專利名稱：經保護的l-丙氨酸衍生物的制備方法
技術領域：
本發明涉及經保護的L-丙氨酸衍生物的新型制備方法，所述衍生物可用作用作 μ/δ阿片類調節劑的化合物的合成中的中間體。
背景技術：
阿片類受體于二十世紀七十年代中期得以鑒定，并很快被分類為三個受體亞型 (μ> δ和κ)。最近，已將原來的三個受體類型進一步分為亞型。同樣已知的是阿片類受體家族是G-蛋白偶聯受體(GPCR)超家族的成員。生理上更相關的是這樣一個公認的事實阿片類受體可見于許多哺乳動物(包括人類)的中樞神經系統和外周神經系統，并且相應受體的調節可引出許多(盡管不同)期望的和不期望的生物學效應(D. S. Fries， "Analgesics，，，Principles of Medicinal Chemistry,第四版；W. 0. Foye, Τ· L. Lemke 和 D.Α. Williams 編輯，Williams and Wilkins=Baltimore, Md.，1995 ；第 247-269 ； J. V. Aldrich, "Analgesics", Burger' s Medicinal Chemistry and Drug Discovery,第 5 版，第 3 卷Therapeutic Agents, John Wiley & Sons，Inc.，1996，第 321-441 頁)。在最新的文獻中，報道了阿片類受體亞類異二聚化的可能性，但相應的生理反應尚未確定 (Pierre J.Μ. Riviere and Jean-Louis Junien, "Opioid receptors :Targets for new gastrointestinal drug development，，，Drug Development 2000, pp. 203-238 (Pierre J. M. Riviere和Jean-Louis Junien, “阿片類受體用于新型胃腸道藥物研發的靶標”，《藥物研發》，2000年，第203-238頁))。已根據經確認的阿片類調節劑的生物學效應研發出很多有效的藥物。最顯著的是很多作為鎮痛藥銷售的用以減少疼痛的中樞作用性μ阿片類激動劑調節劑(如嗎啡)， 以及用以調節運動性的外周作用性μ激動劑(如洛哌丁胺)。目前，正繼續開展臨床研究，對選擇的δ、μ和κ調節劑以及具有組合亞型調節作用的化合物的醫學實用性進行評估。可以預見，相對于目前可用的試劑，這樣的研究可開發出具有新用途的試劑或具有最少不良副作用的試劑(嗎啡副作用的例子包括便秘、呼吸抑制和成癮傾向)。最近對選擇或混合的阿片類調節劑進行評估的一些新胃腸道領域包括各種腹瀉綜合征、運動障礙 (術后腸梗阻、便秘)和內臟痛(術后疼痛、過敏性腸綜合征和炎性腸疾病)的潛在療法 (Pierre J.Μ. Riviere and Jean-Louis Junien, "Opioid receptors:Targets for new gastrointestinal drug development，，，Drug Development 2000, pp. 203-238 (Pierre J. M. Riviere和Jean-Louis Junien, “阿片類受體用于新型胃腸道藥物研發的靶標”，《藥物研發》，2000年，第203-238頁))。大致在阿片類受體被鑒定的同時，腦啡肽被鑒定為一組內源阿片類配體 (D. S. Fries,"Analgesics",in Principles of Medicinal Chemistry,4th ed. ；W. 0. Foye ； Τ. L. Lemke 禾口 D.A.Williams 編輯，Williams and Wilkins =Baltimore, Md. , 1995 ； pp. 247-269 (D. S. Fries，“鎮痛藥”，《醫藥化學原理》，第四版，W. 0. Foye, T. L. Lemke和 D.A.Williams 編輯，Williams and Wilkins (Baltimore, Md.)，1995 年，第 247-269 頁))。Schiller發現將原來的五肽腦啡肽截短為簡化的二肽，可生成一系列保持阿片類活性的化合物(Schiller，P.W0 96/06855)。然而，有文獻報道稱此類化合物的一個潛在缺點是它們可能具有固有的不穩定性(P. W. Schiller et al. ,Int. J. Pept. Protein Res. 1993,41(3), pp. 313-316 (P. W. Schiller等人，《肽與蛋白質研究國際雜志》，1993年，第41卷第3期，第 313-316 頁)。最近公開了一系列包含雜芳族或雜脂族核的阿片類假肽，然而，據報道該系列物顯示出不同于^Ailler研究中描述的功能特征。(L.H.Lazarus et al. , Peptides 2000， 21，pp. 1663-1671 (L. H. Lazarus 等人，《肽》，2000 年，第 21 卷，第 1663-1671 頁)另外，Wentland等人報道了圍繞嗎啡相關結構的研究，這些研究中制備了羧酰氨基嗎啡衍生物及其類似物(M. P. Wentland et al. , Biorg. Med. Chem. Letters 2001，11， pp. 1717-1721 (Μ. P. Wentland等人，《生物有機化學與醫藥化學通訊》，2001年，第11卷，第 1717-1721 頁)；Μ. P. Wentland et al. ,Biorg. Med. Chem. Letters 2001，11，pp. 623-626 (Μ· P. Wentland等人，《生物有機化學與醫藥化學通訊》，2001年，第11卷，第623-6 頁))。 