專利名稱：哌嗪鹽及其制備方法
技術領域：
本發明涉及新的反式{4- {2- [4- (2，3- 二氯苯基)_哌嗪基]-乙基} _環己胺二鹽酸鹽一水合物及其制備方法。
背景技術：
根據本發明的反式{4- {2- [4- (2，3- 二氯苯基)_哌嗪基]-乙基} _環己胺二鹽酸鹽一水合物是制備作用于d3/D2受體的大量化合物的關鍵中間體。類似的化合物描述在匈牙利專利說明書 No. P0103988 和 P0302451 及 Bioorg. Med. Chem. Lett. EN ；7 ；18 ；1997 2403-2408 中。匈牙利專利說明書NO.P0103988公開了一種制備反式{4-{2<4_(2，3_ 二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環己胺二鹽酸鹽的反應路線。根據在實施例1中描述的制備方法，將2，3- 二氯苯基-哌嗪和反式2- {1-[4- (N-叔丁氧基羰基)-氨基]-環己基}-乙醛溶解，并在三乙氧基硼氫化鈉的存在下，在二氯甲烷中偶聯，得到反式N-{4-{244-(2， 3- 二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環己基}-氨基甲酸叔丁酯。然后，根據在實施例2 中描述的方法，在乙酸乙酯中，用鹽酸除去保護基。反式N-{4-{244-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環己基}-氨基甲酸叔丁酯或反式N- {4- {2- [4- (2，3- 二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環己基}-胺二鹽酸鹽的產率數據都沒有描述。上述方法的缺點是當由相應反式2-{1-[4-(Ν-叔丁氧基羰基)_氨基]-環己基}-乙酸酯制備反式2- {1- [4- (N-叔丁氧基羰基)-氨基]-環己基}-乙醛時，該反應可以在低于700C的溫度下進行，而產率僅55% (Stemp等人，J. Med. Chem. 2000. Vol. 43，No. 9， p. 7878-7885)。然而，使用上述操作溫度和非常危險的二異丁基氫化鋁意味著工業規模存在技術問題，因此，該反應只可以在附加設備中和在極端條件下進行。公開在上述提及的Bioorg. Med. Chem. Lett. EN ；7 ；18 ； 19972403-2408 文獻中的方法由八個反應步驟組成，化合物僅僅被一般性提及，而沒有任何表征特征。八個步驟的方法似乎很麻煩、花費高且很危險，特別是以工業規模進行時。我們的目標是提供一種安全和工業規模容易控制的制備反式N-{4-{244_(2， 3- 二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環己胺關鍵中間體的方法，通過該方法可以經由簡單反應步驟以良好的產率制備，而沒有使用極端的反應條件和附加設備。發明概述在我們的試驗過程中，我們令人驚奇地發現，從反式2-{1-(4-Ν-[叔丁氧基羰基]-氨基)_環己基}_乙酸酯開始和使用根據本發明的經濟方法，可以通過四個容易進行且經濟的合成步驟以高純度按工業規模制備反式4-{2-[442，3-二氯苯基)-哌嗪-ι-基]-乙基}_環己胺二鹽酸鹽一水合物，其中進行的所有步驟都可以具有良好的產率。在第一個反應步驟中，通過使用硼氫化鈉和三氯化鋁，定量地將反式 2-{l44-[N-叔-丁氧基羰基]-氨基)-環己基}-乙酸酯轉化成反式-2-{l44-(N-叔丁氧基羰基]]-氨基]-環己基}_乙醇。