專利名稱：丙型肝炎病毒抑制劑的制作方法
丙型肝炎病毒抑制劑相關申請的交叉引用本申請要求于2008年10月1日申請的美國臨時專利申請序列號61/101，760的權益。本公開總的來講涉及抗病毒化合物，更準確地講涉及可抑制由丙型肝炎病毒 (HCV)編碼的NS5A蛋白的功能的化合物、包含這類化合物的組合物和用于抑制NS5A蛋白功能的方法。HCV是一種主要的人類病原體，估計感染全球1. 7億人一大約為人免疫缺陷病毒 1型感染人數的5倍。這些HCV感染個體當中的相當一部分會發展成嚴重的進行性肝病，包括肝硬化和肝細胞癌。目前，標準的HCV療法采用聚乙二醇化干擾素和利巴韋林的組合，在獲得持續的病毒應答方面沒有取得最佳成功率，但引起相當多的副作用。因此，存在開發有效療法以滿足這一尚未滿足的醫療要求的明顯和長期覺察的需求。HCV是一種正鏈RNA病毒。根據對推導出的氨基酸序列和5’非翻譯區廣泛相似性的比較，HCV被歸類到黃病毒科(Flaviviridae family)單獨的一個屬內。黃病毒科的所有成員都是含有正鏈RNA基因組的有包膜病毒粒子，該基因組通過單個不間斷可讀框的翻譯，編碼所有已知的病毒特異性蛋白。在整個HCV基因組的核苷酸和所編碼的氨基酸序列內發現相當多的異質性，這是由于所編碼的缺乏校正能力的依賴于RNA的RNA聚合酶的高錯誤率所引起的。已經表征了至少6個主要的基因型，并且描述了具有全球分布的50個以上的亞型。HCV遺傳異質性的臨床意義已經證明在單一療法中有發生突變的傾向，因此需要可使用的其它治療選擇。基因型對發病機制和療法的可能調節物效應仍不清楚。單鏈HCV RNA基因組的長度約為9500個核苷酸并具有一個編碼約3000個氨基酸的單一大的多聚蛋白的單一可讀框(ORF)。在感染細胞中，該多聚蛋白在多個位點上被細胞蛋白酶和病毒蛋白酶切割，產生結構蛋白和非結構(NS)蛋白。就HCV而言，成熟的非結構蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A*NS5B)的生成是通過兩種病毒蛋白酶實現的。一般認為，第一種是金屬蛋白酶，在NS2-NS3接點進行切割；第二種是包含在NS3 (本文中亦稱NS3 蛋白酶)N末端區內的絲氨酸蛋白酶并且介導NS3下游所有的后續切割，兩者在NS3-NS4A 切割位點為順式，在其余NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位點則為反式。NS4A蛋白似乎有多種功能，起NS3蛋白酶輔因子的作用，并可能協助NS3和其它病毒復制酶組分進行膜定位。NS3-NS4A復合物的形成對導致切割事件中蛋白水解效率提高的適當蛋白酶活性是必需的。NS3蛋白還顯示出核苷三磷酸酶和RNA解旋酶活性。NS5B (本文中亦稱HCV聚合酶) 是參與HCV(含有其它HCV蛋白(包括復制酶復合物中的NS5A))復制的依賴于RNA的RNA 聚合酶。需要用于治療HCV感染患者的化合物，該化合物選擇性地抑制HCV病毒的復制。具體地說，需要有效抑制NS5A蛋白功能的化合物。HCV NS5A蛋白例如在下列參考文獻中有描述S. L. Tan 等，Virology, 284 :1-12(2001) ；K. -J. Park 等，J. Biol. Chem.，
權利要求
1、一種下式(I)的化合物
2.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中u和V各自為0。
3.權利要求2的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中每個X為CH。
4.權利要求2的化合物，其中兩個X基團為氮且其余的為CH。
5.權利要求的化合物1或其藥學上可接受的鹽，其中 u和 ν為0 ；每個X獨立選自CH和N ；前提條件是不超過兩個X基團為氮； R1和R3獨立選自氫和甲基；4中下式(I)的化合物
6.一種組合物，所述組合物包含權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽及藥學上可接受的載體。
7.權利要求6的組合物，所述組合物還包含至少一種具有抗HCV活性的另外的化合物。
8.權利要求7的組合物，其中所述另外的化合物中的至少一種為干擾素或利巴韋林。
9.權利要求8的組合物，其中所述干擾素選自干擾素α2Β、聚乙二醇化干擾素α、復合 α干擾素、干擾素α 2Α和類淋巴母細胞干擾素τ。
10.權利要求7的組合物，其中所述另外的化合物中的至少一種選自白介素2、白介素 6、白介素12、促進產生1型輔助性T細胞應答的化合物、干擾RNA、反義RNA、咪喹莫德、利巴韋林、肌苷5'-—磷酸脫氫酶抑制劑、金剛烷胺和金剛乙胺。
11.權利要求7的組合物，其中所述另外的化合物中的至少一種有效抑制選自以下靴標的功能以治療HCV感染HCV金屬蛋白酶、HCV絲氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV進入、HCV裝配、HCV脫出、HCV NS5A蛋白和IMPDH。
12.—種治療患者的HCV感染的方法，該方法包括給予患者治療有效量的權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽。
13.權利要求12的方法，該方法還包括在給予權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽之前、之后或同時給予至少一種具有抗HCV活性的另外的化合物。
14.權利要求13的方法，其中所述另外的化合物中的至少一種為干擾素或利巴韋林。
15.權利要求14的方法，其中所述干擾素選自干擾素α2Β、聚乙二醇化干擾素α、復合 α干擾素、干擾素α 2Α和類淋巴母細胞干擾素τ。
16.權利要求13的方法，其中所述另外的化合物中的至少一種選自白介素2、白介素6、 白介素12、促進產生1型輔助性T細胞應答的化合物、干擾RNA、反義RNA、咪喹莫德、利巴韋林、肌苷5'-—磷酸脫氫酶抑制劑、金剛烷胺和金剛乙胺。R2選自烷基、-C(O)R7;
17.權利要求13的方法，其中所述另外的化合物中的至少一種有效抑制選自以下靶標的功能以治療HCV感染HCV金屬蛋白酶、HCV絲氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV進入、HCV裝配、HCV脫出、HCV NS5A蛋白和IMPDH。
全文摘要
本公開涉及用于治療丙型肝炎病毒(HCV)感染的化合物、組合物和方法。還公開了含有這類化合物的藥物組合物和使用這些化合物治療HCV感染的方法。
文檔編號C07D405/12GK102227407SQ200980149102
公開日2011年10月26日 申請日期2009年9月30日 優先權日2008年10月1日
發明者D·R·圣勞倫特, L·B·斯奈德, M·丁, M·塞拉諾-吳, M·貝勒馬, N·A·米恩威爾, V·N·阮, Y·邱 申請人:百時美施貴寶公司