專利名稱：6-環氨基-2-噻吩基-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]噠嗪和6-環氨基-2-呋喃基-3-(吡啶 ...的制作方法
6-環氨基-2-噻吩基-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]噠嗪和6-環氨基-2-呋喃基-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1， 2-b]噠嗪的衍生物，其制備和治療用途本發明涉及6-環氨基-2-噻吩基-3-(吡啶-4-基)咪唑并[l，2_b]噠嗪和6_環氨基-2-呋喃基-3-(吡啶-4-基)咪唑并[l，2-b]噠嗪的衍生物，其制備和治療用途，其用于治療或預防涉及酪蛋白激酶1 ε和/或酪蛋白激酶IS的疾病。本發明主題為通式(I)化合物
權利要求
1.通式⑴化合物其中-R2為噻吩基或呋喃基，其任選被一個或多個選自鹵素原子和Cp6-烷基的取代基取代；-R3為氫原子或CV3-烷基、-NR4Ii5或CV4-烷基氧基； -A為任選被一個或兩個Ra基團取代的C"-亞烷基； -B為任選被Rb基團取代的CV7-亞烷基；-L為任選被I 。或&基團取代的氮原子，或被Rel基團和&基團或兩個Re2基團取代的碳原子；A和B的碳原子任選被一個或多個彼此相同或不同的&基團取代；定義Ra、Rb和Rc,使得兩個Ra基團可一起形成Cp6-亞烷基；Ra和Rb可一起形成化學鍵或Cp6-亞烷基；Ra和R。可一起形成化學鍵或Cp6-亞烷基；Rb和I 。可一起形成化學鍵或Cp6-亞烷基；&為選自氫原子和CV6-烷基、C3_7-環烷基、C3_7-環烷基-Cu-烷基、C1^6-烷基硫基-Cu-烷基、CV6-烷基氧基-CV6-烷基、C1^6-氟烷基、芐基和羥基-Cu-烷基的基團；Rel為-NR4Ii5基團或任選包括氧原子的環狀單胺，該環狀單胺任選被一個或多個選自氟原子和Cp6-烷基、CV6-烷基氧基和羥基的取代基取代；兩個民2與攜帶它們的碳原子形成任選包括氧原子的環狀單胺，該環狀單胺任選被一個或多個彼此相同或不同的&基團取代；Ci-6~焼基、C3—7_環焼基、C3—7_環焼基"C^6-焼基、C^6- -烷基氧基- Il-6 -烷基、羥基-C 1—6_ 焼基、C^6- 氟烷基或苯基；R4和&彼此獨立地為氫原子或Cy-烷基、C3_7-環烷基或C3_7-環烷基-CV6-烷基； -R7和&彼此獨立地為氫原子或CV6-烷基； 以堿或與酸形成的加成鹽的形式。
2.權利要求1的通式(I)化合物，其特征在于R2為噻吩基，其任選被一個或多個選自鹵素原子和Cp6-烷基的取代基取代。
3.權利要求1的通式(I)化合物，其特征在于 &為呋喃基，其任選被一個或多個Cp6-烷基取代。
4.權利要求1至3中任一項的通式(I)化合物，其特征在于 R3為氫原子或選自CV3-烷基和-NR4Ii5基團的基團，R4和&彼此獨立地為氫原子或Cy-烷基。
5.權利要求1至4中任一項的通式(I)化合物，其特征在于 R7和&為氫原子。
6.權利要求1至5中任一項的通式(I)化合物，其特征在于 -A為任選被一個或兩個Ra基團取代的C"-亞烷基；-B為任選被Rb基團取代的CV7-亞烷基；-L為任選被I 。或&基團取代的氮原子，或被Rel基團和&基團或兩個Re2基團取代的碳原子；A和B的碳原子任選被一個或多個彼此相同或不同的&基團取代；定義Ra、Rb和Rc,使得兩個Ra基團可一起形成Cp6-亞烷基；Ra和Rb可一起形成化學鍵或Cp6-亞烷基；Ra和R。可一起形成化學鍵或Cp6-亞烷基；Rb和I 。可一起形成化學鍵或Cp6-亞烷基；-Rd為選自氫原子和CV6-烷基和羥基-CV6-烷基的基團；-Rel為環狀單胺；-兩個Re2與攜帶它們的碳原子形成單胺，該環狀單胺任選被一個或多個彼此相同或不同的&基團取代；-Rf為CV6-烷基或羥基-CV6-烷基。
