專利名稱：制備艾美拉唑的方法
技術領域：
本發明涉及一種通過用BIN0L(1，1，-聯-2-萘酚)光學拆分(optical resolution)奧美拉唑來制備艾美拉唑的改進方法。
背景技術：
奧美拉唑及其治療上可接受的堿性鹽分別公開于EP 51 和EP 124495.利用諸如扁桃酰的手性酰基光學拆分奧美拉唑描述于WO 94/27988。DE 4035 455 公開了利用非對映體醚分離奧美拉唑的對映體。利用外消旋物結晶來光學純化對映體富集的奧美拉唑描述于WO 97/022610通過生物還原來拆分奧美拉唑描述于WO 96/17077，并且通過生物氧化來對映選擇性制備奧美拉唑描述于WO 96/17076。IPC0M000126473D公開了利用N-芐基辛可寧(benzyl cinchoninium)的光學拆分方法。已經描述了經由與BINOL的包合配合物來進行奧美拉唑的光學拆分的方法。 根據CN 1 223 262A，在包含毒性溶劑苯的溶劑混合物中形成包合配合物，并且在WO 2008/004M5中公開了甲苯的用途，其也是有害的溶劑。WO 2008/149204公開了在芳香或多芳香酚的存在下，利用BINOL光學拆分奧美拉唑。WO 2006/094904描述了在諸如三乙胺的胺的存在下，在溶劑中形成BINOL包合配合物。然而，這又使用了不期望的溶劑甲苯。最后，WO 2007/013743公開了在含有諸如胺的弱堿的溶劑中制備包合配合物。所述弱堿用于防止所述配合物帶有不期望的黑色。除了這些問題，奧美拉唑及其對映體艾美拉唑是溫度敏感化合物，應當保存在較低的溫度下，否則會發生明顯的分解。因此，現有的方法會存在這樣的問題，即艾美拉唑 S-BINOL配合物通常會從熱溶液沉淀。這由于艾美拉唑對加熱和較高溫度的敏感性而成為問題。發明詳述因此，本發明的目的是提供一種通過形成高光學純的BINOL包合配合物來制備艾美拉唑的方法，所述方法不要求使用有害溶劑，并減少對高溫的暴露。令人^C訝地，通過本發明的方法實現了這個目的。本發明用于制備艾美拉唑或其鹽的方法包括以下步驟(a)制備⑴奧美拉唑和BINOL對映體在溶劑中的溶液，所述溶劑含有低濃度的堿金屬或堿土金屬氫氧化物或醇化物，或者(ii)奧美拉唑的堿金屬或堿土金屬鹽和BINOL對映體在溶劑中的溶液；(b)通過用抗溶劑處理所述溶液或者將反應混合物冷卻以引發結晶來沉淀艾美拉唑BINOL配合物；(c)任選地將沉淀過濾；(d)將所述艾美拉唑BINOL配合物轉化成艾美拉唑或其鹽。在步驟(a) (i)中，加入充當增溶劑的低濃度堿金屬或堿土金屬氫氧化物或醇化物。奧美拉唑與增溶劑的摩爾比優選為1 0.005-1 0. 7，更優選1 0.01-1 0.10。 優選使用氫氧化鈉或氫氧化鉀。
適合的溶劑可以選自醇、水、鹵代烴、酯、醚、酮、腈、亞砜、酰胺和/或其任何混合物。優選的溶劑為醇、酮、水、鹵代烴和/或其任何混合物，更優選的溶劑為醇或醇與水的混合物。特別地，醇為乙醇、丙醇或丁醇。優選的酮為丙酮，優選的醚為二噁烷。適合的抗溶劑可以選自烴、酯、醚、酮和/或其任何混合物。優選的抗溶劑為烴，例如己烷、庚烷或環己烷，并且更優選庚烷和/或環己烷。作為BINOL對映體，可以使用(R)-或⑶-BIN0L,優選使用⑶-BINOL0步驟(a)⑴的溶液特別地通過以下方法制備在特別是約0-70°C、優選10_55°C、 更優選20-35°C的溫度下，在添加了增溶劑的溶劑中將奧美拉唑與BINOL對映體混合。可以將步驟(a) (i)中形成的溶液冷卻，或者向步驟(a) (i)中形成的溶液中加入抗溶劑，并且通常將獲得的懸浮液攪拌約0. 5-10小時，優選2-5小時。溶劑與抗溶劑之間的V/V比可以為 0. 1-10，優選0. 4-2. 