專利名稱：治療性抗病毒肽的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療丙型肝炎病毒(HCV)感染的化合物、其合成方法、治療丙型肝炎病毒(HCV)感染的組合物和方法。
背景技術(shù)：
丙型肝炎病毒(HCV)感染是美國最常見的慢性血源性感染。盡管新感染的數(shù)量已下降，但慢性感染的負(fù)擔(dān)仍相當(dāng)大，據(jù)疾病防治中心(Center for Disease Control)估計， 美國受感染人數(shù)達(dá)3，900，000個(1.8%)。在美國，慢性肝病是引起成人死亡的第十大病因，并且每年造成約25，000人死亡，或者說占所有死亡人數(shù)的約1 %。研究指出，40 %的慢性肝病與HCV相關(guān)，據(jù)估計，其導(dǎo)致每年8，000-10, 000人死亡。與HCV相關(guān)的末期肝病是成人肝移植的最常見適應(yīng)癥。針對慢性丙型肝炎的抗病毒療法在過去十年中發(fā)展迅速，其治療功效取得了顯著改良。盡管如此，即使使用聚乙二醇化IFN-α加上利巴韋林的組合療法，對40%到50%的患者仍治療無效，即這些患者為無反應(yīng)者(nonresponder)或復(fù)發(fā)者(relapser)。目前尚無有效治療這些患者的替代方案。具體點(diǎn)說，肝活組織檢查發(fā)現(xiàn)的患有晚期纖維化或硬化的患者發(fā)展晚期肝病并發(fā)癥的風(fēng)險較高，這些并發(fā)癥包括腹水、黃疸、靜脈曲張出血、腦病變和進(jìn)行性肝衰竭，以及患肝細(xì)胞癌的風(fēng)險明顯增加。慢性HCV感染的高盛行率對美國未來慢性肝病的負(fù)擔(dān)具有重大的公共健康影響。
S1S (National Health and Nutrition Examination Survey, NHANES III)的數(shù)據(jù)指示，從1960年代末到1980年代初，新HCV感染的發(fā)生率大量增加， 尤其是年齡介于20歲到40歲之間的人。據(jù)估計，患有長期HCV感染(20年或20年以上) 的人數(shù)從1990年到2015年翻了四倍以上，從750，000人增至超過3，000, 000人。感染30 年或40年的人數(shù)的比例增加甚至將更大。因為與HCV相關(guān)的慢性肝病的風(fēng)險與感染持續(xù)時間有關(guān)，感染超過20年的人發(fā)生硬化的風(fēng)險漸進(jìn)式增加，所以此將導(dǎo)致在1965年到1985 年之間受感染的患者中與硬化相關(guān)的發(fā)病率和死亡率大幅增加。HCV為黃病毒家族中的包膜正鏈RNA病毒。單鏈HCV RNA基因組的長度約為9500 個核苷酸，并這一基因組具有編碼約3000個氨基酸的單一大型聚合蛋白質(zhì)的單一開放閱讀框架(ORF)。在受感染細(xì)胞中，此聚合蛋白質(zhì)的多個位點(diǎn)經(jīng)細(xì)胞蛋白酶和病毒蛋白酶裂解而產(chǎn)生病毒的結(jié)構(gòu)和非結(jié)構(gòu)(NS)蛋白質(zhì)。在HCV的狀況下，成熟非結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)(NS2、NS3、 NS4、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的產(chǎn)生是由兩種病毒蛋白酶實(shí)現(xiàn)。第一種病毒蛋白酶裂解聚合蛋白質(zhì)的NS2-NS3接合點(diǎn)。第二種病毒蛋白酶為NS3的N末端區(qū)域內(nèi)所含的絲氨酸蛋白酶(本文中稱作“NS3蛋白酶”)。NS3蛋白酶介導(dǎo)聚合蛋白質(zhì)中相對于NS3位置處于下游的位點(diǎn)(即，位于NS3的C末端與聚合蛋白質(zhì)C末端之間的位點(diǎn))處的所有后續(xù)裂解事件。NS3蛋白酶以順式方式(在NS3-NS4裂解位點(diǎn))與反式方式(對于其余NS4A-NS4B、 NS4B-NS5A和NS5A-NS5B位點(diǎn))展現(xiàn)活性。相信NS4A蛋白質(zhì)可發(fā)揮多種功能，其充當(dāng)NS3 蛋白酶的輔因子，并且可能協(xié)助NS3和其它病毒復(fù)制酶組分的膜定位。顯然，NS3與NS4A之
29間形成復(fù)合物是NS3介導(dǎo)的加工事件所必需的，并且會增強(qiáng)由NS3識別的所有位點(diǎn)處的蛋白水解效率。NS3蛋白酶也展現(xiàn)核苷三磷酸酶和RNA解螺旋酶活性。NS5B是HCV RNA復(fù)制中所涉及的RNA依賴性RNA聚合酶。
發(fā)明內(nèi)容
一些實(shí)施例提供一種式1所表示的化合物，
權(quán)利要求
1.一種下式所表示的化合物，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中ζ為O。
3.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中G為
4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中Ar為任選經(jīng)取代的喹啉基。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中Ar為任選經(jīng)取代的喹啉-4-基。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中Ar為
7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物，其進(jìn)一步由下式表示
