專利名稱：使用轉移氫化制備旋光化合物的方法
技術領域：
本發明涉及一種制備旋光化合物的催化方法及其隨后向所需藥物物質的轉化。更具體而言，本發明涉及一種使用不對稱催化還原和轉移氫化制備(S)-^d-二甲氨基乙基)苯酚的催化方法，由此提供一種形成藥物物質如利凡斯的明(rivastigimine)和重酒石酸利凡斯的明的改進途徑。
背景技術：
目前沒有公布形成利凡斯的明的有效大規模生產方法。現有技術方法在熱力學上低效或者經濟上不便。制造藥物物質利凡斯的明(作為Exelon 銷售的N-乙基_N_甲基氨基甲酸苯基]酯)和⑶-3-(l-二甲氨基乙基)苯酚的方法由WO 98/42643和WO 2005/058804已知，這兩篇文獻在本文引作參考。然而，如上所討論的，這些方法在更大規模上低效。藥物物質利凡斯的明目前用于治療阿爾茨海默病且需要改進現有的低效生產方法。本發明至少一個方面的目的是避免或至少減輕上述問題中的一個或多個。本發明至少一個方面的另一目的是提供一種制備(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚的改進方法。本發明至少一個方面的再一目的是提供一種制造利凡斯的明及其鹽的改進方法。發明概述根據本發明的第一方面，提供了一種制備如下通式(I)的化合物的方法
權利要求
1. 一種制備如下通式(I)的化合物的方法
2.根據權利要求1的制備化合物的方法，其中所形成的旋光化合物(III)的量大于旋光化合物(IV)的量
3.根據權利要求1或2的制備化合物的方法，其中所述不對稱催化還原形成化合物 (III)相對于化合物(IV)的對映體過量為約96% 4%或更高，約98% 2%或更高，或者約99% 或更高。
4.根據權利要求1-3中任一項的制備化合物的方法，其中在結晶步驟之后，化合物 (III)相對于化合物(IV)的對映體過量為約97% 3%或更高，約98% 2%或更高，約 99% 或更高，或約> 99. 5% 約< 0. 5%，或者約> 99. 7% 約< 0. 03%。
5.根據前述權利要求中任一項的制備化合物的方法，其中在通式(I)-(IV)中η= 1。
6.根據前述權利要求中任一項的制備化合物的方法，其中在通式(I)-(IV)中η= 1且羥基出現在芳族環上的3位。
7.根據前述權利要求中任一項的制備化合物的方法，其中R1為C1,烷基、C2,鏈烯基、 C2,炔基或c2_1(1有機鹵化物。
8.根據前述權利要求中任一項的制備化合物的方法，其中R1選自甲基、乙基、丙基和丁基中的任一種。
9.根據前述權利要求中任一項的制備化合物的方法，其中R1為甲基且η= 1并且所制備的化合物為下式(VI)所示的(R)-3-(1-羥基乙基)苯酚
10.根據前述權利要求中任一項的制備化合物的方法，其中所述轉移氫化使用手性過渡金屬基催化劑進行。
11.根據前述權利要求中任一項的制備化合物的方法，其中所述轉移氫化使用含有多個芳基單-、二 -或多齒配體的絡合的過渡金屬基手性催化劑進行。
12.根據前述權利要求中任一項的制備化合物的方法，其中所述轉移氫化使用Ru、Rh 或Ir基催化劑進行。
13.根據前述權利要求中任一項的制備化合物的方法，其中所述轉移氫化使用手性 (二苯基乙二胺)基Ru催化劑進行。
14.根據前述權利要求中任一項的制備化合物的方法，其中所述轉移氫化使用結構 (VII)所示手性金屬催化劑進行
15.根據權利要求14的制備化合物的方法，其中過渡金屬M為Ru、Rh或Ir。
16.根據權利要求14或15的制備化合物的方法，其中L1為對異丙基苯甲烷、苯、環辛二烯、三苯基膦或降冰片二烯。
17.根據權利要求14-16中任一項的制備化合物的方法，其中L2為氯化物、溴化物、碘化物、四氟硼酸根、三_五氟苯基硼烷(即BARF)、甲磺酸根、三氟乙酸根、三氟甲磺酸根、甲基烯丙基或乙酰基丙酮酸根。
18.根據前述權利要求中任一項的制備化合物的方法，其中所述轉移氫化使用如下結構(VIII)所示的手性金屬催化劑進行
19.根據前述權利要求中任一項的制備化合物的方法，其中所述轉移氫化使用選自如下催化劑中的任一種或組合的手性金屬催化劑進行(lR，2R)-(-)-氯-Ν-(4-甲苯磺酰基-1，2-二苯基乙二胺)(對異丙基苯甲烷)釕；或與對異丙基苯甲烷氯化釕二聚體組合的 (1R，2R) - (-) -Ν-4-甲苯磺酰基-1，2- 二苯基乙二胺。
20.根據前述權利要求中任一項的制備化合物的方法，其中所述轉移氫化使用手性金屬催化劑進行且所述催化劑以約0. 005-約5. 0mol%，約0. 01-約1. Omol %或約0. 05-約`0. 5mol%的量存在。
21.根據前述權利要求中任一項的制備化合物的方法，其中已還原的羥基苯酮形成經由一系列步驟按如下轉化成手性氨基醇的手性醇(a)對所形成的手性醇的羥基進行活化步驟，在所述手性醇上形成活化的醇羥基和活化的酚羥基；(b)對活化的醇羥基進行親核取代；和(c)裂解活化的酚羥基，形成所述手性氨基醇。