5，并且最優選0. 6-1. 6。若需要，可以將艾美拉唑-BINOL配合物用相同的溶劑或用溶劑/抗溶劑組合重結晶。在本發明方法的另一實施方案中，在步驟(a) (ii)中制備了奧美拉唑的堿金屬或堿土金屬鹽和BINOL對映體在溶劑中的溶液。優選使用奧美拉唑的鎂鹽。優選的溶劑和優選的溫度如上文步驟(a) (i)所述。本發明的方法提供了這樣的艾美拉唑-BINOL配合物，其光學純度(根據歐洲藥典 6. 3公開的方法測量，這確定了(R)-異構體，雜質F的百分比)特別地大于99.0%，優選大于99. 5%，光學純度在下文中也稱為對映體純度。化學純度(根據歐洲藥典6. 3，通過HPLC 測量)特別地大于99.0%,優選約99. 5%0令人驚訝地，本發明的方法允許在中等溫度下制備這樣高純度的艾美拉唑BINOL 配合物而無需有害的溶劑。所述配合物可以容易地通過諸如過濾的常規方法分離。可以從艾美拉唑BINOL配合物通過任何已知的方法回收艾美拉唑，例如CN 1 223 262A.W0 2006/094904、WO 2007/013743 和 WO 2008/004245 中公開的方法。優選地，在所述方法的步驟(d)中，通過在有機溶劑與水的混合物中用堿金屬氫氧化物處理所述配合物來回收艾美拉唑。氫氧化物優選為NaOH，有機溶劑優選為乙酸異丙可以將通過本發明方法獲得的艾美拉唑轉化為任何藥學可接受的鹽，優選鎂鹽。 通過本發明方法獲得的艾美拉唑的鎂鹽優選具有0% -1%的(R)-異構體含量，特別是 0. 01% -0. 5%。本發明方法中使用的BINOL可以從反應混合物中回收，特別是通過以下步驟進行在分離艾美拉唑后用水溶液處理有機層，然后分離有機層，將其任選地用活性炭進行處理。可以通過常規方式從溶液中回收BIN0L，并且進一步從溶劑中重結晶，所述溶劑例如醇， 優選乙醇。本發明還涉及藥物組合物，其包含根據本發明制備的艾美拉唑或其鹽。更特別地， 本發明涉及包含艾美拉唑鎂的藥物組合物。可以制備藥物組合物并儲存在包裝材料中，該包裝材料通常由本領域技術人員選擇以保持藥物的穩定性。主要包裝材料降低的透濕性是優選的，從而降低含有艾美拉唑的劑型的水分吸著以避免藥物穩定性的任何改變。可以使用諸如聚氯-3-氟乙烯均聚物/ PVC層壓材料的低透濕性主要包裝材料，其厚度為270 μ m-360 μ m。在Al/Al水泡眼包裝(blister)的情況下，可以使用厚度為100 μ m_155 μ m的層壓材料。任選地，可以將含有艾美拉唑或其藥學可接受的鹽的劑型包裝入具有干燥劑的主要包裝中。可以將干燥劑與諸如片劑和/或膠囊劑的艾美拉唑劑量單位共同置于閉合系統中的包裝單位中，或者可以并入主要包裝單位的壁中。根據優選的實施方案，可以通過以下方式來減少或抑制藥物組合物與環境氧之間的接觸在低壓下包裝藥物組合物，在惰性氣體氣氛中進行包裝，使用賦予藥物組合物對環境影響的保護和穩定性的包衣，或者使用這樣的包裝，其中通過氧吸收劑來減少藥物組合物與氧之間的接觸。在另一實施方案中，通常可以將水分含量減少至低于45 %，優選低于40 %，最優選低于30%，所述水分含量表示為主要包裝中圍繞諸如片劑和/或膠囊劑的固體組合物的氣體的相對濕度RH。例如，作為包裝材料，可以使用水泡眼包裝、玻璃瓶、具有合適的閉合系統的由聚合材料制成的容器。包裝可以在普通氣氛下進行，或者任選地在具有降低的氧濃度的氣氛下進行，優選在惰性氣氛和/或在諸如40% RH、優選35% RH、最優選低于30% RH的降低的相對濕度下進行。降低的氧濃度表示主要包裝中圍繞固體組合物的氣體中的氧濃度低于18體積/體積(vol/vol) %，優選低于10體積/體積％，最優選低于5體積/體積％。在本發明的藥物組合物的包裝中，可以任選地使用干燥的氮氣作為惰性干燥氣氛。