在接下來的反應步驟中，使在步驟1中獲得的反式2-{l44-(N-叔丁氧基羰基)_氨基]-環己基}_乙醇與甲磺酰氯反應，得到甲磺酰酯0^^1^切10，然后在酸結合劑的存在下，該甲磺酰酯與2，3-二氯苯基哌嗪反應。在最后的步驟中，在簡單反應條件下，在40-100°C的溫度下，在水/鹽酸/甲醇的混合物中， 除去保護基，以非常高的純度和良好的產率得到反式N-{4-{244-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-ι-基]-乙基}-環己胺二鹽酸鹽一水合物。
發明詳述 在第一個反應步驟中，使反式2- {1- [4- (N-叔丁氧基羰基)-氨基]-環己基}-乙酸酯轉化成反式2- {1- [4- (N-叔丁氧基羰基)-氨基]-環己基}-乙醇。本領域技術人員熟知上述反應可以只在低溫(_40°C )和在非常危險的氫化鋁鋰的存在下進行。在我們的試驗中，我們令人驚奇地發現，當在0-30°C、優選5-25°C的溫度下，在硼氫化鈉和三氯化鋁的存在下，在醚溶劑(例如THF)中進行該反應時，以幾乎定量的產率獲得反式2-{1-[4-(Ν-叔丁氧基羰基)-氨基]-環己基}-乙醇。在第二個反應步驟中，在酸結合劑的存在下，用甲磺酰氯處理在步驟1中獲得的反式2-{1-[4-(Ν-叔丁氧基羰基)-氨基]-環己基}-乙醇，得到甲磺酰酯。任選地，該反應可以在不分離起始反式2-{1-[4-(Ν-叔丁氧基羰基)-氨基]-環己基}-乙醇的情況下進行。可以在該反應步驟中使用的合適的酸結合劑包括惰性有機堿，優選惰性有機胺，更優選三乙胺。可以使用的合適的溶劑包括惰性水不混溶性溶劑，例如甲苯、二氯甲烷、氯苯或二甲苯，優選二氯甲烷。該反應的效率幾乎是定量的。在接下來的步驟中，在酸結合劑的存在下，使反式2-{1-[4-(Ν-叔丁氧基羰基)_氨基]-環己基}_乙基甲磺酸酯與2，3_二氯苯基-哌嗪反應，得到反式{4-[244-(2， 3- 二氯苯基)_哌嗪-1-基]-乙基]-環己基}_氨基甲酸叔丁酯。作為任選的路線，該反應可以在不分離起始反式2- {1- [4- (N-叔丁氧基羰基)-氨基]-環己基}-乙基甲磺酸酯的情況下進行。作為酸結合劑堿金屬堿，使用例如堿金屬碳酸鹽(alkali carbonate)，優選碳酸鉀。可以在該反應步驟中使用的合適的溶劑包括惰性水不混溶性溶劑，例如甲苯、二氯甲烷、氯苯或二甲苯，優選二氯甲烷。產率高于80%。在本發明的一個優選的實施方案中，上述三個反應步驟減少為一個步驟，該反應是在一個反應容器中，在不分離中間體化合物的情況下進行的。在這種情況下，不必清洗在費用大的分離步驟中的裝置。以這種方法，基于起始原料計，總產率高于70%，因此提高了該方法的經濟效率。在最后一個反應步驟中，在40-400°C、優選45-50°C的溫度下，在含水鹽酸和甲醇的混合物中除去N-叔丁氧基羰基保護基，得到結晶產物，其被證實是反式 N-{4-{244-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}_環己基}_胺的新的二鹽酸鹽一水合物。我們令人驚奇地發現，在水的存在下進行該反應，以高純度幾乎定量地獲得反式 N- {4- {2- W- (2，3- 二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環己基}-胺二鹽酸鹽一水合物，產率高于99%。通過下述非限制性實施例闡述本發明。實施例1反式2- {1- [4- (N-叔丁氧基羰基)-氨基]-環己基}-乙酸酯的制備