8.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中Ar為
9.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中Ar為任選經(jīng)取代的3-(噻唑-2-基)異喹啉基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中Ar為任選經(jīng)取代的苯并噻唑-2-基，B為任選經(jīng)取代的苯基且D為C4_6烴基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至3和10中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中Ar為苯并噻唑-2-基，其具有0到3個獨(dú)立地選自以下的取代基CF3、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、 和
12.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中Ar為任選經(jīng)取代的苯并咪唑-2-基且B為任選經(jīng)取代的苯基。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至3和12中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中Ar為苯并咪唑-2-基，其具有0到3個獨(dú)立地選自以下的取代基CF3、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、
14.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中 Ar為任選經(jīng)取代的異吲哚啉-2-基；ζ為1;且B為任選經(jīng)取代的苯基；其限制條件為如果D為環(huán)丙基，那么Β為氟三氟-甲基苯基且E為環(huán)丙基。
15.根據(jù)權(quán)利要求1至3和14所述的化合物，其中Ar為異吲哚啉_2_基，其具有0到 3 個獨(dú)立地選自以下的取代基CF3、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3^ CH(CH3)2、OCH3> OCF3和\
16.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中Ar為未經(jīng)取代的異喹啉基。
17.根據(jù)權(quán)利要求1至16中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中B為任選經(jīng)取代的苯基。
18.根據(jù)權(quán)利要求1至16中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中B為苯基，其具有1到3 個獨(dú)立地選自以下的取代基CF3、F、Cl、Br、I、C"烷基、OCH3和0CF3。
19.根據(jù)權(quán)利要求1至16中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中B為任選經(jīng)取代的苯并噁唑-2-基。
20.根據(jù)權(quán)利要求1至16中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中B為苯并噁唑-2-基，其具有1到3個獨(dú)立地選自以下的取代基CF3、F、Cl、Br、I、C^3烷基、OCH3和0CF3。
21.根據(jù)權(quán)利要求1至16中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中B為任選經(jīng)取代的苯并噻唑-2-基。
22.根據(jù)權(quán)利要求1至16中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中B為苯并噻唑-2-基，其具有1到3個獨(dú)立地選自以下的取代基CF3、F、Cl、Br、I、C^3烷基、OCH3和0CF3。
23.根據(jù)權(quán)利要求1至16中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中B為任選經(jīng)取代的5元或6元雜芳基。
24.根據(jù)權(quán)利要求1至16中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中B為吡啶基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、噻吩基或呋喃基；且B具有1到3個獨(dú)立地選自以下的取代基CF3、F、Cl、Br、 KC1^ 烷基、OCH3 禾口 OCF3。
25.根據(jù)權(quán)利要求1至M中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中D為1-甲基環(huán)丙基。
26.根據(jù)權(quán)利要求1至M中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中D為環(huán)丙基。
27.根據(jù)權(quán)利要求1至M中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中D為N(CH3)2。
28.根據(jù)權(quán)利要求1至27中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中E為CV6烷基。
