專利名稱：2，2′-亞環丙基-雙(惡唑啉)的再生的制作方法
技術領域：
本發明涉及手性2，2’ -亞環丙基-雙(惡唑啉)的再生和多次使用，其代表在立體合成中廣泛使用的配位催化劑的配體部分。
背景技術：
通常，已知手性C2-雙(惡唑啉)在各個催化過程中作為成功的配體，包括 Diels-Alder反應、醛醇、氮雜環丙化反應、烯丙基的烷基化反應和環丙烷化反應。由手性 2，2’_亞環丙基-雙-(惡唑啉)和三氟甲磺酸鎂之間結合與胺結合的配位催化劑提供了酮酯或丙二酸酯與硝基烯烴的具有優異的對映選擇性的加成(例如，Ji J.等人，J.Am. Chem. Soc，1999，121，10215，和 Barnes D. Μ.等人，J. Am. Chem. Soc，2002，124，13097)。Nichols P.等在專利申請W02004096764中公開了在包含雙(惡唑啉)作為配體的催化劑配合物存在下用手性中心制備環狀化合物的方法。同時，從經濟的角度看，這個方法用于不對稱有機化合物的大規模生產是有問題的，主要由于在工藝過程中使用了昂貴的雙(惡唑啉)作為一次性材料。先前發展回收在此類反應中有價值的催化劑的方法的嘗試包括將所述雙(惡唑啉)催化劑固定在有機和無機聚合物上，與陰離子載體形成離子對和共價結合到硅石上。描述了不溶性聚合物結合的雙 (惡唑啉)的再生的例子,例如,P. Salvadori 等在 ^Tetrahedron =Asymmetry, 2004,15,3233 中所示的聚苯乙烯結合，和C. Moberg等人在^Tetrahedron =Asymmetry, 2001,12，1475所示的接枝到ArgoGel上。許多來源描述了使用離子液體和陰離子固體獲得回收的陽離子手性雙(惡唑啉)配合物促進的反應的催化劑(例如J.A. Mayoral等人，Green Chem.，2004，6， 93 and D. L. Davies 等人，Tetrahedron =Asymmetry, 2004，15，77)。另外，J. A. Mayoral 等人介紹了通過可聚合的有機基團和隨后的聚合官能化所述中心亞甲基橋來固定雙(惡唑啉) (Org. Lett. ,2000,2,3905)和接枝用兩個烯丙基或乙烯基苯甲基官能化的雙(惡唑啉)到巰基丙基硅石上(J. Org. Chem. ,2001, 66 (26)，8893)。由于它在極性溶劑中的低溶解度，已知一個將4-萘基-取代的雙(惡唑啉)從反應混合物中通過簡單的過濾回收的例子(G. Desimonid等人，Tetrahedron,1998,51, 15721)。總結所有上述現有技術，除了所述最后一個，應該強調手性雙(惡唑啉)催化劑的固定具有很大的缺點。通常，所述固定類型改變了催化性能，特別是對映選擇性。在大多數情況下，固定要求用所述配體伴隨活性和立體選擇性改變的化學改性。報道了有時聚合物阻止整個反應。在離子液體的情況下，也討論了對映選擇性問題，其中催化劑配合物的穩定性(當配合物不這么穩定時，配位的和自由形式的所述金屬之間的平衡可能導致非手性位點的存在，伴隨著隨之發生的對映選擇性減少)，離子液體的純度，它的干燥性和使用的合成方法或離子液體的制備扮演了重要的角色。另外，一些所述固定催化劑的回收步驟很可能不能轉變為工業規模，由于特別特定的步驟(例如，使用KCN在DMSO中的飽和溶液， C. Moberg 等人，Tetrahedron :Asymmetry, 2001,12,1475)。