22.根據權利要求21的制備化合物的方法，其中所述活化步驟使用磺酰化。
23.根據權利要求21或22的制備化合物的方法，其中所述親核取代使用胺進行。
24.根據權利要求21-23中任一項的制備化合物的方法，其中將已還原的羥基苯酮 (R)-3-(羥基乙基)苯酚(化合物VI)轉化成如下結構(IX)所示的(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚
25. 一種制備式(IX)的(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚的方法，包括(a)使用轉移氫化對1-(3-羥基苯基)乙酮(化合物V)進行不對稱催化還原，形成如下所示的(R)-3-(1-羥基乙基)苯酚(化合物VI)
26. 一種制備(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚(化合物(IX)的方法，包括(a)還原式(V)的1-(3-羥基苯基)乙酮，形成式(VI)的(R)-3-(羥基乙基)苯酚；(b)轉化(R)-3-(羥基乙基)苯酚(化合物VI)，形成(R)-甲磺酸3-(1_甲磺酰氧基乙基)苯基酯；(c)利用二甲胺對活化的醇羥基進行親核取代；和(d)轉化(S)-甲磺酸3-(1-二甲氨基乙基)苯基酯，形成手性⑶-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚。
27.根據權利要求24-26中任一項的方法，其中所得手性(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚(化合物(IX)通過結晶進一步提純。
28.根據權利要求27的方法，其中所述結晶為動力學結晶。
29.根據權利要求21-26、27或28中任一項的制備化合物的方法，其中根據權利要求24、25、26、27或28將已還原的羥基苯酮(R)_3_(羥基乙基)苯酚(化合物VI)轉化成 ⑶-3-(l-二甲氨基乙基)苯酚(化合物(IX)，其中對映體比例(S) (R)為90 10或更高，例如95 5或更高，例如99 1或更高，例如99. 5 0. 5或更高，例如99. 9 0.1或更高。
30.根據前述權利要求中任一項的制備化合物的方法，進一步包括形成其游離堿、鹽或前藥形式的利凡斯的明的步驟。
31.一種制備利凡斯的明的方法，包括 (i)進行權利要求25或26的方法，( )進一步酰化(S)-3-(l-二甲氨基乙基)苯酚(化合物(IX)，形成利凡斯的明，其中所得產物的酚羥基用式C2H5 (CH3) NC (0) X的酰化試劑酰化，其中X為OH或活化基團，例如鹵素，形成N-乙基-N-甲基氨基甲酸[3-[(lS)-l-二甲氨基乙基]苯基]酯，該方法任選進一步包括拆分步驟(ii)的終產物，從而由其(IR)-異構體拆分N-乙基-N-甲基氨基甲酸[3-[(lS)-l-二甲氨基乙基]苯基]酯。
32.根據權利要求31的方法，進一步包括(i)使利凡斯的明與可藥用酸接觸，形成其酸加成鹽；或 ( )將利凡斯的明摻入釋藥產品中；或(iii)使利凡斯的明與可藥用酸接觸，形成其酸加成鹽，并將利凡斯的明摻入釋藥產品。
33.根據權利要求1-20中任一項制備的手性醇在制備用于生產藥物組合物的活性藥物成分原料中的用途。
34.根據權利要求33的化合物用途，其中活性藥物成分原料為(S)-3-(l-二甲氨基乙基)苯酚。
35.根據權利要求34的化合物用途，其中所制備的⑶-3-(l-二甲氨基乙基)苯酚用來形成包含利凡斯的明或重酒石酸利凡斯的明的藥物組合物。
36.(R)-甲磺酸3-(1_甲磺酰氧基乙基)苯基酯或(S)-甲磺酸3-(1_甲磺酰氧基乙基)苯基酯或其混合物。
37.(R)-甲磺酸3-(1-二甲氨基乙基)苯基酯或(S)-甲磺酸3-(1-二甲氨基乙基)苯基酯或其混合物。
38.甲磺酸(R)-3-(1-羥基乙基)苯基酯或甲磺酸(S)-3-(1-羥基乙基)苯基酯或其混合物。
39.甲磺酸(R)-I-(3-羥基苯基)乙基酯或甲磺酸(S)-I-(3-羥基苯基)乙基酯或其混合物。
全文摘要
一種制備旋光化合物的催化方法及其隨后向所需藥物物質的轉化。具體而言，該方法涉及使用不對稱催化還原和轉移氫化制備(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚，從而提供一種形成藥物物質如利凡斯的明和重酒石酸利凡斯的明的改進途徑。
文檔編號C07C269/06GK102264672SQ200980152343
公開日2011年11月30日 申請日期2009年12月23日 優先權日2008年12月24日
發明者C·馬特斯, M·凱塞爾格魯伯, M·福克斯 申請人:諾瓦提斯公司