專利名稱：新型三環衍生物或其藥物可接受的鹽、其制備方法和含有它們的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及具有優異的聚(ADP-核糖)聚合酶抑制活性的新型三環衍生物或其藥物可接受的鹽、其制備方法和含有它們的藥物組合物。
背景技術：
聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)是一種在細胞核中的酶，在大多數真核細胞中都有發現，它使用煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)作為底物催化ADP-核糖單元轉移到核受體蛋白，并誘導從線性結合的蛋白支化的同源-ADP-核糖聚合物的形成。PARP由7種同工酶組成，包括 PARP-I、PARP-2、PARP-3、PARP-4 (Vault-PARP)、端錨聚合酶如 PARP-5 (TANK-I、 TANK-2 和 TANK-3)、PARP-7 和 PARP-10[de la Lastra CA.等人，Curr Pharm Des. , 13(9), 933 962，2007]。其中，核心酶聚(ADP-核糖)聚合酶_1 (PARP-I)是主要的酶，占大腦中聚 (ADP-核糖)聚合酶的 97% [Strosznajder R. P.等人，Mol Neurobiol.，31，(1-3)，149 167，2005]。在PARP、尤其是PARP-I的眾多功能中，主要功能是促進ADP-核糖基化引起的 DNA修復并調控DNA修復蛋白的數量。在DNA損傷規模龐大的細胞中的PARP活化導致NDA+ 濃度的顯著降低和相當缺乏。PARP-I是116kDa的核蛋白，包括三個結構域，其中包括含有兩個鋅指的N-端DNA結合域、自動修改結構域和C-端催化結構域。聚(ADP-核糖)聚合酶合成聚(ADP-核糖)，后者是具有分支結構的聚合物，可以由200或更多個ADP-核糖單元組成。可以直接或間接地包含聚(ADP-核糖)蛋白受體，從而維持DNA的完整性。這些包括組蛋白、拓撲異構酶、DNA和RNA聚合酶、DNA連接酶以及Ca2+和Mg2+依賴性核酸內切酶。 PARP蛋白在許多組織中表達，在免疫系統、心臟、大腦和微生物細胞株中以特別高的濃度表達。盡管具有最低PARP活性的PARP蛋白在一般生物條件下的確存在，但是當DNA損傷時， PARP活性提高達到500倍以上。在接觸化療、電離輻射、氧自由基或一氧化氮(NO)之后的DNA衰減造成聚 (ADP-核糖)反應產物的PARP活化和形成。在放療或化療誘發的DNA損傷中，細胞的ADP-核糖的傳遞過程可能會對各種類型癌癥治療過程中出現的抵抗力起貢獻，因為這與受損DNA 的修復相關聯。因此，PARP抑制可以延緩細胞中DNA損傷的修復并可以增強癌癥治療的抗癌作用。此外，最近有報道稱，與端粒蛋白TRF-I結合的端錨聚合酶是端粒長度的負調控因子，具有與PARP顯著同源的催化結構域，并具有體外PARP活性。此外，已經有人指出，人細胞中的端粒功能可以由聚ADP核糖基化調整。PARP抑制劑適于用作功能研究的手段，從而在用端錨聚合酶調節端粒活性時調控端粒的長度[BA.等人，Int J Biochem Cell Biol.， 37，1043 1053,2005]。例如，PARP抑制劑通過縮短永生化癌細胞的生命周期可以用于癌癥治療，或者由于端粒長度和細胞衰老之間的關系而可以用作細胞生命周期調控劑或抗衰老藥。另據報道，PARP抑制可以增強腦損傷的抵抗力。缺血性腦損傷是由聚(ADP-核糖)聚合酶活性介導的NAD+枯竭產生的并造成能源缺乏[Endres M.等人，J. Cereb BloodFlow Metab.，17 (11)，1143 1151,1997]。關于腦缺血，根據DNA損傷的PARP活化對誘導癲癇、腦損傷和神經退行性疾病的細胞凋亡起作用。細胞凋亡被認為是由于能源降低產生的，而能源降低相應于因受酶催化的PARP反應引起的NAD+消耗，并且DNA損傷是由于生成的過量一氧化氮引起的，因為一氧化氮合成酶被從去極化的神經末梢釋放的谷氨酸開始的產物活化。神經元中的缺氧引起中風或缺血性腦損傷，然后神經元釋放出大量的谷氨酸鹽。 過量的谷氨酸鹽導致N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)、α -氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸(AMPA)、kainate和代謝型谷氨酸受體(MGR)的過度刺激(興奮性毒性)，從而打開離子通道并允許未調控的離子流動(例如，允許Ca2+和Na+進入細胞，導致K+從細胞釋放出來)，造成神經元過度刺激。過度刺激的神經元造成谷氨酸鹽的更多釋放，產生反饋回路或多米諾效應，最終通過蛋白酶、脂肪酶和自由基的產生引起細胞損傷或死亡。谷氨酸受體的過度活化與多種神經性疾病有關，包括癲癇、中風、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎縮側索硬化癥(ALS)、亨廷頓氏癥、精神分裂癥、慢性疼痛、缺血癥、缺氧后神經元損傷、外傷和神經損傷。PARP抑制劑不僅可以用于治療中樞神經系統疾病，而且可以用于治療由于總坐骨神經的慢性壓迫性損傷(CCI)所引起的周圍神經系統紊亂，如神經性疼痛[Di Cesare Mannelli L.等人，Eur J Neurosci.，26 (4)，820 827，2007]。PARP 抑制劑用于治療神經性疼痛的潛力的確切機制尚未完全解釋，但正在積極考慮。PARP抑制劑也對炎性癥狀如關節炎的治療起作用[SzabC.等人，Proc. Natl. Acid. Sci. USA 95 (7)，3867 3872，1998]。對于炎癥反應至關重要的許多基因的誘發表達包括聚(ADP-核糖)的合成。PARP抑制劑抑制巨噬細胞、來自P-型選擇素的誘導型一氧化氮合成酶(iNOS)以及內皮細胞上的細胞間粘附分子-I(ICAM-I)的形成。上述活性是PARP 抑制劑產生強抗炎作用的基礎。此外，PARP抑制可以通過防止中性粒細胞易位和浸潤到受損的組織而減少壞死。因此，PARP抑制劑適用于治療炎性癥狀。PARP 抑制適用于防止心肌缺血癥[SzabC.，Curr Vasc Pharmacol. ,3(3) ,301 303，2005]和再灌注損傷[Zingarelli B. ,Cardiovascular Research，36，205-215，1997]。 據認為，組織損傷的主要原因是在再灌注過程中自由基的形成。在缺血癥和再灌注中，許多生物體中的一些典型ATP下降可能與源于聚(ADP-核糖)轉化的NAD+缺失有關。因此， PARP抑制被預期能夠保持細胞能量水平，并在后來提高損傷后缺血性組織的存活。因此， PARP抑制劑適用于治療心血管疾病。