給500ml的四頸燒瓶裝入40g(0，18mol)的反式2_[1_ (4_氨基]-環己基)-乙酸乙酯和160ml的二氯甲烷，然后加入18，2g(0, 18mol)的三乙胺。將得到的反應混合物冷卻至5-10°C的溫度，然后在氮氣下，加入40，0g(0，18mol)的二(叔丁基)二碳酸酯在IOOml 的二氯甲烷中的溶液1小時，同時攪拌。接著，將該反應混合物溫熱至室溫，并攪拌，直到反應進行。在反應完成之后，加入IOOg的5%含水碳酸鈉，分離相。用50ml的水洗滌有機層， 在分離后，用Na2SO4干燥有機層，并在真空中濃縮濾液至40ml。將得到的濃的結晶懸浮液傾倒入大盤中，并在紅外線燈下，在至多35°C下干燥。按這種方法，得到47，9g的標題化合物。產率93%熔點73-74°C。實施例2反式2-{1-[4-(Ν-叔丁氧基羰基)_氨基]-環己基}乙醇的制備給500ml的四頸燒瓶裝入40g(0，18mol)的反式2_[1_ (4_氨基]-環己基)-乙酸乙酯鹽酸鹽和160ml的二氯甲烷。向得到的懸浮液中，加入18，2g(0, 18mol)的三乙胺。將得到的反應混合物冷卻至8-10°C的溫度，并且在氮氣下，加入40，0g(0，185mol)的二(叔丁基)二碳酸酯在IOOml的二氯甲烷中的溶液1小時，同時攪拌。接著，將該反應混合物加熱至22-25°C的溫度，并攪拌，直到反應進行。在反應完成之后，加入IOOg的5%含水碳酸鈉，分離相。用50ml的水萃取有機層，在分離后，用Na2SO4干燥有機層，并在真空中濃縮濾液。將得到的反式2-{1-[4-(Ν-叔丁氧基羰基)-氨基]-環己基}-乙酸乙酯溶于460ml 的四氫呋喃中，然后在氮氣下，在25°C下，加入13，68g(0，36mol)的硼氫化鈉。在攪拌下， 在氮氣下，在18_22°C的溫度下，向該反應混合物中滴加24，Og (0, 18mol)的氯化鋁在250ml 無水四氫呋喃中的溶液1小時，然后再將該混合物攪拌2小時。在反應完成之后，將該混合物冷卻至5-10°C的溫度，并加入650ml的水和600ml的甲苯。然后，通過加入40_45ml的濃鹽酸調節PH至3-4，并在20-25°C的溫度下，持續攪拌1小時。分離相，用50ml的甲苯萃取水層，用3X150ml的水洗滌合并的有機層，并在真空中干燥。按這種方法，得到41，Ig的標題化合物。產率94%熔點101-103"C。實施例3反式2-{1-[4-(Ν-叔丁氧基羰基)-氨基]-環己基}乙基甲磺酸酯的制備在攪拌下，在20-25°C的溫度下，將37g(0，15mol)的反式2-{1-[4_(Ν-叔丁氧基羰基)_氨基]-環己基}_乙醇溶于360ml的二氯甲烷中，并加入19，6g(0, 19mol)的三乙胺。將得到的溶液冷卻至0-5°C的溫度，滴加40，Og(0，185mol)的二(叔丁基)二碳酸酯在 IOOml的二氯甲烷中的溶液1小時。然后，再繼續攪拌1小時，同時將溫度保持在0-5°C，通過加入三乙胺將PH保持在8-9。在反應完成之后，加入450ml的水，在攪拌15分鐘之后，分離相。用30ml的二氯甲烷萃取水相，然后，用3X300ml的水洗滌合并的有機相，并在真空中濃縮二氯甲烷溶液。按這種方法，得到46，2g的標題化合物。產率90%