Wentland發現用伯酰胺取代嗎啡相關結構的苯酚部分可導致其活性從相同活性至最多降低40倍活性不等，具體取決于阿片類受體和酰胺。研究還顯示酰胺上任何另外的N-取代都將顯著減少期望的結合活性。阿片類受體調節劑、激動劑或拮抗劑可用于治療和預防各種哺乳動物疾病狀態， 例如疼痛和腸胃疾病，如腹瀉綜合征、運動障礙(包括術后腸梗阻和便秘)和內臟痛(包括術后疼痛、過敏性腸綜合征和炎性腸疾病)。授予Breslin，H. J.等人的公開于2005年9月15日的美國專利公布2005/0203143 Al公開了阿片類受體調節劑、包含此類調節劑的藥物組合物，以及使用此類調節劑進行治療的方法，所述專利公布全文明確地以引用方式并入本文。本發明涉及可用于合成如美國專利公布2005/0203143 Al所述阿片類受體調節劑的中間體的制備方法。
發明內容
本發明涉及式(I)化合物及其可藥用對映體、可藥用非對映體、可藥用外消旋體和可藥用鹽的制備方法，
權利要求
1. 一種用于制備如下式(I)化合物及其可藥用對映體、可藥用非對映體、 可藥用外消旋體和可藥用鹽的方法
2.根據權利要求1所述的方法，其中PG1是Boc。
3.根據權利要求1所述的方法，其中R°是甲基。
4.根據權利要求1所述的方法，其中所述鋅是鋅粉。
5.根據權利要求4所述的方法，其中所述鋅粉以約0.5摩爾當量至約1.5摩爾當量范圍內的量存在。
6.根據權利要求1所述的方法，其中所述碘源是碘。
7.根據權利要求6所述的方法，其中所述碘以約0.1摩爾當量至約0. 5摩爾當量范圍內的量存在。
8.根據權利要求1所述的方法，其中所述第一有機溶劑是DMAc。
9.根據權利要求1所述的方法，其中所述式⑴化合物與所述鋅在小于約10°C的溫度下反應。
10.根據權利要求1所述的方法，其中將所述鋅和所述碘源在加入至所述式(X)化合物之前進行混合。
11.根據權利要求1所述的方法，其中LG1是溴。
12.根據權利要求1所述的方法，其中所述式(XII)化合物以約0.25摩爾當量至約1.0 摩爾當量范圍內的量存在。
13.根據權利要求1所述的方法，其中所述鈀催化劑和所述膦配體體系是Pd2(dba) 3和 P(o-tol)3 的組合。
14.根據權利要求1所述的方法，其中所述第二有機溶劑是DMAc。
15.根據權利要求1所述的方法，其中使所述式(X)化合物與所述式(XII)化合物在約 50°C至約100°C范圍內的溫度下反應。
16.根據權利要求1所述的方法，其中將所述式(XI)化合物加入至所述式(XII)化合物、所述鈀催化劑和所述膦配體體系的混合物中。
17.一種根據權利要求1所述的方法制備的化合物。
18.一種用于制備如下式(I-B)化合物的方法，
19.根據權利要求18所述的方法，其中所述鋅是鋅粉。
20.根據權利要求19所述的方法，其中所述鋅粉以約0.5摩爾當量至約1. 5摩爾當量范圍內的量存在。
21.根據權利要求18所述的方法，其中所述碘源是碘。
22.根據權利要求21所述的方法，其中所述碘以約0.1摩爾當量至約0. 5摩爾當量范圍內的量存在。
23.根據權利要求18所述的方法，其中所述第一有機溶劑是DMAc。
24.根據權利要求18所述的方法，其中使所述式(X-B)化合物與所述鋅在低于約10°C 的溫度下反應。
25.根據權利要求18所述的方法，其中將所述鋅和所述碘源在加入至所述式(X-B)化合物之前進行混合。
26.根據權利要求18所述的方法，其中所述式(XII-B)化合物以約0.25摩爾當量至約 1.0摩爾當量范圍內的量存在。
27.根據權利要求18所述的方法，其中所述鈀催化劑和所述膦配體體系是Pd2(dba)3和 P(o-tol)3 的組合。
28.根據權利要求18所述的方法，其中所述第二有機溶劑是DMAc。
29.根據權利要求18所述的方法，其中使所述式(X-B)化合物與所述式(XII-B)化合物在約50°C至約100°C范圍內的溫度下反應。
30.根據權利要求18所述的方法，其中將所述式(XI)化合物加入至所述式(XII)化合物、所述鈀催化劑和所述膦配體體系的混合物中。
31.一種根據權利要求18所述的方法制備的化合物。
32. 一種用于制備如下式(II-B)化合物或其可藥用鹽的方法，
33.根據權利要求32所述的方法，其中所述氧化劑選自過氧化氫、LiOH和LiOOH。
34.根據權利要求33所述的方法，其中所述氧化劑是過氧化氫。
35.根據權利要求32所述的方法，其中所述氧化劑是30%過氧化氫并且以過量存在。
36.根據權利要求32所述的方法，其中所述無機堿是碳酸鉀。
37.根據權利要求32所述的方法，其中所述無機堿以約1.O摩爾當量至約3. O摩爾當量范圍內的量存在。
38.根據權利要求32所述的方法，其中所述第三有機溶劑是DMS0。
39.根據權利要求32所述的方法，其中使所述式(I-B)化合物與所述氧化劑在約室溫至約60°C范圍內的溫度下反應。
40.一種根據權利要求32所述的方法制備的化合物。
全文摘要
本發明涉及經保護的L-丙氨酸衍生物的新型制備方法，所述衍生物可用作用作μ/δ阿片類調節劑的化合物的合成中的中間體。
文檔編號C07C227/16GK102264691SQ200980153642
公開日2011年11月30日 申請日期2009年10月27日 優先權日2008年10月27日
發明者F·J·韋拉尼, L·安扎洛恩, P·費布什 申請人:詹森藥業有限公司