近年來，已經提出PARP抑制劑用于治療糖尿病性神經病變的潛力[Obrosova IG.，Diabetes,54(12),3435-3441，2005]。至今為止，聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的發展已經有如下報道 IN0-1001 (Inotek Pharmaceuticals制)正被研發用于心血管適應癥和用于治療惡性黑色素瘤。AG014699 (Pfizer制)正被研發用于治療惡性黑色素瘤。BS-201和Bs_401 (Bipar Sciences制)正被研發用于治療癌癥和胰腺癌。此外，AstraZeneca正在研發AZD2281 用于治療乳腺癌，MGI Pharma已經對放療和化療的增敏劑進行了研究[News，Nature biotechnology,24(10)，1179 1180,2006]。然而，聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)在神經退行性疾病方面的發展至今為止尚未進行研究，而考慮到改善老齡化人群和改善生命質量，迫切需要這一方面的發展。
因此，迫切需要發展能夠最小化副作用的聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制劑， 特別是在目前情況下對于上述疾病沒有明顯的治療。本發明人研究了可以用于治療源于聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)過度活化的各種疾病的從新型三環衍生物制備的低分子量PARP抑制劑，并證實這種組合物具有優異的 PARP抑制活性，從而完成了本發明。
發明內容
技術問題本發明的目的是提供具有優異的聚(ADP-核糖)聚合酶抑制活性的新型三環衍生物或其藥物可接受的鹽、其制備方法和含有它們的藥物組合物。技術方案為了實現上述目的，本發明提供新型三環衍生物或其藥物可接受的鹽。此外，本發明提供一種新型三環衍生物的制備方法。此外，本發明提供一種含有新型三環衍生物或其藥物可接受的鹽作為活性成分的藥物組合物，用于預防或治療源于聚(ADP-核糖)聚合酶過度活化的疾病。有益效果根據本發明的三環衍生物可以抑制聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的活性，從而可用于預防或治療源于PARP過度活化的疾病，特別是神經性疼痛、神經退行性疾病、心血管疾病、糖尿病性神經病變、炎癥性疾病、骨質疏松癥和癌癥。
圖1是NAD(P)H的量隨本發明一個實施方案的化合物的濃度變化的圖示。圖2是梗死體積隨本發明一個實施方案的化合物的劑量變化的圖示。
具體實施例方式下面，詳細說明本發明。本發明提供新型的化學式1代表的三環衍生物或其藥物可接受的鹽。化學式權利要求
1. 一種化學式1代表的三環衍生物或其藥物可接受的鹽 [化學式1]
2.如權利要求1所述的三環衍生物或其藥物可接受的鹽，其中 Y1和Y2獨立地是H、C1 C5直鏈或支鏈烷基、羥基、C1 C5烷氧基、-C00R1、-NR2R3 或-A-B ；其中 A 是-0-、-CH2-、-CH(CH3) _、-CH = N-或-CONH-； B 是-(CH2) n「Z、- (CH2) n2_NR2R3 或-(CH2) H3-OR1 ； Z是選自以下結構式的一種堿；
3.如權利要求1所述的三環衍生物或其藥物可接受的鹽，其中 Y1和Y2獨立地是H、甲基、乙基、羥基、甲氧基、乙氧基、-COOR1、-NR2R3或-A-B ； 其中 A 是-0-、-CH2-、-CH(CH3) _、-CH = N-或-CONH-； B 是-(CH2) nrZ, - (CH2) n2_NR2R3 或-(CH2) H3-OR1 ； Z是選自以下結構式的一種堿；
4.如權利要求1所述的化學式1代表的三環衍生物或其藥物可接受的鹽，選自1)8-甲氧基-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶-5(6H)_酮；2)10-甲氧基-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)_酮；3)9-甲氧基-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)_酮；4)9-甲基-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6Η)_ 酮;5)5-氧代-1，2，3，4，5，6-六氫苯并[h][l，6]萘啶_9_甲酸乙酯；6)9-甲氧基-1-丙基-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)_酮；7)1-甲基-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶-5(6H)_酮；8)9-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)_酮；9)1-乙基-9-甲氧基-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)_酮；10)1-甲基-9-羥基-1，2，3，4-四氫苯并[h][1,6]萘啶_5(6Η)_酮；11)9-(1-丙基哌啶-4-基氧基)-1,2,3,4-四氫苯并[h][1，6]萘啶-5 (6H)-酮；12)9-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-1,2,3,4-四氫苯并[h][1，6]萘啶-5 (6H)-酮；13)1-甲基-9-(哌啶-4-基氧基)-1，2，3，4-四氫苯并[h][1,6]萘啶_5(6Η)_酮；14)1-甲基-9-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶-5(6H)_ 酮；15)5-氧代-N-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1，2，3，4，5，6-六氫苯并[h] [1,6]萘啶-9-甲酰胺；16)9-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)_酮；17)9-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6Η)_酮；18)9-(2-甲氧基乙氧基)-1，2，3，4_四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)_酮；19)9-[2-(哌嗪-1-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6Η)_酮；20)9-乙氧基-1,2,3,4-四氫苯并[h] [1，6]萘啶-5 (6H)-酮；21)9-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6Η)_酮;22)9-(2-氨基乙氧基)-1,2,3,4-四氫苯并[h][1，6]萘啶-5 (6H)-酮；23)9-[2-(4-苯基哌啶-1-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)_ 酮；24)9-(2-羥基乙氧基)-1,2,3,4-四氫苯并[h][1，6]萘啶-5 (6H)-酮；25)9-苯基乙氧基-1,2,3,4-四氫苯并[h] [1，6]萘啶-5 (6H)-酮；26)9-[2-(二乙基氨基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)_酮；27)9-(2-嗎啉基乙氧基)_1，2，3，4-四氫苯并[h][1,6]萘啶_5(6Η)_酮;28)1，1-二乙基-4-[2-(5-氧代-1，2，3，4，5，6-六氫苯并[h][1,6]萘啶 _9_ 基氧基] 乙基)哌嗪-ι-鐺；29)9-W-(哌啶-1-基)丁氧基]-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6Η)_ 酮;30)1-甲基-9-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶-5(6H)_ 酮；31)9-[2-(二甲基氨基)乙基]-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6Η)_酮；32)8-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1，2，3，4，_四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)_酮；33)9-[3-(二甲基氨基)丙基]-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)_酮；34)8-[2- ( 二甲基氨基)乙氧基]-1，2，3，4，5，6-六氫苯并[h] [1，6]萘啶-9-甲酰胺；35)8-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6Η)_酮；36)8-[3-( 二甲基氨基)丙氧基]-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)_酮；37)8-(二甲基氨基)-1,2,3,4-四氫苯并[h] [1，6]萘啶-5 (6H)-酮；38)8-[1-(二甲基氨基)乙基]-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)_酮；39)8-[1-(甲基氨基)乙基]-1，2，3，4-四氫苯并[h] [1，6]萘啶-5 (6H)-酮；40)8-乙基-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6Η)_ 酮；41)8-[(二甲基氨基)甲基]-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)_酮；42)8-[(二乙基氨基)甲基]-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)_酮；43)8-[(乙基氨基)甲基]-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6Η)_酮；44)8-(吡咯烷-1-基甲基)-1，2，3，4-四氫苯并[h] [1，6]萘啶-5 (6H)-酮；45)8-[(異丙基氨基)甲基]-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)_酮；46)8-[(丙基氨基)甲基]-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)_酮；47)8-{[乙基(甲基)氨基]甲基}-1，2，3，4_四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)_酮；48)8-(哌啶-1-基甲基)-1，2，3，4-四氫苯并[h] [1，6]萘啶-5 (6H)-酮；49)8-(嗎啉基甲基)-1，2，3，4_四氫苯并[h][1,6]萘啶_5(6Η)_酮；50)9-[(二甲基氨基)甲基]-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)_酮；51)8-{[芐基(甲基)氨基]甲基}-1，2，3，4_四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)_酮；52)8-[(甲基氨基)甲基]-1，2，3，4-四氫苯并[h] [1，6]萘啶-5 (6H)-酮；53)8-{[(2_羥基乙基)(甲基)氨基]甲基}-1，2，3，4_四氫苯并[h][l，6]萘啶-5(6H)_ 酮；54)8-{[( 二甲基氨基乙基)(甲基)氨基]甲基}-1，2，3，4_四氫苯并[h] [1,6]萘啶-5(6H)_ 酮；55)8-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6Η)_酮；56)8-[(甲基(丙基)氨基)甲基]-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)_酮；57)3-{甲基[(5-氧代-1，2，3，4，5，6-六氫苯并[h][l，6]萘啶_8_基)甲基]氨基} 丙酸乙酯；58)3-{甲基[(5-氧代-1，2，3，4，5，6-六氫苯并[h][l，6]萘啶_8_基)甲基]氨基} 丙酸；59)8-{[異丙基(甲基)氨基]甲基}-1，2，3，4_四氫苯并[h][1,6]萘啶_5(6H)_酮；60)8-{[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]甲基}-1，2，3，4_四氫苯并[h][l，6]萘啶-5(6H)_ 酮；61)3-[(5-氧代-1，2，3，4，5，6-六氫苯并[h][l，6]萘啶_8_基)甲基氨基]丙酸乙62)8-[(2，2，2_三氟乙基氨基)甲基]-1，2，3，4-四氫苯并[h][1,6]萘啶_5(6H)_酮；63)2-[(5_氧代-1，2，3，4，5，6-六氫苯并[h][l，6]萘啶_8_基)甲基氨基]乙腈；64)8-[(IH-咪唑-1-基)甲基]-1，2，3，4-四氫苯并[h][1,6]萘啶 _5(6Η)_ 酮；65)8-[(IH-吡咯-1-基)甲基]-1，2，3，4-四氫苯并[h][1,6]萘啶 _5(6Η)_ 酮；66)8-[ ( 二甲基氨基)甲基]-1-甲基-1，2，3，4-四氫苯并[h] [1，6]萘啶-5 (6H)-酮；67)1-甲基-8-(吡咯烷-1-基甲基)-1，2，3，4-四氫苯并[h] [1，6]萘啶-5 (6H)-酮；68)8-[ (二乙基氨基)甲基]-1-甲基-1，2，3，4-四氫苯并[h] [1，6]萘啶-5 (6H)-酮；69)1-甲基-8-(哌啶-1-基甲基)-1，2，3，4-四氫苯并[h][1,6]萘啶_5(6Η)_酮；70)1-甲基-8-(嗎啉基甲基)-1，2，3，4_四氫苯并[h][1,6]萘啶_5(6Η)_酮；71)8-{[乙基(甲基)氨基]甲基}-1_甲基-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶-5(6H)_ 酮；72)8-[(二甲基氨基)甲基]-10_甲氧基-1，2，3，4-四氫苯并[h] [1,6]萘啶-5(6H)_ 酮；73)10-甲氧基-8-[(甲基氨基)甲基]-1，2，3，4-四氫苯并[h] [1，6]萘啶-5 (6H)-酮；74)10-甲氧基-8-(嗎啉基甲基)-1,2,3,4-四氫苯并[h] [1，6]萘啶-5 (6H)-酮；75)8-[(乙基氨基)甲基]-10-甲氧基-1，2，3，4-四氫苯并[h] [1，6]萘啶-5 (6H)-酮；76)8-{[乙基(甲基)氨基]甲基}-10_甲氧基-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶-5 (6H)-酮；77)10-甲氧基_8-(吡咯烷-1-基甲基)-1，2，3，4_四氫苯并[h][l，6]萘啶-5(6H)_ 酮；78)10-甲氧基-8-[(4-氧代哌啶-1-基)甲基]-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶-5(6H)_ 酮；79)8-{[4-(羥基亞氨基)哌啶-1-基]甲基}-10-甲氧基-1，2，3，4-四氫苯并[h][1， 6]萘啶-5(6H)_ 酮；80)10-甲氧基_8-[(4-(甲氧基亞氨基)哌啶-1-基)甲基]-1，2，3，4-四氫苯并[h] [1,6]萘啶-5(6H)_ 酮；81)10-甲氧基-8-{[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]甲基}-1，2，3，4_四氫苯并[h] [1,6]萘啶-5(6H)_ 酮；82)8-[ (2，5-二氫-IH-吡咯-1-基)甲基]-10-甲氧基 _1，2，3，4_ 四氫苯并[h] [1， 6]萘啶-5(6H)_ 酮；83)8-{[(2-異丙氧基乙基)(甲基)氨基]甲基}-10_甲氧基-1，2，3，4-四氫苯并[h] [1,6]萘啶-5(6H)_ 酮；84)10-甲氧基-8-(哌啶-1-基甲基)-1，2，3，4-四氫苯并[h][1,6]萘啶_5(6Η)_酮；85)8- {[ (2-氯乙基)(甲基)氨基]甲基}-10-甲氧基-1,2,3,4-四氫苯并[h] [1，6] 萘啶-5(6H)_酮；86)8-[(二乙基氨基)甲基]-10_甲氧基-1，2，3，4-四氫苯并[h] [1,6]萘啶-5(6H)_ 酮；87)8-[(叔丁基氨基)甲基]-10_甲氧基-1，2，3，4-四氫苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)_ 酮；88)8-[(異丙基氨基)甲基]-10_甲氧基-1，2，3，4-四氫苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)_ 酮；89)8-[(環戊基氨基)甲基]-10_甲氧基-1，2，3，4-四氫苯并[h][1,6]萘啶-5(6H)_ 酮；90)8-[(2，6_二甲基嗎啉基)甲基]-10-甲氧基-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶-5(6H)_ 酮；91)N-[(10-甲氧基-5-氧代-1，2，3，4，5，6-六氫苯并[h][1,6]萘啶_8_基)甲基]-N， N-二甲基環戊烷氯化銨；92)8-{[環戊基(甲基)氨基]甲基}-10_甲氧基-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶-5(6H)_ 酮；93)8-{[異丙基(甲基)氨基]甲基}-10_甲氧基-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶-5(6H)_ 酮；94)8- {[ (2-氟乙基)(甲基)氨基]甲基}-10-甲氧基-1,2,3,4-四氫苯并[h] [1，6] 萘啶-5(6H)_酮；95)8-[(IH-四唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氫苯并[h][1,6]萘啶 _5(6Η)_ 酮；96)10-甲氧基-8-[(嗎啉基氨基)甲基]-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶-5(6H)_ 酮；97)10-甲氧基_8-{[甲基(嗎啉基)氨基]甲基}-1，2，3，4_四氫苯并[h][l，6]萘7啶-5(6H)_ 酮；98)(E)-IO-甲氧基-8-[(嗎啉基亞氨基)甲基]-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶-5(6H)_ 酮；99)8-[(二甲基氨基)甲基]-10_羥基-1，2，3，4-四氫苯并[h] [1,6]萘啶-5-(6H)_ 酮；100)8-[(二甲基氨基)甲基]-10_乙氧基-1，2，3，4-四氫苯并[h] [1,6]萘啶-5(6H)_ 酮；101)10-乙氧基-8-(嗎啉基甲基)-1，2，3，4_四氫苯并[h][1,6]萘啶_5(6Η)_酮；102)10-乙氧基-8-(哌啶-1-基甲基)-1，2，3，4-四氫苯并[h][1,6]萘啶_5(6Η)_酮；103)10-乙氧基_8-[(甲基氨基)甲基]-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶-5(6H)_ 酮；104)10-乙氧基_8-[(乙基氨基)甲基]-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶-5(6H)_ 酮；105)8-(羥基甲基)-10-甲氧基-1,2,3,4-四氫苯并[h] [1，6]萘啶-5 (6H)-酮；106)10-甲氧基_8-(硫代嗎啉基甲基)-1，2，3，4_四氫苯并[h][l，6]萘啶-5(6H)_ 酮；107)10-甲氧基-8-[(2-嗎啉基乙基氨基)甲基)-1，2，3，4_四氫苯并[h][l，6]萘啶-5(6H)_ 