲酯；(IS, 3R) -3- ({[ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑 _5 (2H) _ 亞基]氨基}羰基)_2，2，3-三甲基環戊基氨基甲酸乙酯；(1R, 3S)-N-[(5Z)-4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 -亞基]_3_(4，5- 二氫-1，3-噁唑-2-基)-1，2，2-三甲基環戊烷甲酰胺；(IS, 3R) -N1-L(SZ) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑 _5 (2H)-亞基]-N3-I, 2，2-四甲基環戊烷-1，3-二甲酰胺；(IS, 3R) -N1-[ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑 _5 (2H)-亞基]-1，2，2-三甲基-N3-丙基環戊烷-1，3-二甲酰胺；(IS, 3R) -N1-[ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑 _5 (2H)-亞基]-N3- (2-甲氧基乙基)-1，2，2-三甲基環戊烷-1，3- 二甲酰胺；(IS, 3R)-N1-L(SZ)-4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 -亞基]-N3-(3_ 羥丙基)-1，2，2-三甲基環戊烷-1，3- 二甲酰胺；(IS, 3R) -3-(氮雜環丁烷-1-基羰基)-N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑_5 (2H)-亞基]-1，2，2-三甲基環戊烷甲酰胺；(IS, 3R) -N1-[ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑 _5 (2H)-亞基]-N3, N3, 1，2，2-五甲基環戊烷-1，3-二甲酰胺；(1R, 3S)-N-[(5Z)-4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 -亞基]_3_(4，5- 二氫-1，3-噁唑-2-基)-2，2，3-三甲基環戊烷甲酰胺；(IS, 3R) -N1-[ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑 _5 (2H)-亞基]-N3-環丁基 _1，2，2-三甲基環戊烷-1，3-二甲酰胺；(1R, 3S)-N1-L(SZ)-4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 -亞基]_1，2，2-三甲基-N3-[ 0 -四氫呋喃-2-基甲基]環戊烷-1，3- 二甲酰胺；(IS, 3R)-N3-[(5Z)-4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 QH)-亞基]_1，2，2-三甲基-N1-C (2S)-四氫呋喃-2-基甲基]環戊烷-1，3- 二甲酰胺；(IS, 3R)-N1-L(SZ)-4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 -亞基羥乙基)-1，2，2-三甲基環戊烷-1，3- 二甲酰胺；(1R, 3S) -N3- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑 _5 (2H)-亞基]-N1-乙基-1，2，2-三甲基環戊烷-1，3-二甲酰胺；(lR，3S)-N3-[(5Z)-4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 QH)-亞基 I-N1-Q-羥乙基)-1，2，2-三甲基環戊烷-1，3- 二甲酰胺；16(IS, 3R)-N-[(5Z)-4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 -亞基]_3_(4，5- 二氫-1，3-噁唑-2-基)-1，2，2-三甲基環戊烷甲酰胺；(IS, 3R)-N-[(5Z)-4- 丁基-2-叔丁基異噻唑 _5 (2H)-亞基]-3-G，5- 二氫-1，3-噁唑-2-基)-2，2，3-三甲基環戊烷甲酰胺；(1R, 3S) -N3-芐基-N1-[ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑 _5 (2H)-亞基]-1，2，2-三甲基環戊烷-1，3-二甲酰胺；(1R, 3S) -N1-[ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑 _5 (2H)-亞基]-1，2，2-三甲基-N3-(吡啶-2-基甲基)環戊烷-1，3-二甲酰胺；(1R, 3S) -N1-[ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑 _5 (2H)-亞基]-1，2，2-三甲基-N3-(吡啶-3-基甲基)環戊烷-1，3-二甲酰胺；(1R, 3S) -N1-[ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑 _5 (2H)-亞基]-1，2，2-三甲基-N3-(吡啶-4-基甲基)環戊烷-1，3-二甲酰胺；(1R, 3S)-N1-L(SZ)-4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 -亞基]_1，2，2-三甲基-N3-丙-2-炔基環戊烷-1，3- 二甲酰胺；(1R, 3S)-N1-L(SZ)-4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 -亞基]_1，2，2-三甲基-N3- (2，2，2-三氟乙基)環戊烷-1，3- 二甲酰胺；(IS, 3R)-N1-L(SZ)-4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 -亞基]_1，2，2-三甲基-N3-丙-2-炔基環戊烷-1，3- 二甲酰胺；(IS, 3R)-N1-L(SZ)-4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 -亞基]_1，2，2-三甲基-N3- (2，2，2-三氟乙基)環戊烷-1，3- 二甲酰胺；(1R, 35)-^4( )-4-丁基-2-叔丁基異噻唑-5 QH)-亞基]-N3-甲氧基-N3，1，2，2-四甲基環戊烷-1，3-二甲酰胺；(1 S，3R) -N- [ (M) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 QH)-亞基]-3- (5，6- 二氫-4H-1，3-噁嗪-2-基)-1，2，2-三甲基環戊烷甲酰胺；(1R, 3S) -N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑 _5 (2H)-亞基]-3- (5，6- 