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熔點112-113°C。實施例4反式N-叔丁氧基羰基-4- {2- [4- (2，3_ 二氯苯基)_哌嗪基]-乙基} _環己胺的制備將48g (0，15mol)的反式2_ {1_ [4_ (N-叔丁氧基羰基)_氨基]_環己基} _乙基甲磺酸酯懸浮在800ml的乙腈中。向得到的懸浮液中，加入75g(0，28mol)的1_2，3_ 二氯苯基)哌嗪鹽酸鹽和71，8g(0，56mol)的碳酸鉀，將該反應混合物加熱回流和攪拌15-17小時。在反應完成之后，將該混合物冷卻至45-50°C的溫度，加入900ml的水。在攪拌下，使溫度達到室溫，并再繼續攪拌1，5小時。過濾分離的產物，用水洗滌，直到pH中性。然后，加入400ml的水和7ml的濃鹽酸溶液，并在20_25°C的溫度下，攪拌該混合物2小時，過濾，然后用15-20ml的水洗滌。向得到的粗產物中，加入MOml的乙腈，將反應混合物加熱回流和攪拌15分鐘。將該混合物冷卻至0-5°C的溫度，并繼續攪拌1小時，同時將溫度保持在該水平。過濾沉淀的產物，用IOml的冷乙腈洗滌，并干燥。按這種方法，得到54，7g的標題化合物。產率80%熔點150-154"C。實施例5反式N-叔丁氧基羰基-4- {2- [4- (2，3_ 二氯苯基)_哌嗪基]-乙基} _環己胺的制備在氮氣下，在25°C的溫度下，給11的四頸圓底燒瓶裝入42，9g(0，15mol)的反式 2-{1-[4-(Ν-叔丁氧基羰基)-氨基]-環己基}-乙酸乙酯和400ml的四氫呋喃，向得到的溶液中，加入11，4g(0, 3mol)的硼氫化鈉。在氮氣下，在18_22°C的溫度下，向攪拌反應混合物中，滴加20，0g(0，15mol)的氯化鋁在225ml的無水四氫呋喃中的溶液1小時，然后，再繼續攪拌2小時。在反應結束之后，將該混合物冷卻至5-10°C的溫度，加入650ml的水，接著加入450ml的甲苯，通過加入30-40ml的濃鹽酸將pH調節至3_4。在20-25°C的溫度下，繼續攪拌1小時。分離相，用50ml的甲苯萃取水層，用3X150ml的水洗滌合并的有機層，并在真空中將其濃縮至約50ml體積。在20-20°C的溫度下，向該濃的攪拌溶液中加入360ml 的二氯甲烷和19，6g(0, 19mol)的三乙胺。然后，將該溶液冷卻至0_5°C的溫度，經1小時滴加19，7g(0, 17mol)的甲磺酰氯在90ml的二氯甲烷中的溶液，再攪拌該反應混合物1小時。 通過加入三乙胺將PH保持在8-9。在反應完成之后，加入450ml的水，并攪拌該混合物15 分鐘，之后分離相。用30ml的二氯甲烷萃取水層，然后，用3X300ml的水洗滌合并的有機層。在真空下，濃縮二氯甲烷溶液至約70ml體積，然后，加入900ml的乙腈，并在真空下，蒸餾出約80-100ml的溶劑。將得到的殘余物冷卻至20-25°C的溫度，加入75g(0J8mol)的 1-(2,3- 二氯苯基)_哌嗪鹽酸鹽和71，8g(0, 56mol)的碳酸鉀，然后，將該混合物加熱回流和攪拌15-16小時。在反應結束之后，將該混合物冷卻至45-50°C的溫度，加入900ml的水， 然后將該攪拌混合物冷卻至室溫。再繼續攪拌1. 5小時，在此期間將溫度保持在該水平。 過濾出得到的產物，用水洗滌，直到PH中性，然后，加入400ml的水和7ml的濃鹽酸的溶液。 在20-25°C的溫度下攪拌2小時之后，過濾得到的產物，并用水洗滌。向得到的粗產物中， 加入MOml的乙腈，并將得到的混合物加熱回流和攪拌15分鐘，然后冷卻至0-5°C的溫度。再繼續攪拌1小時，保持溫度在0-5°C。過濾出沉淀的產物，并用IOml的冷乙腈洗滌，之后干燥。按這種方法，得到51，3g的標題化合物。產率75%熔點150-154"C。實施例6反式N-叔丁氧基羰基-4- {2- [4- (2，3_ 二氯苯基)_哌嗪基]-乙基} _環己胺的制備給500ml的四頸圓底燒瓶裝入40g(0. 