酮；108)10-甲氧基-8-[(4-嗎啉基哌啶-1-基)甲基]-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶-5(6H)_ 酮；109)8-(氨基甲基)-10_甲氧基-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)_酮；110)8-[(二甲基氨基)甲基)]-10_丙氧基-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶-5(6H)_ 酮；111)8-(嗎啉基甲基)-10_丙氧基-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)_酮；112)8-(氨基甲基)-1，2，3，4-四氫苯并[h] [1，6]萘啶-5 (6H)-酮；113)8-(氨基甲基)-10-乙氧基-1,2,3,4-四氫苯并[h] [1，6]萘啶-5 (6H)-酮；114)8-(氨基甲基)-10-丙氧基-1,2,3,4-四氫苯并[h] [1，6]萘啶-5 (6H)-酮；115)10-甲氧基_8-{[甲基(四氫-2H-吡喃-4-基)氨基]甲基}_1，2，3，4_四氫苯并[h][l，6]萘啶-5(6H)_ 酮；116)8-[(二甲基氨基)甲基]-10-(2-甲氧基乙氧基)-l，2，3，4-四氫苯并[h][l，6] 萘啶-5(6H)_酮；117)10-(2-甲氧基乙氧基)-8-(嗎啉基甲基)-1，2，3，4_四氫苯并[h][l，6]萘啶-5(6H)_ 酮；118)1-[ (10-甲氧基-5-氧代-1，2，3，4，5，6-六氫苯并[h][l，6]萘啶_8_基)甲基氨基]-IH-吡咯-2，5-二酮；119)8-甲氧基-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)-酮鹽酸鹽；120)10-甲氧基-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)-酮鹽酸鹽；121)9-甲氧基-1，2，3，4-四氫苯并[h] [1，6]萘啶-5 (6H)-酮鹽酸鹽；122)9-甲基-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)-酮鹽酸鹽；123)5-氧代-1，2，3，4，5，6-六氫苯并[h][l，6]萘啶_9_甲酸乙酯鹽酸鹽；124)9-甲氧基-1-丙基-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)-酮鹽酸鹽；125)1-甲基-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)-酮鹽酸鹽；126)9-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)-酮鹽酸鹽；127)1-乙基-9-甲氧基-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)-酮鹽酸鹽；128)1-甲基-9-羥基-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)-酮鹽酸鹽；129)9- (1-丙基哌啶-4-基氧基)-1，2，3，4-四氫苯并[h] [1,6]萘啶-5 (6H)-酮二鹽酸鹽；130)9-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)_酮二鹽酸鹽；131)1-甲基-9-(哌啶-4-基氧基)-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6Η)_酮二鹽酸鹽；132)1-甲基-9-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶-5 (6H)-酮二鹽酸鹽；133)5-氧代-N-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1，2，3，4，5，6-六氫苯并[h][1，6]萘啶-9-甲酰胺二鹽酸鹽；134)9-[2- ( 二甲基氨基)乙氧基1-1,2,3,4-四氫苯并[h] [1，6]萘啶-5 (6H)-酮二鹽酸鹽；135)9-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6Η)_酮二鹽酸鹽；136)9- (2-甲氧基乙氧基)-1，2，3，4-四氫苯并[h] [1，6]萘啶-5 (6H)-酮鹽酸鹽；137)9-[2-(哌嗪-1-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)_酮三鹽酸鹽；138)9-乙氧基-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)-酮鹽酸鹽；139)9-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6Η)_酮二鹽酸鹽；140)9- (2-氨基乙氧基)-1，2，3，4-四氫苯并[h] [1，6]萘啶-5 (6H)-酮二鹽酸鹽；141)9-[2-(4-苯基哌啶-1-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫苯并[h][1,6]萘啶-5 (6H)-酮二鹽酸鹽；142)9- (2-羥基乙氧基)-1，2，3，4-四氫苯并[h] [1，6]萘啶-5 (6H)-酮鹽酸鹽；143)9-苯基乙氧基-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)-酮鹽酸鹽；144)9-[2-(二乙基氨基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)_酮二鹽酸鹽；145)9- (2-嗎啉基乙氧基)-1，2，3，4-四氫苯并[h] [1,6]萘啶-5 (6H)-酮二鹽酸鹽；146)1，1-二乙基-4-[2-(5-氧代-1，2，3，4，5，6-六氫苯并[h][1,6]萘啶 _9_基氧基] 乙基)哌嗪-ι-鐺二鹽酸鹽；147)9-[4-(哌啶-1-基)丁氧基]-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶 _5(6Η)_ 酮二鹽酸鹽；148)1-甲基-9-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫苯并[h][1,6]萘啶-5 (6H)-酮二鹽酸鹽；149)9-[2-( 二甲基氨基)乙基]-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5 (6H)-酮二鹽酸^rt.