29.根據(jù)權(quán)利要求1至27中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中E為乙基。
30.根據(jù)權(quán)利要求1至27中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中E為乙烯基。
31.根據(jù)權(quán)利要求1至27中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中E為環(huán)丙基。
32.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其選自
33.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其進(jìn)一步由下式表示
34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的化合物，其中R2為苯基，其具有0到3個獨(dú)立地選自以下的取代基_C02H、-0)2CH3、-C02CH2CH3、-0CF3、-CN、-C0(CH2)2We2、
35.根據(jù)權(quán)利要求33至34中任一權(quán)利要求所述的化合物，其進(jìn)一步由下式表示
36.根據(jù)權(quán)利要求33至35中任一權(quán)利要求所述的化合物，其進(jìn)一步由下式表示
37.根據(jù)權(quán)利要求33至35中任一權(quán)利要求所述的化合物，其進(jìn)一步由下式表示
38.根據(jù)權(quán)利要求33至35中任一權(quán)利要求所述的化合物，其進(jìn)一步由下式表示
39.根據(jù)權(quán)利要求33至35中任一權(quán)利要求所述的化合物，其進(jìn)一步由下式表示
40.根據(jù)權(quán)利要求33至35中任一權(quán)利要求所述的化合物，其進(jìn)一步由下式表示
41.根據(jù)權(quán)利要求33至40中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R4為氫c
42.根據(jù)權(quán)利要求33或34所述的化合物，其進(jìn)一步由下式表示
43.根據(jù)權(quán)利要求33至35、37、38、41和42中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中X為單鍵C
44.根據(jù)權(quán)利要求33所述的化合物，其選自
45.根據(jù)權(quán)利要求33所述的化合物，其進(jìn)一步由下式表示
46.根據(jù)權(quán)利要求33所述的化合物，其進(jìn)一步由下式表示
47.一種醫(yī)藥組合物，其包含醫(yī)藥學(xué)上可接受的賦形劑和根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物。
48.一種抑制NS3/NS4蛋白酶活性的方法，其包含使NS3/NS4蛋白酶與根據(jù)權(quán)利要求1 至46中任一權(quán)利要求所述的化合物或根據(jù)權(quán)利要求47所述的組合物接觸。
49.根據(jù)權(quán)利要求48所述的方法，其中所述接觸是在體內(nèi)進(jìn)行。
50.根據(jù)權(quán)利要求48所述的方法，其進(jìn)一步包含鑒別感染丙型肝炎的受試者，和對所述受試者投予有效治療所述感染的量的所述化合物。
51.根據(jù)權(quán)利要求49所述的方法，其中所述方法進(jìn)一步包含對所述個體投予有效量的核苷類似物。
52.根據(jù)權(quán)利要求51所述的方法，其中所述核苷類似物選自利巴韋林(ribavirin)、左旋韋林(Ievovirin)、偉拉咪定(viramidine)、L-核苷和艾沙托立賓(isatoribine)。
53.根據(jù)權(quán)利要求49所述的方法，其中所述方法進(jìn)一步包含對所述個體投予有效量的人免疫缺陷病毒1蛋白酶抑制劑。
54.根據(jù)權(quán)利要求53所述的方法，其中所述蛋白酶抑制劑為利托那韋(ritonavir)。
55.根據(jù)權(quán)利要求49所述的方法，其中所述方法進(jìn)一步包含對所述個體投予有效量的 NS5B RNA依賴性RNA聚合酶抑制劑。
56.根據(jù)權(quán)利要求49所述的方法，其中所述方法進(jìn)一步包含對所述個體投予有效量的干擾素-Y (IFN- y )。
57.根據(jù)權(quán)利要求56所述的方法，其中所述IFN-γ是以約IOyg到約300μ g的量皮下投予。
58.根據(jù)權(quán)利要求48所述的方法，其中所述方法進(jìn)一步包含對所述個體投予有效量的干擾素-α (IFN- α )。
59.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中所述IFN-α為單聚乙二醇化復(fù)合IFN-α，其是以每8天到每14天的給藥間隔投予。
60.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中所述IFN-α為單聚乙二醇化復(fù)合IFN-α，其是以每7天一次的給藥間隔投予。
61.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中所述IFN-α為INFERGEN復(fù)合IFN- α。