18mol)的反式2_[1_ (4_氨基環己基)-乙酸乙酯鹽酸鹽和160ml的二氯甲烷，向得到的懸浮液中，加入18. 2g(0. 18mol)的三乙胺。將得到的混合物冷卻至0-10°C的溫度，在氮氣下，在攪拌下，加入40. Og(0. 185mol)的二(叔丁基二碳酸酯)在IOOml的二氯甲烷中的溶液1小時。接著，將該反應混合物加熱至20-25°C 的溫度，并繼續攪拌，直到反應進行。在反應完成之后，加入IOOg的5%碳酸鈉水溶液，之后，分離相。用50ml的水萃取有機層，在分離之后，在Na2SO4I干燥有機層，并在真空下除去溶劑。將得到的反式2-{1-[Ν-叔丁氧基羰基)-氨基]-環己基}_乙酸乙酯溶于468ml 的四氫呋喃中，然后在氮氣下，在25°C的溫度下，加入13.68g(0，36mol)的硼氫化鈉。在 18-22°C的溫度下，向攪拌反應混合物中，歷經1小時滴加M.0g(0. 18mol)的氯化鋁在 270ml的無水四氫呋喃中的溶液，繼續攪拌約2小時。然后，將該反應混合物冷卻至5-10°C 的溫度，加入650ml的水和600ml的甲苯，通過加入濃鹽酸將pH調節至3_4。在20-25°C 的溫度下攪拌1小時之后，分離相，并用50ml的甲苯萃取水層。用3X150ml的水洗滌合并的有機萃取物，并在真空下，將該混合物濃縮至60ml體積。在20-25°C的溫度下，向攪拌的濃溶液中，加入430ml的二氯甲烷和23.5g(0.23mol)的三乙胺。將得到的溶液冷卻至 0_5°C的溫度，經1小時滴加23. 6g(0. 2mol)的甲磺酰氯在IlOml的二氯甲烷中的溶液。攪拌該反應混合物1小時，同時保持溫度在0-5°C。通過加入三乙胺將pH保持在8-9。在反應結束之后，加入500ml的水，并在攪拌15分鐘之后，分離相。用50ml的水萃取水層，并用 3X300ml的水洗滌合并的有機層。在真空下，將二氯甲烷溶液濃縮至約80ml體積，加入11 的乙腈，然后，在真空下，蒸餾約SO-IOOml的溶劑。將得到的混合物冷卻至20-25°C的溫度， 加入80g(0. 3mol)的1-(2,3- 二氯苯基)_哌嗪和82. 8g(0. 6mol)的碳酸鉀。將該反應混合物加熱回流和攪拌15-17小時。然后，將該混合物冷卻至45-50°C，在攪拌下加入11的水，將該混合物冷卻至室溫，再繼續攪拌1. 5小時。過濾沉淀的產物，用水洗滌，直到pH中性，并加入400ml的水和7ml的濃鹽酸的溶液。在20_25°C的溫度下，攪拌得到的混合物2 小時，過濾產物，并用水洗滌。向得到的粗產物中加入600ml的乙腈，并將得到的混合物在回流下攪拌15分鐘，然后冷卻至0-5°C，再繼續攪拌1小時。過濾沉淀的產物，用IOml的冷乙腈洗滌，并干燥。按這種方法，得到57，5g的標題化合物。產率70%熔點150-154"C。實施例7
反式4- {2- [- (2，3- 二氯苯基)-哌嗪基]-乙基} _環己胺二鹽酸鹽一水合物的制備給500ml的3頸圓底燒瓶中裝入22g(0，05mol)的反式N-叔丁氧基羰基-4- {2- [4- (2，3- 二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環己胺和150ml的乙醇。向該攪拌混合物中，加入37，2ml濃鹽酸在113ml的水中的溶液，并將該混合物加熱至45_50°C的溫度，繼續攪拌2小時，同時保持相同的溫度。在反應結束之后，蒸餾出120-140ml的含水甲醇，將得到的混合物冷卻至室溫，并在攪拌下進一步冷卻至5-10°C的溫度，繼續在相同的溫度下攪拌1小時。過濾沉淀的產物，并干燥。按這種方法，得到21，5g的標題化合物。產率94%熔點高于310°C (分解)。