；150)8-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1，2，3，4，-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)_酮二鹽酸鹽；151)9-[3-(二甲基氨基)丙基]-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5 (6H)-酮二鹽酸152)8-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1，2，3，4，5，6-六氫苯并[h] [1,6]萘啶_9_甲酰胺二鹽酸鹽；153)8-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6Η)_酮二鹽酸鹽；154)8-[3- ( 二甲基氨基)丙氧基1-1,2,3,4-四氫苯并[h] [1，6]萘啶-5 (6H)-酮二鹽酸鹽；155)8- ( 二甲基氨基)-1，2，3，4-四氫苯并[h] [1，6]萘啶-5 (6H)-酮鹽酸鹽；156)8-[1-(二甲基氨基)乙基]-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5 (6H)-酮二鹽酸^rt.；157)8-[1-(甲基氨基)乙基]-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)-酮二鹽酸^rt.；158)8-乙基-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)-酮鹽酸鹽；159)8-[(二甲基氨基)甲基]-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5 (6H)-酮二鹽酸^rt.；160)8-[(二乙基氨基)甲基]-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5 (6H)-酮二鹽酸161)8-[(乙基氨基)甲基]-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)-酮二鹽酸鹽；162)8-(吡咯烷-1-基甲基)-1，2，3，4_四氫苯并[h][1,6]萘啶_5 (6H)-酮二鹽酸鹽；163)8-[(異丙基氨基)甲基]-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)-酮二鹽酸^rt.；164)8-[(丙基氨基)甲基]-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)-酮二鹽酸鹽；165)8-{[乙基(甲基)氨基]甲基}-1，2，3，4_四氫苯并[h][1,6]萘啶_5(6H)_酮二鹽酸鹽；166)8-(哌啶-1-基甲基)-1，2，3，4-四氫苯并[h] [1，6]萘啶-5 (6H)-酮二鹽酸鹽；167)8-(嗎啉基甲基)-1，2，3，4_四氫苯并[h] [1,6]萘啶_5(6Η)_酮二鹽酸鹽；168)9-[(二甲基氨基)甲基]-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5 (6H)-酮二鹽酸^rt.；169)8-{[芐基(甲基)氨基]甲基}-1，2，3，4_四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)_酮二鹽酸鹽；170)8-[(甲基氨基)甲基]-1，2，3，4-四氫苯并[h] [1，6]萘啶-5 (6H)-酮二鹽酸鹽；171)8-{[(2_羥基乙基)(甲基)氨基]甲基}-1，2，3，4_四氫苯并[h][l，6]萘啶-5 (6H)-酮二鹽酸鹽；172)8-{[(2-(二甲基氨基乙基)(甲基)氨基]甲基}-1，2，3，4_四氫苯并[h][l，6] 萘啶-5 (6H)_酮三鹽酸鹽；173)8-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1，2，3，4-四氫苯并[h] [1,6]萘啶_5(6H)_酮三鹽酸鹽；174)8-[(甲基(丙基)氨基)甲基]-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)_酮二鹽酸鹽；175)3-{甲基[(5-氧代-1，2，3，4，5，6-六氫苯并[h] [1,6]萘啶_8_基)甲基]氨基}丙酸乙酯二鹽酸鹽；176)3-{甲基[(5-氧代-1，2，3，4，5，6-六氫苯并[h] [1,6]萘啶_8_基)甲基]氨基}丙酸二鹽酸鹽；177)8-{[異丙基(甲基)氨基]甲基}-1，2，3，4_四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)_酮二鹽酸鹽；178)8-{[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]甲基}-1，2，3，4_四氫苯并[h][l，6]萘啶-5 (6H)-酮二鹽酸鹽；179)3-[(5-氧代-1，2，3，4，5，6-六氫苯并[h][l，6]萘啶_8_基)甲基氨基]丙酸乙酯二鹽酸鹽；180)8-[ (2，2，2-三氟乙基氨基)甲基]-1，2，3，4-四氫苯并[h] [1，6]萘啶-5 (6H)-酮二鹽酸鹽；181)2-[(5_氧代-1，2，3，4，5，6-六氫苯并[h][l，6]萘啶_8_基)甲基氨基]乙腈二鹽酸鹽；182)8-[(1H-咪唑-1-基)甲基]-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6Η)_酮鹽酸183)8-[(IH-吡咯-1-基)甲基]-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6Η)_酮鹽酸184)8-[(二甲基氨基)甲基]-1-甲基-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)_酮二鹽酸鹽；185)1-甲基_8-(吡咯烷-1-基甲基)-1，2，3，4_四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)_酮二鹽酸鹽；186)8-[(二乙基氨基)甲基]-1-甲基-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)_酮二鹽酸鹽；187)1-甲基-8-(哌啶-1-基甲基)-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6Η)_酮二鹽酸鹽；188)1-甲基-8-(嗎啉基甲基)-1，2，3，4-四氫苯并[h] [1，6]萘啶-5 (6H)-酮二鹽酸^rt.