具有降低的氧含量或降低的氧分壓的氣氛可以通過以下方法獲得通過使用降低壓力的氣氛，例如借助合適的泵或通過部分冷凍或液化氣氛；通過使用惰性氣氛，其中可以使用惰性氣體氮氣或氬氣；或者通過使用吸收劑。合適的吸收劑可以選自可商購的吸收劑， 例如濕度-活性氧吸收劑，紫外輻射活性吸收劑，輻射活性吸收劑，微波輻射活性吸收劑， 通過活化方法的組合活化的吸收劑，或者不需要活化的吸收劑。可商購的吸收劑的實例為 Ageless (Mitsubishi Gas Chemical) > ATC0(Standa Industry) > FreshPax (Multisorb Technologies)、O-Buster (Hsiao Sung Non-Oxygen Chemical Co)、Biotika Oxygen Absorber(Biotika)等。本發明還提供了一種穩定的包裝的藥物組合物，其包含艾美拉唑，其中包裝具有用于捕獲和清除游離氧的空間。而且，如果本發明組合物的活性化合物暴露于降低的氧分壓下，則將所述組合物優選地封裝在氣體交換基本上不可滲透的材料中，并且包裝含有具有降低的氧分壓的氣氛。氣體交換基本上不可滲透的材料優選自A1/A1水泡眼包裝、Al-聚氯-3-氟乙烯均聚物/PVC層壓材料水泡眼包裝。下文通過實施例來進一步闡述本發明。
實施例艾美拉唑-⑶-BINOL配合物的制備實施例1在60-65°C下，將50. Og(0. 1447摩爾)奧美拉唑在添加了 0. 46g(0. 0360摩爾) 氫氧化鉀的250ml 96%乙醇中的懸浮液逐漸添加至25g(0. 0870摩爾)(s)-(-)-BINOL在 250ml 95 %乙醇中的溶液中。將獲得的溶液緩慢冷卻至20_25°C，并在該溫度下保持5小時；懸浮液的PH為9. 9。將產物過濾，用25ml的95%乙醇洗滌或再漿化(reslurry)，最后用25ml環己烷洗滌。將產物在40°C下干燥以獲得36. 2g(S)_奧美拉唑S-BIN0L，其對映體純度大于99. 5%。實施例2在60_65°C下，將100. 0g(0.觀95摩爾)奧美拉唑在添加了 4. 6g(0. 072摩爾) 氫氧化鉀的500ml 96%乙醇中的懸浮液逐漸添加至50g(0. 1746摩爾)(s)-(-)-BINOL在 500ml 95%乙醇中的溶液中。將獲得的溶液緩慢冷卻至30°C，將該溶液用Ig的(S)-奧美拉唑-(S)-BINOL配合物接種，并在20-25°C下保持10小時，懸浮液的pH為10. 0。將懸浮液冷卻至0-5°C，并攪拌3小時。將產物過濾，用25ml的95%乙醇洗滌或再漿化，最后用 700ml 96%乙醇洗滌。將產物在40°C下干燥以獲得47. 6g(S)-奧美拉唑(S)-binol，其對映體純度大于99. 5%。實施例3在60-65 "C下，將10. Og(0. 0289摩爾)奧美拉唑添加至5g(0. 0174摩爾) (S)-(-)-BIN0L在添加了 0.29g (0.00718摩爾)氫氧化鈉的80ml 1_ 丁醇、20ml水中的溶液中。將獲得的溶液緩慢冷卻至20-25°C，并該溫度下保持5小時，懸浮液的pH為10.2。 將產物過濾，用20ml含水1-丁醇G 1)洗滌或再漿化。將產物在40°C下干燥以獲得 4. 8g(S)_奧美拉唑(S)-BINOL，其對映體純度大于99. 5%。實施例4在60-65 "C下，將10. Og(0. 0289摩爾)奧美拉唑添加至5g(0. 0174摩爾) (S)-(-)-BIN0L在添加了 0. 29g(0. 00718摩爾)氫氧化鈉的80ml 1-丙醇、20ml水中的溶液中。將獲得的溶液緩慢冷卻至20-25°C，并該溫度下保持5小時，懸浮液的pH為9. 