62.根據(jù)權(quán)利要求49所述的方法，其進(jìn)一步包含投予有效量的選自以下的藥劑 3'-疊氮胸苷、2'，3' - 二脫氧肌苷、2'，3' - 二脫氧胞苷、2-，3_ 二脫氫-2'，3' -二脫氧胸苷、可比韋(combivir)、阿巴卡韋(abacavir)、阿德福韋酯(adefovir dipoxil)、西多夫韋(cidofovir)和肌苷單磷酸脫氫酶抑制劑。
63.根據(jù)權(quán)利要求49所述的方法，其中持續(xù)病毒反應(yīng)得以實(shí)現(xiàn)。
64.根據(jù)權(quán)利要求48所述的方法，其中所述接觸是離體進(jìn)行。
65.一種治療個體的肝纖維化的方法，所述方法包含對所述個體投予有效量的根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物。
66.根據(jù)權(quán)利要求65所述的方法，其中所述方法進(jìn)一步包含對所述個體投予有效量的核苷類似物。
67.根據(jù)權(quán)利要求66所述的方法，其中所述核苷類似物選自利巴韋林、左旋韋林、偉拉咪定、L-核苷和艾沙托立賓。
68.根據(jù)權(quán)利要求65所述的方法，其中所述方法進(jìn)一步包含對所述個體投予有效量的人免疫缺陷病毒1蛋白酶抑制劑。
69.根據(jù)權(quán)利要求68所述的方法，其中所述蛋白酶抑制劑為利托那韋。
70.根據(jù)權(quán)利要求65所述的方法，其中所述方法進(jìn)一步包含對所述個體投予有效量的 NS5B RNA依賴性RNA聚合酶抑制劑。
71.根據(jù)權(quán)利要求65所述的方法，其中所述方法進(jìn)一步包含對所述個體投予有效量的干擾素-Y (IFN- y )。
72.根據(jù)權(quán)利要求71所述的方法，其中所述IFN-γ是以約IOyg到約300μ g的量皮下投予。
73.根據(jù)權(quán)利要求65所述的方法，其中所述方法進(jìn)一步包含對所述個體投予有效量的干擾素-α (IFN- α )。
74.根據(jù)權(quán)利要求73所述的方法，其中所述IFN-α為單聚乙二醇化復(fù)合IFN-α，其是以每8天到每14天的給藥間隔投予。
75.根據(jù)權(quán)利要求73所述的方法，其中所述IFN-α為單聚乙二醇化復(fù)合IFN-α，其是以每7天一次的給藥間隔投予。
76.根據(jù)權(quán)利要求73所述的方法，其中所述IFN-α為INFERGEN復(fù)合IFN- α。
77.根據(jù)權(quán)利要求65所述的方法，其進(jìn)一步包含投予有效量的選自以下的藥劑 3'-疊氮胸苷、2'，3' - 二脫氧肌苷、2'，3' - 二脫氧胞苷、2-，3_ 二脫氫-2'，3' -二脫氧胸苷、可比韋、阿巴卡韋、阿德福韋酯、西多夫韋和肌苷單磷酸脫氫酶抑制劑。
78.一種增強(qiáng)感染丙型肝炎病毒的個體的肝功能的方法，所述方法包含對所述個體投予有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至46中任一權(quán)利要求所述的化合物或根據(jù)權(quán)利要求47所述的組合物。
79.根據(jù)權(quán)利要求78所述的方法，其中所述方法進(jìn)一步包含對所述個體投予有效量的核苷類似物。
80.根據(jù)權(quán)利要求79所述的方法，其中所述核苷類似物選自利巴韋林、左旋韋林、偉拉咪定、L-核苷和艾沙托立賓。
81.根據(jù)權(quán)利要求78所述的方法，其中所述方法進(jìn)一步包含對所述個體投予有效量的人免疫缺陷病毒1蛋白酶抑制劑。
82.根據(jù)權(quán)利要求81所述的方法，其中所述蛋白酶抑制劑為利托那韋。
83.根據(jù)權(quán)利要求78所述的方法，其中所述方法進(jìn)一步包含對所述個體投予有效量的 NS5B RNA依賴性RNA聚合酶抑制劑。
84.根據(jù)權(quán)利要求78所述的方法，其中所述方法進(jìn)一步包含對所述個體投予有效量的干擾素-Y (IFN- y )。
85.根據(jù)權(quán)利要求84所述的方法，其中所述IFN-γ是以約IOyg到約300μ g的量皮下投予。
86.根據(jù)權(quán)利要求78所述的方法，其中所述方法進(jìn)一步包含對所述個體投予有效量的干擾素-α (IFN- α )。
87.根據(jù)權(quán)利要求86所述的方法，其中所述IFN-α為單聚乙二醇化復(fù)合IFN-α，其是以每8天到每14天的給藥間隔投予。
88.根據(jù)權(quán)利要求86所述的方法，其中所述IFN-α為單聚乙二醇化復(fù)合IFN-α，其是以每7天一次的給藥間隔投予。
89.根據(jù)權(quán)利要求86所述的方法，其中所述IFN-α為INFERGEN復(fù)合IFN- α。
90.根據(jù)權(quán)利要求78所述的方法，其進(jìn)一步包含投予有效量的選自以下的藥劑 3'-疊氮胸苷、2'，3' - 二脫氧肌苷、2'，3' - 二脫氧胞苷、2-，3_ 二脫氫-2'，3' -二脫氧胸苷、可比韋、阿巴卡韋、阿德福韋酯、西多夫韋和肌苷單磷酸脫氫酶抑制劑。
全文摘要
本文中揭示以本文中所述的式1所表示的化合物。也揭示與所述化合物相關(guān)的治療方法、組合物、藥劑和劑型。
文檔編號C07D277/66GK102216321SQ200980145226
公開日2011年10月12日 申請日期2009年10月13日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月15日
發(fā)明者利奧尼德·拜格爾曼, 安蒂察·迪米特羅娃·斯托伊切夫瓦, 布拉德·巴克曼, 弗拉基米爾·謝列布里亞內(nèi), 斯科特·塞韋特 申請人:因特蒙公司