；189)8-{[乙基(甲基)氨基]甲基}-1_甲基-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶-5 (6H)-酮二鹽酸鹽；190)8-[(二甲基氨基)甲基]-10_甲氧基-1，2，3，4-四氫苯并[h] [1,6]萘啶-5 (6H)-酮二鹽酸鹽；191)10-甲氧基-8-[(甲基氨基)甲基]-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)_酮二鹽酸鹽；192)10-甲氧基-8-(嗎啉基甲基)-1，2，3，4-四氫苯并[h][1,6]萘啶_5(6Η)_酮二鹽酸鹽；193)8-[(乙基氨基)甲基]-10-甲氧基-1，2，3，4-四氫苯并[h] [1，6]萘啶-5 (6H)-酮二鹽酸鹽；194)8-{[乙基(甲基)氨基]甲基}-10_甲氧基-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶-5(6H)_ 酮；195)10-甲氧基_8-(吡咯烷-1-基甲基)-1，2，3，4_四氫苯并[h][l，6]萘啶-5 (6H)-酮二鹽酸鹽；196)10-甲氧基-8-[(4-氧代哌啶-1-基)甲基]-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶-5 (6H)-酮二鹽酸鹽；197)8-{[4-(羥基亞氨基)哌啶-1-基]甲基}-10-甲氧基-1，2，3，4-四氫苯并[h] [1,6]萘啶_5 (6H)_酮三鹽酸鹽；198)10-甲氧基-8-[(4-(甲氧基亞氨基)哌啶-1-基)甲基]-1，2，3，4-四氫苯并[h] [1,6]萘啶_5 (6H)_酮三鹽酸鹽；199)10-甲氧基-8- {[ (2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]甲基} -1，2，3，4-四氫苯并[h] [1,6]萘啶_5 (6H)_酮二鹽酸鹽；200)8-[ (2，5- 二氫-IH-吡咯-1-基)甲基]_10_ 甲氧基-1,2, 3,4-四氫苯并[h] [1， 6]萘啶_5 (6H)_酮二鹽酸鹽；201)8-{[(2_異丙氧基乙基)(甲基)氨基]甲基}-10_甲氧基-1，2，3，4-四氫苯并 [h][l，6]萘啶_5 (6H)_酮二鹽酸鹽；202)10-甲氧基-8-(哌啶-1-基甲基)-1，2，3，4-四氫苯并[h] [1,6]萘啶_5(6Η)_酮二鹽酸鹽；203)8-{[(2_氯乙基)(甲基)氨基]甲基}-10_甲氧基-1，2，3，4-四氫苯并[h][1， 6]萘啶_5 (6H)_酮二鹽酸鹽；204)8-[(二乙基氨基)甲基]-10_甲氧基-1，2，3，4-四氫苯并[h] [1,6]萘啶-5 (6H)-酮二鹽酸鹽；205)8-[(叔丁基氨基)甲基]-10_甲氧基-1，2，3，4-四氫苯并[h][1,6]萘啶-5 (6H)-酮二鹽酸鹽；206)8-[(異丙基氨基)甲基]-10_甲氧基-1，2，3，4-四氫苯并[h][1,6]萘啶-5 (6H)-酮二鹽酸鹽；207)8-[(環戊基氨基)甲基]-10_甲氧基-1，2，3，4-四氫苯并[h][1,6]萘啶-5 (6H)-酮二鹽酸鹽；208)8-[(2，6_二甲基嗎啉基)甲基]-10-甲氧基-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶-5 (6H)-酮二鹽酸鹽；209)N-[(10-甲氧基-5-氧代-1，2，3，4，5，6-六氫苯并[h][l，6]萘啶_8_基)甲基]-N，N- 二甲基環戊烷氯化銨鹽酸鹽；210)8-{[環戊基(甲基)氨基]甲基}-10_甲氧基-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶-5 (6H)-酮二鹽酸鹽；211)8-{[異丙基(甲基)氨基]甲基}-10_甲氧基-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶-5 (6H)-酮二鹽酸鹽；212)8-{[(2_氟乙基)(甲基)氨基]甲基}-10_甲氧基-1，2，3，4-四氫苯并[h][1， 6]萘啶_5 (6H)_酮二鹽酸鹽；213)8-[(IH-四唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6Η)_酮鹽酸^rt.；214)10-甲氧基_8-[(嗎啉基氨基)甲基]-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶-5 (6H)-酮三鹽酸鹽；215)10-甲氧基_8-{[甲基(嗎啉基)氨基]甲基}-1，2，3，4_四氫苯并[h][l，6]萘啶-5 (6H)-酮三鹽酸鹽；216)(E)-IO-甲氧基-8-[(嗎啉基亞氨基)甲基]-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶-5 (6H)-酮三鹽酸鹽；217)8-[(二甲基氨基)甲基]-10_羥基-1，2，3，4-四氫苯并[h] [1,6]萘啶-5-(6H)-酮二鹽酸鹽；218)8-[(二甲基氨基)甲基]-10_乙氧基-1，2，3，4-四氫苯并[h] [1,6]萘啶-5 (6H)-酮二鹽酸鹽；219)10-乙氧基_8-(嗎啉基甲基)-1，2，3，4_四氫苯并[h][1,6]萘啶_5(6Η)_酮二鹽酸鹽；220)10-乙氧基-8-(哌啶-1-基甲基)-1，2，3，4-四氫苯并[h] [1,6]萘啶_5(6Η)_酮二鹽酸鹽；221)10-乙氧基-8-[(甲基氨基)甲基]-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)_酮二鹽酸鹽；222)10-乙氧基-8-[(乙基氨基)甲基]-1，2，3，4-四氫苯并[h] [1，6]萘啶-5 (6H)-酮二鹽酸鹽；223)8-(羥基甲基)-10_甲氧基-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5(6H)_酮鹽酸224)10-甲氧基-8-(硫代嗎啉基甲基)-1，2，3，4-四氫苯并[h] [1，6]萘啶-5 (6H)-酮二鹽酸鹽；225)10-甲氧基-8-[(2-嗎啉基乙基氨基)甲基)-1，2，3，4_四氫苯并[h][l，6]萘啶-5 (6H)-酮三鹽酸鹽；226)10-甲氧基-8-[(4-嗎啉基哌啶-1-基)甲基]-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶-5 (6H)-酮三鹽酸鹽；227)8-(氨基甲基)-10_甲氧基-1，2，3，4-四氫苯并[h][1,6]萘啶_5 (6H)-酮二鹽酸^rt.