二氫-4H-1，3-噁嗪-2-基)-1，2，2-三甲基環戊烷甲酰胺；N-[(lS，3R)-3-({[(5Z)-4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 -亞基]氨基}羰基)-2，2，3-三甲基環戊基]吡咯烷-1-甲酰胺；(1R，3S)-3-[(氨羰基)氨基]-N-[(M)-4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 -亞基]-1，2，2-三甲基環戊烷甲酰胺；(1R，3S)-3-[(氨羰基)氨基]-N-[(M)-4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 -亞基]-2，2，3-三甲基環戊烷甲酰胺；(1R, 3S) -N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑 _5 (2H)-亞基]_2，2，3-三甲基-3- {[(甲基氨基)羰基]氨基}環戊烷甲酰胺；(1R, 3S) -N-[ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑 _5 (2H)-亞基]-1，2，2-三甲基-3-(嗎啉-4-基羰基)環戊烷甲酰胺；(1R, 3S) -N1-[ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑 _5 (2H)-亞基]-1，2，2-三甲基-N3-吡咯烷-1-基環戊烷-1，3- 二甲酰胺；N-[(lS，3R)-3-({[(5Z)-4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 -亞基]氨基}羰基)-2，2，3-三甲基環戊基]嗎啉-4-甲酰胺；N-[(lS，3R)-3-({[(5Z)-4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 -亞基]氨基}羰基)-2，2，3-三甲基環戊基]苯甲酰胺；(1R, 3S) -N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑 _5 (2H)-亞基]-1，2，2-三甲基-3- {[(甲基氨基)羰基]氨基}環戊烷甲酰胺；(IS, 3R)-3-[(氨羰基)氨基]-N-[(M)-4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 -亞基]-1，2，2-三甲基環戊烷甲酰胺；(IS, 3R) -N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑 _5 (2H)-亞基]_1，2，2-三甲基-3- {[(甲基氨基)羰基]氨基}環戊烷甲酰胺；N-[(1R, 3S)-3-({[(5Z)-4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 -亞基]氨基}羰基)-2，2，3-三甲基環戊基]苯甲酰胺；(1R, 3S) -3-(乙酰氨基)-N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑 _5 (2H)-亞基]_1，2，2-三甲基環戊烷甲酰胺；(1R, 3S) -N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑 _5 (2H)-亞基]_3_ ({[ (2-羥乙基)氨基] 羰基}氨基)_1，2，2-三甲基環戊烷甲酰胺；(1R, 3S) -N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑 _5 (2H) _ 亞基]_3_ [ ({[ (2S) -2-羥丙基] 氨基}羰基)氨基]_1，2，2-三甲基環戊烷甲酰胺；(1R, 3S) -N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑 _5 (2H) _ 亞基]_3_ [ ({[ (2R) -2-羥丙基] 氨基}羰基)氨基]-1，2，2-三甲基環戊烷甲酰胺；N-[(lS，3R)-3-({[(5Z)-4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 -亞基]氨基}羰基)-2，2，3-三甲基環戊基]-3-羥基氮雜環丁烷-1-甲酰胺；N-[(lS，3R)-3-({[(5Z)-4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 -亞基]氨基}羰基)-2，2，3-三甲基環戊基]_3，3- 二氟氮雜環丁烷-1-甲酰胺；N-[(5Z)-4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 QH)-亞基]-2-(2_羥基_2_甲基丙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-[(lS，3R)-3-({[(5Z)-4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 -亞基]氨基}羰基)-2，2，3-三甲基環戊基]氮雜環丁烷-1-甲酰胺；(1R, 3S) -N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑 _5 (2H)-亞基]-1，2，2-三甲基-3- ({[甲基(苯基)氨基]羰基}氨基)環戊烷甲酰胺；3- ({[ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 (2H)-亞基]氨基}羰基)金剛烷甲酸甲3-({[(兄)-4-丁基-2-叔丁基異噻唑-5 0!1)-亞基]氨基}羰基)金剛烷-1-甲酸；和2-[(叔丁氨基)氧基]-N- [ (5Z) -4- 丁基-2-叔丁基異噻唑-5 (2H)-亞基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；或其藥用可接受的鹽，溶劑化物，或溶劑化物的鹽。
22.—種藥物組合物，其包括治療有效量的根據權利要求1的式(I)的化合物或其藥用可接受的鹽，溶劑化物，或溶劑化物的鹽，以及藥用可接受的載體。
23.一種在需要這樣的治療的哺乳動物中治療疼痛的方法，包括給予該哺乳動物治療有效量的根據權利要求1的式(I)的化合物，或其藥用可接受的鹽，溶劑化物，或溶劑化物的鹽。
24. 一種在需要這樣的治療的哺乳動物中治療選自炎性病癥、免疫病癥、神經障礙、免疫系統的癌癥、呼吸障礙和心血管病癥的病癥的方法，包括給予該哺乳動物治療有效量的根據權利要求1的式(I)的化合物，或其藥用可接受的鹽，溶劑化物，或溶劑化物的鹽。
全文摘要
本申請涉及式(I)的含異噻唑亞基的化合物其中R1、R2、R3、R4和L是如說明書中所限定的，含這樣的化合物的組合物，和使用這樣的化合物和組合物治療狀況和病癥的方法。
文檔編號C07D513/10GK102272111SQ200980153698
公開日2011年12月7日 申請日期2009年11月4日 優先權日2008年11月4日
發明者佩雷斯-梅德拉諾 A., W. 奈爾遜 D., V. 帕特爾 M., 佩迪 S., 李 T., 科拉薩 T., A. 凱羅爾 W., 王 X. 申請人:雅培制藥有限公司