專利名稱：來那度胺的晶型及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種來那度胺的新晶型，其具有化學式(I)并且化學上被稱為 3- (4-氨基-1-氧代-1，3- 二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6- 二酮。本發明進一步涉及一種用于制備所述新晶型的方法以及其在用于治療自身免疫病、炎癥、炎性疾病以及諸如癌癥的疾病，尤其是多發性骨髓瘤的管理的藥物制劑中的應用。
權利要求
1.一種來那度胺的無水晶型，具有包括在約46. 6士0.2° 2 θ處的特征峰的X射線粉末衍射圖樣。
2.根據權利要求1所述的無水晶型，具有進一步包括在約4.5,22. 7和 32. 4士0.2° 2 θ處的特征峰的X射線粉末衍射圖樣。
3.根據權利要求1或2所述的無水晶型，具有基本上如
圖1所示的X射線粉末衍射圖樣。
4.根據任一前述權利要求所述的無水晶型，進一步的特征在于，在50-225°C下在TGA 下呈現出很少或沒有失重。
5.根據任一前述權利要求所述的無水晶型，進一步的特征在于，具有如通過DSC確定的約275°C 士 5°C的熔化溫度。
6.一種用于制備根據權利要求1-5中任一項所述的來那度胺的無水晶型的方法，包括以下步驟(a)將來那度胺溶解或懸浮在溶劑中，所述溶劑選自包括直鏈或支鏈C1-Cj 、脂族酮、 以及環醚或它們的混合物的組；(b)使期望的晶型沉淀；以及(c)分離來自步驟(b)的所得的結晶固體。
7.根據權利要求6所述的方法，其中(a)所述C1-C5醇是乙醇；和/或(b)所述脂族酮是丁酮或丙酮；和/或(c)所述環醚是二噁烷。
8.根據權利要求6或7所述的方法，其中，通過加熱來自步驟(a)的混合物直到獲得澄清溶液來溶解所述來那度胺。
9.根據權利要求6-8中任一項所述的方法，其中，通過以下使所述期望的晶型沉淀(a)冷卻來自步驟(a)的溶液或懸浮液；和/或(b)將來自步驟(a)的溶液或懸浮液冷卻至約0-10°C。
10.根據權利要求6-9中任一項所述的方法，其中，通過過濾來分離來自步驟(b)的所得的結晶固體。
11.根據權利要求6-10中任一項所述的方法，其中，分離的所述固體(a)用在步驟(a)中采用的所述溶劑洗滌；和/或(b)干燥直到達到恒重；和/或(c)在約40-60°C下干燥；和/或(d)在約50-55°C下在減壓條件下干燥約3-4小時。
12.一種用于將根據權利要求1-5中任一項所述的無水晶型轉化成來那度胺晶型B的方法，包括以下步驟(a)將根據權利要求1-5中任一項所述的無水晶型溶解或懸浮在極性有機溶劑和水的混合物中；(b)使所述期望的晶型B從步驟(a)中的溶液或懸浮液中沉淀； 以及(c)分離所述固體晶型B。
13.根據權利要求12所述的方法，其中，水與極性有機溶劑的比率為(a)約5 95至約30 70 ；和/或(b)約20 80。
14.根據權利要求12或13所述的方法，其中(a)所述極性有機溶劑是水混溶性脂族醇；和/或(b)所述溶劑混合物是甲醇水或異丙醇水中的一種。
15.根據權利要求12-14中任一項所述的方法，其中，所述晶型通過加熱來自步驟(a) 的混合物(a)直到獲得澄清溶液；和/或(b)至約45-55°C來溶解。
16.根據權利要求12-15中任一項所述的方法，其中，通過以下使所述期望的晶型B沉淀(a)冷卻來自步驟(a)的溶液或懸浮液；和/或(b)將來自步驟(a)的溶液或懸浮液冷卻至約0-10°C。
17.根據權利要求12-16中任一項所述的方法，其中，通過過濾來分離來自步驟(b)的所得的結晶固體。
18.根據權利要求12-17中任一項所述的方法，其中，分離的固體(a)用冷的甲醇洗滌；和/或(b)干燥直到達到恒重；和/或(c)在約50-60°C下干燥；和/或(d)在約40-50°C下在約IOOmmHg壓力下干燥約3小時。
19.根據權利要求1-5中任一項所述的或通過根據權利要求6-11中任一項所述的方法制備的來那度胺的無水晶型、或通過根據權利要求12-18中任一項所述的方法制備的來那度胺的晶型B，具有以下化學和/或多晶型純度(a)大于約90%；和/或(b)大于約95%；和/或(c)大于約99%；和/或(d)大于約99.5%0
20.根據權利要求1-5中任一項所述的或通過根據權利要求6-11中任一項所述的方法制備的來那度胺的無水晶型、或通過根據權利要求12-18中任一項所述的方法制備的來那度胺的晶型B，用于藥物。
21.根據權利要求20所述的來那度胺的晶型，用于治療炎癥、炎性疾病、自身免疫病或癌癥。
22.—種藥物組合物，包括根據權利要求1-5中任一項所述的或通過根據權利要求 6-11中任一項所述的方法制備的來那度胺的無水晶型、或包括通過根據權利要求12-18中任一項所述的方法制備的來那度胺的晶型B，以及一種或多種藥用賦形劑。
23.根據權利要求22所述的藥物組合物，用于治療炎癥、炎性疾病、自身免疫病或癌
24.根據權利要求1-5中任一項所述的或通過根據權利要求6-11中任一項所述的方法制備的來那度胺的無水晶型、或通過根據權利要求12-18中任一項所述的方法制備的來那度胺的晶型B在制備用于治療炎癥、炎性疾病、自身免疫病或癌癥的藥物中的應用。
25.一種治療炎癥、炎性疾病、自身免疫病或癌癥的方法，所述方法包括給予需要其的患者治療有效量的根據權利要求1-5中任一項所述的或通過根據權利要求6-11中任一項所述的方法制備的來那度胺的無水晶型、或通過根據權利要求12-18中任一項所述的方法制備的來那度胺的晶型B。
26.根據權利要求25所述的方法，其中，所述患者是哺乳動物。
27.根據權利要求25或沈所述的方法，其中，所述患者是人。
全文摘要
本發明涉及來那度胺的新晶型，其具有化學式(I)并化學上被稱為3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮。本發明進一步涉及一種用于制備所述新晶型的方法以及其在用于治療自身免疫病、炎癥、炎性疾病以及諸如癌癥的疾病，尤其是多發性骨髓瘤的管理的藥物制劑中的應用。
文檔編號C07D401/04GK102272118SQ200980152775
公開日2011年12月7日 申請日期2009年11月2日 優先權日2008年11月3日
發明者普里揚卡·博薩萊, 維納亞克·戈雷, 維納伊·舒克拉, 阿肖克·佩赫爾 申請人:基因里克斯(英國)有限公司