9。 將產物過濾，用20ml含水1-丙醇G 1)洗滌或再漿化。將產物在40°C下干燥以獲得 4. 6g (S)-奧美拉唑(S) -BIN0L,其對映體純度大于99. 5 %。實施例5在50_55°C下，將51. 6g(0. 0724摩爾)奧美拉唑鎂在300ml甲醇中的溶液逐漸添加至25g (0.0870摩爾)(幻-(_)-BINOL在500ml 95%乙醇中的溶液中。將獲得的溶液在真空下濃縮至一半的體積(約500ml)，然后緩慢冷卻至20-25°C，并在該溫度下保持5小時。 將產物過濾，用25ml的95%乙醇洗滌或再漿化，最后用25ml環己烷洗滌。將產物在40°C 下干燥以獲得；34. Ig(S)-奧美拉唑(3)-81而1^，其色譜純度大于99.5(%。實施例6在60-65°C下，將50. Og (0. 1447摩爾)奧美拉唑在添加了 0. 46g(0. 0360摩爾)氫氧化鉀的200ml丙酮中的懸浮液逐漸添加至25g(0. 0870摩爾)( -(-)-BINOL在200ml丙酮中的溶液中。在20-25°C下，將產物用500ml己烷沉淀，并在該溫度下攪拌2小時。將懸浮液過濾，并用50ml己烷洗滌。在20-25°C下，將濕產物溶于IOOOml丙酮，在真空下濃縮至一半的體積(約500ml)，并用600ml己烷沉淀。使懸浮液老化2小時。將產物用50ml己烷洗滌，并在40°C下干燥以獲得37. 6g艾美拉唑(S)-binol，其色譜純度大于99.5%。
圖1 為艾美拉唑(S)-BINOL配合物的X-射線粉末衍射圖。實施例7在60-65°C下，將50. Og (0. 1447摩爾)奧美拉唑在添加了 0. 46g(0. 0360摩爾)氫氧化鉀的200ml 二噁烷中的懸浮液逐漸添加至25g(0. 0870摩爾)(幻-(_)-BINOL在200ml 二噁烷中的溶液中。在20-25°C下，將產物用500ml環己烷沉淀，并在該溫度下攪拌2小時。將懸浮液過濾，并用50ml環己烷洗滌。在20-25°C下，將濕產物溶于IOOOml 二噁烷，在真空下濃縮至一半的體積(約500ml)，并用600ml環己烷沉淀。使懸浮液老化2小時。將產物用50ml環己烷洗滌，并在40°C下干燥以獲得30. 2g(S)_奧美拉唑( -BIN0L，其色譜純度大于99. 9%。艾美拉唑鎂的制備實施例8在室溫下，將100. Og(0. 1583摩爾)(S)-奧美拉唑(S)-BINOL和500ml乙酸異丙酯添加至500ml含有9. 9g NaOH的水溶液中。使相分離，將水層用500ml乙酸異丙酯再萃取一次，同時將PH調節至12. 0士0. 1。將水層分為相等的兩半，并通過以下方法來沉淀S-奧美拉唑的鎂鹽a)在20-25°C下，用1. 68g(0. 04155摩爾)氧化鎂沉淀同時攪拌12小時，并將pH 調節至10士0. 1。將產物過濾，用150ml水洗滌或再漿化，在40°C下干燥以獲得20. Sg艾美
拉唑鎂。b)在20-25°C下，用100ml 3. 96g(0. 04155摩爾)氯化鎂的水溶液沉淀同時攪拌 4小時，并將pH調節至10士0. 1。將產物過濾，用150ml水洗滌或再漿化，并在40°C下干燥以獲得Ig艾美拉唑鎂。實施例9在室溫下，將100. Og(0. 1583摩爾)(S)-奧美拉唑(S)-BINOL和500ml乙酸異丙酯添加至500ml含有9. 9g NaOH的水溶液中。使相分離，用500ml乙酸異丙酯再萃取一次，同時將PH調節至12. 0士0. 5。分離水層，加入250ml甲醇，在20_25°C下，用100ml 7. 92g(0. 0831 摩爾)氯化鎂的水溶液將(S)-奧美拉唑的鎂鹽沉淀同時攪拌4小時。