專利名稱：病毒復制抑制劑4-氨基-4-氧代丁?；沫h(huán)狀類似物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明提供了可用作抗病毒劑的4-氨基-4-氧代丁酰基肽環(huán)狀類似物。本文公開的某些4-氨基-4-氧代丁?；沫h(huán)狀類似物是病毒復制(特別是丙型肝炎病毒復制)的強效和/或選擇性抑制劑。本發(fā)明還提供了含有一種或多種4-氨基-4-氧代丁?；沫h(huán)狀類似物和一種或多種可藥用載體的藥物組合物。這些藥物組合物可包含4-氨基-4-氧代丁?；沫h(huán)狀類似物作為唯一的活性劑或者可包含4-氨基-4-氧代丁酰基肽環(huán)狀類似物與一種或多種其它藥物活性劑的組合。本發(fā)明還提供了用于治療病毒感染(包括丙型肝炎感染)的方法。
背景技術：
據估計，世界人口的3%被丙型肝炎病毒所感染。在暴露于HCV的人中，80%至 85%變?yōu)槁愿腥?，至?0%發(fā)展成肝硬化，1-4%發(fā)展成肝細胞癌。丙型肝炎病毒(HCV) 是美國慢性肝病最重要的病因之一，據報道占急性病毒性肝炎的約15%，慢性肝炎的60% 至70%，肝硬化、晚期肝病及肝癌的多達50%。慢性HCV感染是美國、澳大利亞和大多數歐洲國家中肝移植最常見的原因。在美國，丙型肝炎每年造成估計10000至12000人死亡。盡管HCV感染的急性期通常伴隨溫和的癥狀，但是一些證據顯示僅有約15%至20%的感染者會自主清除HCV。HCV是帶包膜的單鏈RNA病毒，其含有約9. 6kb的正鏈基因組。HCV在分類上屬于黃病毒科肝病毒屬的成員。已表征出至少4個HCV病毒株，即GT-I至GT-4。HCV生活史包括進入宿主細胞；翻譯HCV基因組、多蛋白加工和復制酶復合物組裝；RNA復制以及毒粒組裝和釋放。HCV RNA基因組的翻譯產生超過3000個氨基酸長的多蛋白，其通過至少兩個細胞和兩個病毒蛋白酶來加工。HCV多蛋白是NH2-C-El-E2-p7-NS2-NS3-NS4A-NS4B-NS5A-NS5B-C00H。已有報道，細胞信號肽酶和信號肽肽酶負責從非結構蛋白 (NS2-NS3-NS4A-NS4B-NS5A-NS5B)切割所述多蛋白的 N端三分之一(C_El_E2-p7)。NS2-NS3 蛋白酶介導在NS2-NS3位點的第一順式切割。然后NS3-NS4A蛋白酶介導在NS3-NS4A連接處的第二順式切割。然后NS3-NS4A復合物在三個下游位點切割以分離余下的非結構蛋白質。所述多蛋白的精確加工被聲稱對于活性HCV復制酶復合物的形成是關鍵的。一旦所述多蛋白已被切割，至少包含NS3-NS5B非結構蛋白質的復制酶復合物就進行組裝。所述復制酶復合物是細胞質型和膜結合型的。所述復制酶復合物的主要酶活性包括在NS3中的絲氨酸蛋白酶活性和NTP酶解旋酶活性以及NS5B的RNA依賴性RNA聚合酶活性。在RNA復制過程中，產生基因組RNA的互補負鏈拷貝。所述負鏈拷貝用作合成額外正鏈基因組RNA的模板，該正鏈基因組RNA可參與翻譯、復制、包裝或其任何組合以產生后代病毒。功能性復制酶復合物的組裝已被描述為HCV復制機制的組成部分。2005年 4^11 HWlI^Bi ^it 60/669, 872 "Pharmaceutical Compositions and Methods of Inhibiting HCV R印lication”通過引用全文并入本文，其公開內容涉及所述復制酶復合物的組裝。目前對丙型肝炎感染的治療通常包括施用與利巴韋林相組合的干擾素，例如PEG 化干擾素(IFN)。如持續(xù)病毒學應答(SVR)所測定的目前療法的成功性取決于患者所感染的HCV病毒株以及患者對治療方案的遵守。只有50%的感染HCV GT-I株的患者表現出持續(xù)的病毒學應答。直接作用的抗病毒劑(如ACH-806、VX-950和匪觀3 (匪107的前藥)) 正處于治療慢性HCV的臨床開發(fā)階段。由于缺少治療某些HCV株的有效療法以及由于HCV 的高突變率，需要新的療法。本發(fā)明滿足了此需要并且提供了額外的優(yōu)點，其在本文中進行了描述。
發(fā)明內容