權利要求
1.反式N-{4- {2- [4- (2，3- 二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環己胺二鹽酸鹽一水合物。
2.反式N-{4- {2- [4- (2，3- 二氯苯基)_哌嗪基]-乙基} _環己胺二鹽酸鹽一水合物的制備方法，其特征在于a)使反式2-{1-[4-(Ν-叔丁氧基羰基)氨基]-環己基}_乙酸酯與硼氫化鈉和三氯化鋁反應，得到反式2- {1-[4- (N-叔丁氧基羰基)-氨基]-環己基}-乙醇；b)在酸結合劑的存在下，使得到的反式2-{1-[4-(Ν-叔丁氧基羰基)-氨基]-環己基}-乙醇與甲磺酰氯反應，得到反式2-{1-[4-(Ν-叔丁氧基羰基)-氨基]-環己基}-乙基甲磺酸酯；c)在酸結合劑的存在下，使得到的反式2-{1-[4-(Ν-叔丁氧基羰基)-氨基]-環己基}-乙基甲磺酸酯與2，3_ 二氯苯基-哌嗪反應，得到反式2-{1-[4-(Ν-叔丁氧基羰基)_氨基]-環己基}_氨基甲酸叔丁酯；d)在含水鹽酸/甲醇的混合物中，將得到的反式2-{1-[4-(Ν-叔丁氧基羰基)-氨基]-環己基}-氨基甲酸叔丁酯加熱至40-100°C的溫度，得到反式N-{4-{2-W-(2，3-二氯苯基)哌嗪-ι-基]-乙基}_環己胺二鹽酸鹽一水合物。
3.根據權利要求2的方法，其特征在于步驟a)和b)是在不分離得到的中間體化合物下進行的。
4.根據權利要求2的方法，其特征在于在步驟b)中，使用有機胺作為酸結合劑。
5.根據權利要求4的方法，其特征在于在步驟b)中，使用三乙胺作為酸結合劑。
6.根據權利要求2的方法，其特征在于在步驟c)中，使用堿金屬碳酸鹽作為酸結合劑。
7.根據權利要求2的方法，其特征在于在步驟d)中，在45-50°C的溫度下進行加熱。
全文摘要
本發明涉及新的反式N-{4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環己胺二鹽酸鹽一水合物及反式N-{4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環己胺二鹽酸鹽一水合物的制備方法，所述方法包括步驟a)使反式2-{1-[4-(N-叔丁氧基羰基)氨基]-環己基}-乙酸酯與硼氫化鈉和三氯化鋁反應，得到反式2-{1-[4-(N-叔丁氧基羰基)-氨基]-環己基}-乙醇；b)在酸結合劑的存在下，使得到的反式2-{1-[4-(N-叔丁氧基羰基)-氨基]-環己基}-乙醇與甲磺酰氯反應，得到反式2-{1-[4-(N-叔丁氧基羰基)-氨基]-環己基}-乙基甲磺酸酯；c)在酸結合劑的存在下，使得到的反式2-{1-[4-(N-叔丁氧基羰基)-氨基]-環己基}-乙基甲磺酸酯與2，3-二氯苯基-哌嗪反應，得到反式2-{1-[4-(N-叔丁氧基羰基)-氨基]-環己基}-氨基甲酸叔丁酯；d)在含水鹽酸/甲醇的混合物中，將得到的反式2-{1-[4-(N-叔丁氧基羰基)-氨基]-環己基}-氨基甲酸叔丁酯加熱至40-100℃的溫度，得到反式N-{4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]-乙基}-環己胺二鹽酸鹽一水合物。
文檔編號C07D295/135GK102256953SQ200980150465
公開日2011年11月23日 申請日期2009年12月17日 優先權日2008年12月17日
發明者B·朱哈茲, E·阿蓋恩切森格, F·西部克, I·瓦高, J·加蘭博斯, K·諾拉迪, L·茲布拉 申請人:吉瑞工廠