7.權利要求1至6中任一項的通式(I)化合物，其特征在于-N-A-L-B-形成的環狀胺為哌嗪基、六氫吡咯并吡咯基、八氫吡咯并吡啶基、二氮雜螺十一烷基或吡咯烷基哌啶基，任選被一個或多個彼此獨立地選自CV6-烷基和羥基-Cu-烷基的基團取代。
8.權利要求1至7中任一項的通式(I)化合物，其特征在于-R2為噻吩-2-基、5-甲基噻吩-2-基、5-氯噻吩-2-基、噻吩-3-基、2，5- 二甲基噻吩-3-基、2，5- 二氯噻吩-3-基、呋喃-2-基、5-甲基呋喃-2-基或呋喃_3_基； -R3為氫原子、甲基或-NH2基團； -R7和&為氫原子；-N-A-L-B-形成的環狀胺為哌嗪-1-基、3-甲基哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、3，3-二甲基哌嗪-1-基、(順式)-3，5_二甲基哌嗪-1-基、4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基、4-(2-羥基-2-甲基丙基)哌嗪-1-基、(順式)-六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2 (IH)-基、(順式)-5-甲基六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2 (IH)-基、八氫-6H-吡咯并[3，4_b]吡啶-6-基、 2,9- 二氮雜螺[5. 5] i^一烷-9-基或4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基；以堿或與酸形成的加成鹽的形式。
9.制備權利要求1的通式(I)化合物的方法，其特征在于將通式(II)化合物與通式 (IIa)的胺反應
10.制備權利要求1的通式(I)化合物的方法，其特征在于將通式(V)化合物與通式 (IIIa)的吡啶衍生物反應
11.制備其中民為氫原子或CV3-烷基的權利要求1的通式(I)化合物的方法，其特征在于將通式(VI)化合物與通式(Via)化合物，以及與其中烷基為Ch6-烷基的氯甲酸烷基酯反應
12.制備權利要求1的通式(I)化合物的方法，其特征在于金屬催化的偶合在通式 ⑴的2-溴-3-吡啶-咪唑并[1，2-b]噠嗪衍生物與通式(Xa)的噻吩基或呋喃基衍生物之間進行，
13.式(II)化合物
14.式(V)化合物
15.式(VIII)化合物
16.式⑴化合物其中R3、A、L、B、R7和&如權利要求1所定義。
17.藥物，特征在于其包含權利要求1至8中任一項的以堿或與藥學上可接受的酸形成的加成鹽的形式的式(I)化合物。
18.藥物組合物，特征在于其包含權利要求1至8中任一項的以堿或與藥學上可接受的酸形成的加成鹽的形式的式(I)化合物，以及至少一種藥學上可接受的賦形劑。
19.權利要求1至8中任一項的通式(I)化合物在制備用于預防或治療睡眠障礙、晝夜節律紊亂、行為障礙、焦慮癥和抑郁癥、與濫用物質依賴有關的疾病、與tau蛋白的高度磷酸化有關的疾病、細胞增殖導致或加劇的疾病，或炎性疾病的藥物中的用途。
全文摘要
本發明涉及通式(I)的6-環氨基-2-噻吩基-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]噠嗪和6-環氨基-2-呋喃基-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]噠嗪的衍生物。本發明還涉及其制備方法和治療用途，其用于治療或預防涉及酪蛋白激酶1ε和/或酪蛋白激酶1δ的疾病。
文檔編號C07D487/04GK102256979SQ200980150497
公開日2011年11月23日 申請日期2009年12月17日 優先權日2008年12月19日
發明者塞西爾.恩古哈德, 帕斯卡爾.喬治, 弗雷德里克.普奇, 米雷爾.塞夫林, 蔣渝麟, 趙秋霞, 阿蘭.圭菲爾 申請人:賽諾菲