；228)8-[(二甲基氨基)甲基)]-10_丙氧基-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶-5 (6H)-酮二鹽酸鹽；229)8-(嗎啉基甲基)-10-丙氧基-1，2，3，4-四氫苯并[h] [1,6]萘啶_5(6Η)_酮二鹽酸鹽；230)8-(氨基甲基)-1，2，3，4-四氫苯并[h] [1，6]萘啶-5 (6H)-酮二鹽酸鹽；231)8-(氨基甲基)-10-乙氧基-1,2,3,4-四氫苯并[h] [1，6]萘啶-5 (6H)-酮二鹽酸鹽；232)8-(氨基甲基)-10-丙氧基-1，2，3，4-四氫苯并[h] [1，6]萘啶-5 (6H)-酮二鹽酸鹽；233)10-甲氧基_8-{[甲基(四氫-2H-吡喃-4-基)氨基]甲基}-1，2，3，4-四氫苯并[h][l，6]萘啶_5 (6H)_酮二鹽酸鹽；234)8-[(二甲基氨基)甲基]-10-(2-甲氧基乙氧基)-l，2，3，4-四氫苯并[h][l，6] 萘啶-5 (6H)_酮二鹽酸鹽；235)10-(2_甲氧基乙氧基)-8-(嗎啉基甲基)-1，2，3，4_四氫苯并[h][l，6]萘啶-5 (6H)-酮二鹽酸鹽；和236)1-[ (10-甲氧基-5-氧代-1，2，3，4，5，6-六氫苯并[h][l，6]萘啶_8_基)甲基氨基]-IH-吡咯-2，5- 二酮二鹽酸鹽。
5. 一種制備如權利要求1所述的化學式1代表的三環衍生物或其藥物可接受的鹽的方法，所述方法由以下反應式1代表并包括以下步驟1)將化學式2代表的2-氯煙酸的羧酸轉化成化學式3代表的酰氯(步驟1)；2)通過使步驟1中制得的化學式3的酰氯與在間位和/或對位取代的化學式4的苯胺發生酰胺化反應，制備化學式5的化合物(步驟2)；3)在步驟2中制得的化學式5的化合物中引入保護基團，得到化學式6的N-受保護的化合物(步驟3)；4)通過在金屬_催化劑下使步驟3中制得的化學式6的化合物發生環化，制備化學式 7的化合物(步驟4)；5)通過在氫氣和鈀(Pd)催化劑下使步驟4中制得的化學式7的化合物發生芳香環還原，或者通過在氫氣和鈀(Pd)催化劑下使步驟4中制得的化學式7的化合物發生芳香環還原，然后通過烷基鹵化物或芳基鹵化物和堿的反應，制備化學式8的化合物(步驟5)；和6)使步驟5中制得的化學式8的化合物發生脫保護，得到化學式1的三環化合物(步驟6)，[反應式1]
6. 一種制備如權利要求1所述的化學式1代表的三環衍生物或其藥物可接受的鹽的方法，所述方法由以下反應式2代表并包括以下步驟1)用三溴化硼使化合物(7a)發生脫甲基，得到羥基化合物(7a_l)(步驟1)；2)在堿和催化量的碘化鈉的存在下使步驟1中制得的羥基化合物(7a-l)與烷基鹵化物反應，得到烷氧基化合物(7a-2)(步驟2)；3)通過在氫氣和鈀(Pd)催化劑下使步驟2中制得的吡啶-內酰胺化合物(7a-2)發生芳香環還原，制備哌啶_內酰胺(8a)(步驟3)；和4)在酸性條件如鹽酸下使步驟3中制得的化合物(8a)發生脫保護，得到化學式(Ia) 的化合物(步驟4)，[反應式2]
7. 一種制備如權利要求1所述的化學式1代表的三環衍生物或其藥物可接受的鹽的方法，所述方法由以下反應式3代表并包括以下步驟1)通過將氫氧化鉀或氫氧化鈉水溶液緩慢滴加到化合物(7b)中，使化合物(7b)水解， 得到羧酸化合物(7b-l)(步驟1)；2)使用偶聯試劑，用胺使步驟1中制得的羧酸化合物(7b-l)發生酰胺化，得到化學式 (7b-2)的化合物(步驟2)；3)通過在氫氣和鈀(Pd)催化劑下使步驟2中制得的吡啶-內酰胺(7b-2)發生芳香環還原，制備哌啶-內酰胺(8b)(步驟3)；和4)在酸性條件如鹽酸下使步驟3中制得的化合物(8b)發生脫保護，得到化學式(Ib) 的化合物(步驟4)，
8. 一種制備如權利要求1所述的化學式1代表的三環衍生物或其藥物可接受的鹽的方法，所述方法由以下反應式4代表并包括以下步驟1)通過使用還原劑將內酰胺化合物(8c)還原成對應的醇化合物(8c-l)(步驟1)；2)通過步驟1中制得的醇化合物(8c-l)的鹵化和胺化反應，制備二氨基-內酰胺化合物(8c-2)(步驟2)；和3)在酸性條件如鹽酸下使步驟2中制得的化合物(8c-2)發生脫保護反應，得到化學式 (Ic)的三環化合物(步驟3)，[反應式4]其中，‘Alk’代表C1-Cltl直鏈或支鏈烷基，‘pro’是甲氧基甲基(MOM)、芐基或對甲氧基芐基(PMB)，R1 R3按化學式1中定義的，并且化學式Ic包含在權利要求1的化學式1 中。
9.一種含有如權利要求1 4中任一項所述的化學式1代表的三環衍生物或其藥物可接受的鹽作為有效成分的組合物，所述組合物用于防止或治療源于PARP過度表達的疾病， 所述疾病選自神經性疼痛、癲癇、中風、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎縮側索硬化癥 (ALS)、亨廷頓氏癥、精神分裂癥、慢性和急性疼痛、缺血癥、缺氧后神經元損傷、外傷和神經損傷。
10.一種含有如權利要求1 4中任一項所述的化學式1代表的三環衍生物或其藥物可接受的鹽作為有效成分的組合物，所述組合物用于防止或治療源于PARP過度表達的疾病，所述疾病選自動脈粥樣硬化、高血脂、心臟組織損傷、冠狀動脈疾病、心肌梗死、心絞痛和心源性休克。
11.一種含有如權利要求1 4中任一項所述的化學式1代表的三環衍生物或其藥物可接受的鹽作為有效成分的組合物，所述組合物用于防止或治療源于PARP過度表達的疾病，所述疾病選自糖尿病性神經病變、骨關節炎和骨質疏松癥。
12.—種含有如權利要求1 4中任一項所述的化學式1代表的三環衍生物或其藥物可接受的鹽作為有效成分的組合物，所述組合物用于防止或治療源于PARP過度表達的糖尿病性神經病變。
13.一種含有如權利要求1 4中任一項所述的化學式1代表的三環衍生物或其藥物可接受的鹽作為有效成分的組合物，所述組合物用于防止或治療源于PARP過度表達的癌癥。
全文摘要
本發明涉及對聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)具有有效抑制活性的新型三環衍生物或其藥物可接受的鹽、其制備方法和含有它們的藥物組合物。根據本發明的三環衍生物通過抑制聚(ADP-核糖)聚合酶的活性可用于預防或治療由過度PARP活性引起的疾病，特別是神經性疼痛、神經退行性疾病、心血管疾病、糖尿病性神經病變、炎癥性疾病、骨質疏松癥和癌癥。
文檔編號C07D487/04GK102245612SQ200980150285
公開日2011年11月16日 申請日期2009年11月11日 優先權日2008年11月11日
發明者具世光, 千廣宇, 崔智洙, 崔鐘熙, 樸智善, 樸駿鎬, 李漢昌, 柳東圭, 芮仁海, 趙寶瑛, 金承賢, 金明華, 金榮喆 申請人:第一藥品株式會社