本發(fā)明提供了式I (下文所示)的化合物，包括4-氨基-4-氧代丁?；募捌洵h(huán)狀類似物。本文中公開的式I的4-氨基-4-氧代丁?；募捌洵h(huán)狀類似物具有抗病毒活性。本發(fā)明提供了作為丙型肝炎病毒復制的強效和/或選擇性抑制劑的式I化合物。本發(fā)明還提供了含有一種或多種式I化合物、或者這些化合物的鹽、溶劑化物或酰基化前藥、以及一種或多種可藥用載體的藥物組合物。本發(fā)明還包括通過向患有某些感染性疾病的患者提供可有效減輕所述疾病或病癥之征兆或癥狀的量的式I化合物而治療這些患者的方法。這些感染性疾病包括病毒感染，特別是HCV感染。本發(fā)明特別包括治療患有感染性疾病的人患者的方法，但是也涵蓋了治療患有感染性疾病的其它動物(包括家畜和家養(yǎng)伴侶動物)的方法。治療方法包括提供式I化合物作為單一活性劑，或者提供式I化合物與一種或多種其它治療劑之組合。因此，在第一個方面，本發(fā)明包括式I化合物及其可藥用鹽
權利要求
1.下式化合物或其可藥用鹽
2.權利要求1的化合物或鹽，其中隊和&相連形成吡咯烷、嗎啉、哌啶或哌嗪環(huán)，其中每一個被0-2個獨立地選自氟、氨基、羥基、甲基和三氟甲基的取代基所取代。
3.權利要求1的化合物或鹽，其中R1和&一起形成以下式的基團
4.權利要求2中任一項的化合物或鹽，其中民是氫或甲基，并且R4是氫或C1-C4烷基。
5.權利要求4的化合物或鹽，其中民和R4獨立地是氫或甲基。
6.權利要求5的化合物或鹽，具有下式
7.權利要求6的化合物或鹽，具有下式
8.權利要求15的化合物或鹽，具有下式
9.權利要求8的化合物或鹽，具有下式
10.權利要求2的化合物或鹽，其中 OT是
11.權利要求10的化合物或鹽，其中R10是氫或甲基；R11是C1-C4烷基或環(huán)丙基；并且R12是C1-C4烷基。
12.權利要求2的化合物或鹽，其中η是0;以及Y 是 0、-0(C = 0)-，或者 Y 是-(NR2tl) (C = 0)-；以及R20是氫或甲基。
13.權利要求2的化合物或鹽，其中Z是
14.權利要求2的化合物或鹽，其中Z是以下式的基團
15.權利要求27的化合物或鹽，其中14是式
16.權利要求15的化合物或鹽，其中Z是式
17.權利要求15的化合物或鹽，其中R21是所述喹啉7位上的甲氧基或乙氧基取代基，以及任選的所述喹啉8位上的其它鹵素取代基；以及R22是苯基、吡啶基或噻唑基，其中每一個被0、1或2個獨立地選自以下的取代基所取代甲基、甲氧基、氯、C1-C4烷基、C1-C4單-和二-烷基氨基。
18.權利要求1的化合物或鹽，具有下式
19.一種藥物組合物，其包含治療有效量的權利要求18的一種或多種化合物或鹽以及至少一種可藥用載體。
20.一種治療患者丙型肝炎感染的方法，包括給所述患者提供治療有效量的權利要求 18的一種或多種化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了式I的4-氨基-4-氧代丁?；暮推洵h(huán)狀類似物及其可藥用鹽所述變量如本文中所定義。式I的某些化合物可用作抗病毒劑。本文所公開的4-氨基-4-氧代丁?；沫h(huán)狀類似物是病毒復制(特別是丙型肝炎病毒復制)的強效和/或選擇性抑制劑。本發(fā)明還提供了含有一種或多種4-氨基-4-氧代丁酰基肽環(huán)狀類似物和一種或多種可藥用載體的藥物組合物。這樣的藥物組合物可包含4-氨基-4-氧代丁?；沫h(huán)狀類似物作為唯一的活性劑或者可包含4-氨基-4-氧代丁?；沫h(huán)狀類似物與一種或多種其它藥物活性劑的組合。本發(fā)明還提供了治療患者中病毒感染(包括丙型肝炎感染)的方法。
文檔編號C07D417/14GK102245598SQ200980149521
公開日2011年11月16日 申請日期2009年12月10日 優(yōu)先權日2008年12月10日
發(fā)明者劉翠仙, 張所明, 戈德溫·佩斯, 文卡特·加達昌達, 李守明, 橋本彰宏, 王祥柱, 米林·德什潘德, 阿圖爾·阿加瓦爾, 阿維納什·帕德克, 陳大為 申請人:艾其林醫(yī)藥公司