將產物過濾，用150ml 水洗滌或再漿化，并在40°C下干燥以獲得50. Og艾美拉唑鎂。作為多晶型物A的(S)-奧美拉唑鎂二水合物通過如下方法結晶在20_30°C下，將50. Og (S)-奧美拉唑鎂溶于500ml甲醇，或過濾以得到澄清溶液。 將溶液濃縮至90-100ml (測定30-35% )。將濃縮的溶液冷卻至20士2°C，將400ml丙酮/ 水混合物G 1)以這樣的方式逐漸添加至溶液溫度不超過25°C。將懸浮液在20士2°C 下攪拌12小時，然后在0-5°C下攪拌3小時，過濾，并用50ml丙酮洗滌。若需要，將約70g 濕產物在真空或者空氣烘干器中旋轉干燥，首先在20-35°C的溫度下保持約6-10小時，然后以10°C漸進升高至60-70°C保持1-2小時。通過卡爾·費歇爾(Karl Fischer (KF))、干燥損失(Loss on drying(LOD))和GC分析來控制干燥。收率40. Og作為多晶型物A的⑶-奧美拉唑鎂二水合物。獲得的A型艾美拉唑Mg 二水合物的兩個批次的粒徑如下
批次1批次2平均粒徑12 μ m20 μ mdIO4. 2 μ m5. 2 μ m
權利要求
1.一種用于制備艾美拉唑或其鹽的方法，其包括以下步驟(a)制備(i)奧美拉唑和BINOL對映體在溶劑中的溶液，所述溶劑含有低濃度的堿金屬或堿土金屬氫氧化物或醇化物，或者(ii)奧美拉唑的堿金屬或堿土金屬鹽和BINOL對映體在溶劑中的溶液；(b)通過用抗溶劑處理所述溶液或者將反應混合物冷卻以引發結晶來沉淀艾美拉唑 BINOL配合物；(c)任選地將沉淀過濾；(d)將所述艾美拉唑BINOL配合物轉化成艾美拉唑或其鹽。
2.如權利要求1所述的方法，其中所述堿金屬或堿土金屬氫氧化物為氫氧化鈉或氫氧化鉀。
3.如權利要求1或2所述的方法，其中所述BINOL對映體為(S)-BINOL0
4.如權利要求1-3中任一項所述的方法，其中所述溶劑為醇、酮、水、鹵代烴或其混合物，優選醇或醇與水的混合物。
5.如權利要求1-4中任一項所述的方法，其中所述抗溶劑為烴，優選己烷、庚烷或環己烷，并且最優選庚烷和/或環己烷。
6.如權利要求1-5中任一項所述的方法，其中所述BINOL從所述反應混合物中回收。
7.如權利要求1-6中任一項所述的方法，其中所述奧美拉唑與所述氫氧化物或醇化物的摩爾比為 1 0.005-1 0. 7，優選 1 0.01-1 0.10。
8.如權利要求1-7中任一項所述的方法，其中步驟(a)在0-70°C、優選10_55°C、最優選20-35 °C下進行。
9.如權利要求1-8中任一項所述的方法，其中溶劑與抗溶劑之間的比率(V/V)為 0. 1-10，優選 0. 4-2. 5，并且最優選 0. 6-1. 6。
10.如權利要求1-9中任一項所述的方法，其中所述艾美拉唑BINOL配合物的光學純度大于99. 0 %，優選大于99. 5 %。
11.如權利要求1-10中任一項所述的方法，其中所述艾美拉唑的鹽為艾美拉唑鎂。
12.如權利要求1-11中任一項所述的方法，其中在步驟(a)(ii)中使用奧美拉唑的鎂Τττ . ο
13.如權利要求1-12中任一項所述的方法，其中在步驟(d)中，在有機溶劑與水的混合物中用堿金屬氫氧化物處理所述艾美拉唑BINOL配合物。
全文摘要
本發明涉及一種通過用BINOL(1，1’-聯-2-萘酚)光學拆分奧美拉唑來制備艾美拉唑的改進方法。
文檔編號C07D401/12GK102264724SQ200980152733
公開日2011年11月30日 申請日期2009年12月22日 優先權日2008年12月24日
發明者B·科塔爾-約爾但, M·斯姆爾科利, R·楚佩特 申請人:新梅斯托克爾卡·托瓦納·茲德拉維爾公司