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上述由于在極性溶劑中低的溶解性通過過濾從反應混合物中回收4-萘基-取代的雙(惡唑啉)，是一種獨立的實施例，以特定的配體為特征，且不能認為是通用步驟。因此，迄今還沒有描述容易地擴展到工業應用的通用方法，提供選擇性地從均勻溶液中分離雙(惡唑啉)本身和它們的用于催化劑目的的多次使用。顯然，開發容易的和有效的用于從均相反應混合物中分離手性2，2’ -亞環丙基-雙(惡唑啉)以多次使用的方法，是非常需要的且潛在具有重要的經濟價值。手性2， 2’-亞環丙基-雙(惡唑啉)從反應混合物中有效的分離及其在合成步驟中重復的再使用， 可以顯著地提高要求的不對稱產品大規模生產的技術和經濟特點。本發明克服了至今已知的回收方法的缺點，提供了從反應混合物中再生手性2， 2’ -亞環丙基-雙(惡唑啉)的簡單和有效的方法，如進一步描述的，沒有催化質量損失。本發明涉及手性2，2’-亞環丙基-雙(惡唑啉)從反應混合物中的再生和多次使用，其代表例如烯醇化物向硝基烯烴的立體選擇性加成中廣泛使用的配位催化劑的配體部分。根據本發明，可直接或間接地有效地從反應混合物中回收其中含有的手性2，2’ -亞環丙基-雙(惡唑啉)，通過吸附在有用的不昂貴的吸附劑上，優選在硅膠上，同時改變溶劑的極性。根據本發明，從架橋雙(惡唑啉)族優選的配體用(3aR，3’ aR，8aS，8’ aS)-2, 2，-亞環丙基雙-[3a，8a]_ 二氫-8H-茚并-[l，2-d]_ 惡唑(1)和(4S，4，S，5R，5，R)_2， 2’ -亞環丙基雙-4，5-聯苯二氫-4，5-惡唑(2)代表。
權利要求
1.從反應混合物中再生手性2，2’_亞環丙基-雙(惡唑啉)的方法，包括以下步驟通過在吸附劑上吸附將2，2’-亞環丙基-雙(惡唑啉)從所述反應產物混合物中分離；將吸附有2，2’-亞環丙基-雙(惡唑啉)的吸附劑與反應混合物隔離；將2，2’-亞環丙基-雙 (惡唑啉)從吸附劑解吸；將2，2’ -亞環丙基-雙(惡唑啉)從用于解吸步驟的有機溶劑中回收。
2.根據權利要求1所述的方法，其中所述2，2’-亞環丙基-雙(惡唑啉)是(3aR， 3，aR，8aS，8，aS)_2，2，-亞環丙基雙-[3a，8a]- 二氫 _8H_ 茚并-[1，2_d]-惡唑。
3.根據權利要求1所述的方法，其中所述2，2’_亞環丙基-雙(惡唑啉)是GS，4’S， 5R，5，R)-2，2，-亞環丙基雙-4，5-聯苯二氫_4，5_惡唑。
4.根據權利要求1所述的方法，其中所述反應是酮酯向硝基烯烴的立體選擇性加成。
5.根據權利要求1所述的方法，其中所述反應是丙二酸酯向硝基烯烴的立體選擇性加成。
6.根據權利要求1所述的方法，其中步驟(1)的所述含有2，2’-亞環丙基-雙(惡唑啉)的反應混合物的有機溶劑選自由己烷、苯、甲苯、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、二乙醚、甲基叔丁基醚及其混合物組成的組。
7.根據權利要求1所述的方法，其中所述吸附劑是硅膠。
8.根據權利要求1所述的方法，所述用于解吸使用的有機溶劑選自由甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、丙酮、甲乙酮、乙腈、四氫呋喃、1，4- 二惡烷及其混合物組成的組。
全文摘要
本發明提供了一種從反應混合物中再生手性2，2’-亞環丙基-雙(惡唑啉)的方法，例如(3&R，3’aR，8aS，8’aS)-2，2’-亞環丙基雙-[3a，8a]-二氫-8H-茚并-[1，2-d]-惡唑和(45，4’5，5R，5’R)-2，2’-亞環丙基雙-4，5-聯苯二氫-4，5-惡唑，用于作為例如立體選擇性加成反應的配位催化劑的一部分，通過選擇性地將2，2’-亞環丙基-雙(惡唑啉)吸附在吸附劑例如硅膠上，吸附劑從反應混合物的隔離，用合適的有機溶劑將2，2’-亞環丙基-雙(惡唑啉)從吸附劑解吸，和最終的將2，2’-亞環丙基-雙(惡唑啉)從用于解吸步驟的有機溶劑中回收。回收的化合物的催化質量與新制備的催化劑的沒有區別。
文檔編號C07D263/14GK102292325SQ200980148732
公開日2011年12月21日 申請日期2009年11月30日 優先權日2008年12月3日
發明者A·切爾諾不為基斯, A·艾維娜, A·雷布德維斯, G·溫伯格, I·卡維士, M·瓦如那 申請人:A·切爾諾不為基斯, A·艾維娜, A·雷布德維斯, G·溫伯格, I·卡維士, M·瓦如那